药理学教学课件镇咳、祛痰及平喘药

1、镇咳、祛痰及平喘药 呼吸系统疾病 呼吸系统疾病常见症状及治疗咳 痰 喘镇 祛 平对症治疗对因治疗：抗炎、抗感染平喘药 (antiasthmatic drugs)镇咳药 (antitussives)祛痰药 (expectorants)主要内容自学 概念：是由多种细胞（如嗜酸性粒细胞、肥大细胞和T淋巴细胞、嗜中性粒细胞、气道上皮细胞等）和细胞组分参与的气道慢性炎症，使易感者对各种激发因子具有气道高反应性。（中华医学会呼吸病分会 支气管哮喘防治指南 2002.10）支气管哮喘（哮喘,Bronchial asthma，Asthma)第一节 平 喘 药支气管哮喘是一种以呼吸道炎症和呼吸道高反应性为特征的

2、疾病。临床特征：支气管痉挛、阻塞，呼吸困难哮喘的病理生理学慢性支气管炎症气道高反应性支气管狭窄 （可逆性）支气管重构肉眼可见：支气管壁增厚、粘膜充血水肿、分泌物增加形成粘液栓，气道缩窄炎症细胞及介质组胺白三烯前列腺素阳离子蛋白蛋白酶细胞因子IL-4, IL-5嗜酸性粒细胞炎症介质肥大细胞其它细胞T淋巴细胞哮喘发病机制哮喘治疗目标过去：控制哮喘急性发作现在：防治慢性气道炎症，最终消除哮喘症状哮喘治疗策略抗炎治疗：糖皮质激素、抗过敏药控制症状：支气管扩张药（2肾上腺素受体激动药、茶碱类、抗胆碱药） 平喘药分类按作用机制抗炎平喘药糖皮质激素抗过敏药白三烯调节药按化学结构支气管扩张药肾上腺素受体激动药

3、茶碱类抗胆碱药一、抗炎平喘药(一）糖皮质激素（glucocorticoids,GCs)平喘作用特点机制：强大的抗炎和免疫抑制作用吸入性GCs是治疗哮喘的第一线药物不良反应(局部)少，轻药物倍氯米松（beclomethasone)布地奈德（budesonide)丙酸氟替卡松（fluticasone propionate)抑制多种参与哮喘发病的炎症细胞及免疫细胞抑制细胞因子和炎症介质的产生抑制气道高反应性增强支气管及血管平滑肌对儿茶酚胺的敏感性【药理作用】倍氯米松GCS+GR(胞质中)复合体胞核与GRE结合改变功能蛋白合成抗炎效应【抗炎机制】GC吸入剂是长期治疗哮喘的首选药物 用于支气管扩张药不能

4、满意控制病情的慢性哮喘气雾吸入不能缓解急性症状全身GC是治疗哮喘急性发作的药物之一口服制剂：强的松 静脉制剂：氢化可的松、地塞米松及甲基强的松龙 注意：全身应用仅限于哮喘危急发作且经气雾吸入治疗或注射受体激动药合用静脉注射氨茶碱后，疗效不明显者；慢性哮喘应用其他平喘药后，症状不能改善者。【临床应用】局部反应：少，轻声音嘶哑 口咽部念珠菌病全身反应：大剂量吸入时可产生，但比口服制剂轻【不良反应】抗过敏作用和轻度的抗炎作用，防治炎症细胞因各种因素引起释放反应，主要用于预防哮喘的发作和皮肤过敏。机制-对炎症细胞具有膜稳定及H1受体阻断作用常用药物有色甘酸钠，奈多罗米钠, 酮替芬。(二）抗过敏药色甘酸

5、钠炎症细胞膜稳定药药理作用：稳定肥大细胞膜；抑制抗原及非特异性刺激引起的支气管痉挛临床应用：预防各型哮喘发作（接触前7-10天应用，对过敏性哮喘疗效最佳），可减少激素用量。也可用于过敏性鼻炎、溃疡性结肠炎及其它胃肠道过敏性疾病。酮替芬H1受体阻断药药理作用：阻断H1-R，抑制炎症介质释放，临床应用：预防各型哮喘发作（对儿童较好），可减少激素用量。常用药物：扎鲁司特，孟鲁司特药理作用：选择性半胱氨酰白三烯受体1（CysLT1）竞争性拮抗剂。临床应用：轻度至中度慢性哮喘的预防和治疗；严重哮喘病人的辅助治疗；与GCs合用，可加强GCs的抗炎作用，减少激素用量不良反应：轻度头痛，消化不良，咽炎，荨麻疹

6、，转氨酶升高(三）白三烯调节药二、支气管扩张药包括受体激动药、茶碱类和吸入性抗胆碱药胞内cAMP/cGMP的比值决定支气管的功能状态。比值增高使支气管平滑肌松弛，肥大细胞膜稳定，过敏介质释放减少，利于哮喘的缓解2受体激动药激活AC，使cAMP生成增多；茶碱类抑制PDE，使cAMP分解减少M-R阻断药抑制GC，使cGMP生成减少激动支气管平滑肌2-R激活AC细胞cAMP支气管扩张激动肥大细胞2-R细胞内cAMP抑制其炎症介质和细胞因子释放激动支气管黏膜血管-R黏膜充血水肿注意激动1-R: 心动过速、心律失常、血压升高长期应用2-R下调，疗效减弱(一） 受体激动药 ACPKAG蛋白cAMPATPC

7、a2+ 支气管平滑肌松弛受体激动药扩张支气管机制非选择性肾上腺素受体激动药药物机制特点临床应用不良反应肾上腺素Adrenaline、-R快而强，皮下注射哮喘急性发作心脏反应麻黄碱Ephedrine、-R慢、弱、长，口服有效与其他药配伍使用，用于轻症和预防失眠异丙肾上腺素Isoprenaline1、2-R松弛支气管平滑肌的作用强于肾上腺素，吸入给药哮喘急性发作心脏反应肌肉震颤特点：选择性高；2-R 1-R亲和力，对-R无效；作用持久；但仅控制症状药物短效制剂：沙丁胺醇、克仑特罗、 特布他林长效制剂：福莫特罗、沙美特罗、班布特罗选择性2受体激动药【临床应用】支气管哮喘喘息性支气管炎伴有支气管痉挛的

8、呼吸道疾病给药方式 气雾吸入 口服吸入药物的药物动力学Pedersen & OByrne, 1997设定剂量吸入药量肺利用度全身利用度首过代谢肝肠道门静脉吸入时，全身生物利用度是由肺和胃肠道进入体内药量的总和【不良反应】心脏反应：较轻，但大剂量注射可引起心脏毒性肌肉震颤：四肢和面颈部，可激动骨骼肌慢收缩纤维的2受体，引起肌肉震颤。代谢紊乱：使血中乳酸、丙酮酸增加，酮体生成增加。可兴奋骨骼肌细胞膜上的钠-钾-ATP酶，血钾降低，引起低钾血症。低敏感性：长期应用2受体下调，疗效降低短效选择性兴奋2受体口服或雾化吸入,吸入10-20%进入下呼吸道，吸入及吞咽入消化道均经肝代谢,重复吸入治疗轻中度哮喘

9、急性发作；口服用于频发性或慢性哮喘缓释和控释剂型作用时间延长，适用于夜间哮喘发作。沙丁胺醇 （舒喘灵）长效选择性兴奋2受体作用强而持久有抗炎作用，能抑制炎症细胞浸润和炎症介质释放用于慢性哮喘和慢性阻塞性肺病的维持治疗与预防发作，和激素合用减少激素用量福莫特罗茶碱（theophyllines）是甲基黄嘌呤的衍生物茶碱与不同盐或碱基的复盐：- 氨茶碱、胆茶碱、甘氨茶碱钠等。以不同基团取代所得的衍化物- 二羟丙茶碱、丙羟茶碱等。缓释或控释茶碱制剂- 葆乐辉、舒弗美 （二） 茶碱类【药理作用及机制】平喘、强心、利尿、血管扩张、 中枢兴奋扩张支气管平滑肌 20 mg/L，易发生不良反应胃肠道不良反应中枢

10、兴奋急性毒性：心悸，心律失常，惊厥，血压下降；重者呼吸、心跳骤停；儿童慎用。 2受体激动剂或激素使用疗效不佳时增加选用本药安全范围小，高剂量使用时应强制监测血药浓度有证据表明低剂量也有疗效禁忌症：过敏、心动过速、心肌梗死等【注意事项】M1：气道的副交感神经节内、粘膜下腺体和肺泡壁， M1阻断：（-）副交感神经，气道松弛M2：胆碱能节后纤维的突触前膜上，可抑制Ach的释放。 M2阻断：内源性Ach，支气管收缩M3：气道平滑肌和粘膜下腺体。 M3阻断：气道松弛、痰液分泌。哮喘患者M1、M3上调，M2下调（三） M胆碱受体阻断药对M1、M2、M3受体无选择性，但对支气管平滑肌有较高的选择性作用起效慢

11、，对2受体激动药耐受的患者有效，对老年性哮喘，尤其是伴有迷走N功能亢进的哮喘疗效较好(如精神因素)。异丙托溴铵（异丙基阿托品）支气管哮喘发病与药物治疗诱发因素病理变化 治疗药物过敏原等特异性刺激支气管炎症（粘膜肿胀、炎症细胞浸润、炎性渗出；对支气管收缩因素的反应性增强）糖皮质激素吸入剂抗过敏药：色甘酸钠抗白三烯类药物运动、冷空气等非特异性刺激支气管平滑肌收缩综合结果：呼吸道阻力增高、喘息 支气管扩张药 受体激动药：沙丁胺醇 茶碱类：氨茶碱 抗胆碱药：异丙托溴铵消除病因：避免各种诱因，脱离变应原 控制急性发作预防复发哮喘防治原则全球哮喘防治创议（GINA）1994年,WHO 17个国家制定了GI

12、NA：哮喘是气道慢性炎症性疾病具有气道高反应性特征提倡吸入疗法以吸入激素抗炎为主的防治措施以最大呼气峰流速（ PEF ）为主的自我管理方法支气管扩张剂-治标药物 快速缓解支气管收缩及伴随急性症状、终止哮喘急性发作 吸入型短效2受体激动剂为哮喘急性发作治疗的首选药物 本类药物不能从根本上消除哮喘患者气道的变应性炎症 用药原则：按需使用（专业医师指导）全球哮喘防治创议(Global INitiative Asthna, GINA) 抗炎药物 -治本药物 症状发作与否，均需每日用药 不能迅速扩张支气管，急性发作时应同时使用支气管扩张剂吸入方式为首选 遵循“阶梯式的治疗方案” 全球哮喘防治创议(GINA) 哮喘严重程度分级间断发作轻度持续中度持续重度持续Global Initiative for Asthma GINA 2002年间歇发作轻度持续中度持续重度持续其它选择：1.茶碱2.色甘酸钠3.白三烯调节剂不需药物低剂GCS吸入药物治疗GINA 2002年间歇发作轻度持续中度持续重度持续其它选择：1.中GCS吸入+茶碱缓释片2.中GCS吸入+长效2激动剂口服3.高GCS吸入4.中GCS+白