医学教学课件：脱髓鞘疾病

1、脱髓鞘疾病Demyelinating Diseases讲解提纲复习髓鞘的构成简述脱髓鞘疾病的广义及狭义的定义脱髓鞘疾病的分类多发性硬化的病因及发病机理多发性硬化的临床表现多发性硬化的诊断和治疗多发性硬化与视神经脊髓炎的关系髓 鞘 (myelin) 紧裹在有髓 N 纤维外面、以促进动作电位传导 的一种膜性脂质结构。 中枢神经系统的髓鞘是由高度特异化的少突胶质细胞支撑和包绕所形成。 周围神经系统的髓鞘是由Schwann cell所形成。中枢髓鞘与周围神经髓鞘的不同中枢(Centrum)：一个少突胶质细胞可为邻近40根或更多轴突提供结间段髓鞘髓鞘中半乳糖类脂含量较高，蛋白质成分主要为髓鞘蛋白脂质蛋白

2、(Proteolipid Protein)、髓鞘碱性蛋白(Myelin Basic Prolein)(MBP)、髓鞘相关糖蛋白（Myelinassociated Glycoprotein,MAG)周围神经 (peripheral nerve)：一个神经膜细胞仅提供一根轴突的一段髓鞘主要蛋白质为：P0 P1 P2蛋白。髓鞘的生理功能 physiologic function of myelin 1、促进节间段髓鞘的快速钠电流通过、加快冲动传导； 2、保护 N 轴突，对轴突所传递的神经冲 动起绝缘作用。 髓鞘的形成与其正常结构的维持需具备三个条件髓鞘形成细胞轴突,当轴突被破坏时,髓鞘也要脱落正常的

3、血液供应脱髓鞘疾病定义 (1) definition of demyelinative diseases广义上：白质对各种有害刺激的典型反应是脱髓鞘性变化，而轴突、神经胞体及神经胶质相对保持完整，这种变化可以是许多神经系统疾病如感染、中毒、缺血、缺氧、外伤或营养障碍的继发性表现。是一类病因不清、临床表现各异，以中枢神经系统（脑和脊髓）的髓鞘破坏为主要表现的炎症相关性脱髓鞘性疾病。脱髓鞘疾病定义 (2) definition of demyelinative diseases病理表现pathological findings1、神经纤维髓鞘破坏2、病损主要分布于中枢神经系统白质区静脉 周围，或呈

4、多发、散在小病灶，或融合成 多个病灶，或形成多个中心；3、神经细胞、轴突和神经组织保持相对完整； 无华勒变性或继发纤维束变性4、炎性细胞浸润血管周围； 脱髓鞘疾病分类classification of demyelinative diseases按起病时髓鞘发育是否正常髓鞘破坏性疾病（髓鞘形成正常，发病后髓鞘被破坏）髓鞘形成缺陷性疾病：（脑白质营养不良）是一类以髓鞘脱失改变为特征的代谢性遗传疾病、肾上腺脑白质营养不良、异染性脑白质营养不良、球型细胞型脑白质营养不良、嗜苏丹脑白质营养不良脱髓鞘病的临床分类 （classification of demyelinative diseases髓鞘破坏

5、性疾病多发性硬化* 急性多发性硬化 * 慢性缓解复发性多发性硬化* 弥漫性硬化（Schilder 病和Balo同心 圆硬化)(2)视神经脊髓炎（Devic病）(3) 急性或亚急性坏死性出血性脑炎* 急性脑病型（Hurst出血性白质脑病）* 亚急性坏死性脊髓病 (4) 急性播散性脑脊髓炎（ADEM)* 感染后脑脊髓炎：麻疹、水痘、天花、风疹等出疹性传染病后。腮腺炎、流感等病毒和其他病原体感染后（支原体、立克次 体）。* 免疫接种后脑脊髓炎：狂犬病、天花等疫苗接种后多发性硬化Multiple Sclerosis (MS)MS是一种中枢神经系统白质多部位的、并以多次发生为特征的脱髓鞘疾病。MSMS

6、is one of the most common neurologic disorders, and its highest incidence is in young adults. Initial symptoms generally commence before the age of 55 years, with a peak incidence between ages 20 and 40; women are affected nearly twice as often as men.It is defined clinically by the involvement of d

7、ifferent parts of the central nervous system at different times - provided that other disorders causing multifocal central dysfunction have been excluded. 病灶多发 (空间) （dissemination in space) 次数多发 (时间)(dissemination in time) 缓解 复发，逐渐进展临床特点clinical manifestations病变最常侵犯的部位* 脑室周围的白质(white matter)* 视神经(op

8、tic nerves)* 脊髓(spinal cord)* 脑干(brainstem)* 小脑(cerebella)病因pathogenesisA cause is unknownAn immune mechanism directed against myelin antigens is suspected.一、病因和发病机制(可能的)(一) 病因 * 病毒感染与自身免疫反应 * 遗传因素 * 环境因素(二) 发病机制 某些 遗传 易感 环境(病毒、寒冷) 自身免 个体 趋势 疫反应 脱髓鞘 - 致病（一）病因MS的遗传因素hereditary susceptibility 流行病学:有家族

9、聚发倾向HLA与多发性硬化：特别是HLA-DR2 另外有HLA-DR3、 HLA-B7、 HLA-A3 这些充分表明本病患者具有有遗传所决定的易感性MS与环境因素Relevance of Environmental factors地理分布（发病率由赤道至两极成梯度升高，）日照和气候重金属以及微量元素个体社会生活状况社会环境因素MS与感染Relevance of infection病毒感染肺炎衣原体感染原虫感染MS的性别特异性问题Relevance of gender specificity怀孕绝经月经MS的诱发因素非特异性感染、妊娠、分娩、外科手术、拔牙、电休克、外伤结论MS是有遗传因素和环境

10、因素的相互作用致病MS的家族性聚集主要是由于遗传物质的共享环境因素似乎是普遍存在的，并且是在人群水平而不是家族微环境中发挥作用一些因素可能会改变易感性的传播，包括家族成员的性别和起病年龄一些不同的基因可能在发生作用MS在儿童期或成人期均不是传播性疾病（二）发病机制病毒感染学说自身免疫学说病毒感染学说（病毒感染的可能途径）中枢神经外的病毒感染激活自身反应性T细胞，借助于分子模拟或其他非特异性免疫机制引起中枢脱髓鞘中枢神经系统的感染，引起中枢的免疫性炎性级联反应，破坏血脑屏障，导致中枢抗原释放和继发自身免疫反应复发性中枢神经病毒感染激发重复的炎性反应和脱髓鞘持续性中枢神经病毒感染引起少突胶质细胞炎

11、性反应自身免疫学说（重要学说）MBP是MS的主要致敏抗原，T细胞介导的免疫反应是其主要致病原因， MBP特异性反应性T细胞可以介导EAE模型的产生抗原抗体介导的免疫反应主要作用于髓鞘，引起髓鞘脱失和血脑屏障破坏，非免疫机制如兴奋性氨基酸毒性，钙内流和线粒体功能衰竭为免疫反应的继发损伤，也是引起轴索损害的原因，因此凋亡机制是致轴索变性的主要原因自身免疫学说目前认为免疫调节异常，激发机体自身免疫机制而致的淋巴因子调节失衡，继发少突胶质细胞破坏是本病的发病机制(二) 发病机制 某些 遗传 易感 环境(病毒、寒冷) 自身免 个体 趋势 疫反应 脱髓鞘 - 致病特征性病理表现 ：1、 CNS白质多病灶的

12、、局灶的脱髓鞘斑块(plaque)，斑块多有围绕静脉分布的炎性细胞浸润。 2、 病灶好发部位位于脑室周围、视神经、视交叉、脊髓、脑干、小脑急性期: 髓鞘崩解脱失，轴突相对完好，少突 胶质细胞轻度变性和增生；血管周围 炎性细胞浸润；慢性期: 陈旧斑块晚期: 轴突崩解，神经细胞减少、胶质细胞增生 形成硬化斑或瘢痕（空洞）提示病变累及轴 突、支持结构和血管。病理PathologiesMerritts 神经病学, 10 edition, p754发病年龄多在1050岁(老年、小儿少见)，女性略多，起病较急。临床表现随受损范围而异。1. 前驱症状(prodrome)2. 起病方式及病程 (mode of

13、 onset & course)3. 首发症状(Initial symptoms)临床表现clinical manifestation前驱症状50%患者在发病前数周或数月有疲劳、上呼吸道感染、外伤、手术、精神紧张、分娩、药物过敏等诱因史。起病方式及病程急性或亚急性 起病复发和缓解时间多发空间多发首发症状常见的首发症状有复视、视力下降、肢体麻木或无力、共济失调、构音不清、痉挛。其次为眼震、三叉神经痛、强直性抽搐、精神异常等。视神经炎、急性脊髓炎、小脑性共济失调、脑干病变的体征罕见症状皮质症状；失语、失用、癫痫锥体外系症状常见症状体征：依病灶不同而异，1）脊髓 脊髓炎表现肢体瘫痪(不对称痉挛性轻截

14、瘫常见)肢体感觉障碍(尤其深感觉)束带感、蚁爬感、疼痛、平衡障碍括约肌障碍(二便失禁) Lhermitte征 痛性痉挛高颈位受累时，患者曲颈时出现从颈部沿背部放射至足底的放射性疼痛为MS的特征性和早期体征。痛性强直性痉挛发作发作时由肢体或躯干某部位开始，向上、下迅速扩散，向一侧或双侧，或四肢扩散，突然发作性肌肉强直痉挛，伴剧烈疼痛和皮肤潮红，皮温上升、大汗等，持续数秒或数分。是运动传导束冲动向周围扩散的结果。脊髓纤维不完全脱髓鞘时常引起发作。脊髓受累的证据2）视神经 视神经炎急起单(双)眼视力，视 神经 萎缩3）小脑 共济失调, Charcot三主征眼震、意向性震颤、吟诗样发音4）脑干 ：眼震

15、 (水平性、旋转性)核间性眼肌麻痹（一个半综合征）:损害一侧展神经核和邻近的内侧纵束Horner征、眼肌麻痹(复视)、眩晕、面瘫、构音不良、呑咽困难等 5）大脑半球 ：精神障碍(暴躁、抑郁、淡漠、妄想、反应迟钝、智能低下、重复语言、病理性情绪高涨)、痫性发作6) 发作性症状: 构音障碍，共济失调，单肢痛性发作，感觉迟钝，闪光，阵发性瘙痒，手腕、肘部屈曲性张力障碍性痉挛伴下肢伸直，球后视神经炎，横贯性脊髓炎 临床分型 复发-缓解型(relapsing remitting MS,RRMS)：有多次的复发、缓解，缓解期病情稳定。80%原发进展型或慢性进展型（primary progressive M

16、S or chronic progressive MS,PPMS或CPMS）：多见于30岁以上男性，占10%，从首次发病后症状缓慢进展，症状以脊髓和小脑症状多见继发进展型（sacondary progressive MS,SPMS)：上述复发缓解患者经过一段时间后，病情随发作次数增多而不断加重，并不在缓解，伴或不伴急性发作。发作:每次神经系统症状和体征持续24小时以上者视为一次发作复发:发作间歇期在30天以上者为一次复发良性MS：约患者病程呈现自发缓解，一次发作后不再发，进展复发型：患者在原发进展型病程基础上出现急性病发作罕见1. CSF： MNC 正常或轻， 50100 X106L 分类以激

17、活 L为主、可见浆细胞 蛋白正常或轻度。 0.7)； 寡克隆IgG带 (OB) 阳性； 抗MBP抗体 阳性。2. EP： VEP、SEP、BAEP均可异常。（仅能提供相 应神经通路部位受损的亚临床病变的证据。）实验室及其它检查laboratory findings实验室及其它检查laboratory findings3. MRI： 部位：位于白质中，脑室周围及灰质、 白质交界处。 病灶与脑室垂直成梳状排列（Dawson fingers)、胼胝体病灶具有特征意义。 急性期T1加权像可为黑洞 （black hole)并呈环形或月型增强 必须一个病灶位于皮质下，一个病灶在天幕下 脊髓可有脱髓鞘病灶，

18、病灶长度不超过3个椎体节段，脊髓病灶 相当于一个颅内病灶 总的新老病灶数不少于9个 （一）诊断标准根据1）临床表现：时间和空间的多发 病程的缓解复发 2）支持诊断：诊断与鉴别诊断diagnosis and differential diagnosis 多发性硬化的新诊断标准（1982，华盛顿） 诊断 发作次数 临床病灶数 亚临床证据 脑脊液OB/IgG 临床确诊 1 2 2 2 2 1 及 1 实验支持确诊 1 2 1 或 1 + 2 1 2 + 3 1 1 及 1 + 临床可能 1 2 1 2 1 2 3 1 1 及 1 实验支持可能 2 + 注：OB/IgG代表电泳寡克隆区带阳性或IgG指

19、数或24小时鞘内合成 率升高 多发性硬化诊断标准（1983，Poser）诊断分类 诊断标准（符合其中1条）OB/IgG临床确诊 病程中两次发作和两个分离病灶临床证据； 两次发作， 一处临床和另一处亚临床病变证据；实验支持确诊 病程中两次发作，一个临床或亚临床病变证据， CSF OB/IgG 病程中一次发作，两个分离病灶临床证据， CSF OB/IgG 病程中一次发作，一处病变临床证据和另一部位病变亚、 临床证据，CSF OB/IgG；临床可能 病程中两次发作，一处病变的临床证据； 病程中一次发作，两个不同部位病变临床证据； 病程中一次发作，一处病变临床证据和另一部位 病变亚临床证据；实验支持可

20、能 病程中两次发作， CSF OB/IgG，两次发作须累及 CNS不同部位，间隔至少1个月，每次须持续24h注：OB/IgG代表电泳寡克隆区带阳性或IgG指数或24小时鞘内合成率升高MS的MRI空间多发性病变的诊断标准（符合下列4项中的3项可诊断）至少一个增强病灶；若无增强病灶，至少9个T2加权像高信号病灶至少一个幕下病灶至少1个灰质、白质交界处病灶至少3个脑室旁病灶注：一个脊髓病灶等同于1个幕下病灶；1个脊髓增强病灶等同于1个脑的增强病灶；脊髓病灶可计入总的T2加权像病灶2种方法可显示时间播散性病变临床发作后至少3个月出现增强病灶，但病灶非该次发作的责任病灶临床发作行MRI检查后至少30天再

21、行MRI检查出现T2加权像新病灶MS的MRI时间多发性病变的诊断标准(二)鉴别诊断1.急性播散性脑脊髓炎2.系统性红斑性狼疮 3. 颈椎病 (脊髓型) 4.皮质下动脉硬化性脑病急性播散性脑脊髓炎单相疾病，发病急，绝大多数患者治愈后不再复发，病程短，一月左右恢复多病灶症状和体征是相继2周内完全出现，不超过1个月MRI上是在中枢神经系统白质区呈大片低密度灶，且周围组织水肿明显。临床孤立综合征排除其他疾病情况下，中枢神经系统中急性或亚急性的单次发生的脱髓鞘病灶。症状持续时间在24小时以上。以后约70%转为MS和Devic，约15%稳定不再恶化和进展，5%左右转为非脱髓鞘疾病。原则:阻止病程进展，减少

22、复发，延长缓解期，缩短复发期，积极预防各种并发症，重视生活护理，提高生存质量。尚无根治疗法主要采用抗炎、免疫抑制和免疫调节剂治疗treatment急性发作期治疗:免疫抑制剂的应用1. 糖皮质激素疗法：在活动期有效 大剂量冲击 疗法 甲基强的松龙（mg）静滴， 天后继以泼尼松每日60-80毫克，口 服，每周减10-20mg，逐步在-2月内停用 地塞米松mg静滴，周后改服强地松， 周为一个疗程， 长期应用皮质类固醇激素不能减少复发的次数 减量过程中症状有反复，可适当延长激素使用时间 2、 丙种球蛋白：静脉滴注丙种球蛋白 400mg/(KG.d),5天为一个疗程3、血浆置换：病情较严重的急性患者可使

23、用， 每次46升。3次为一个疗程缓解期治疗（目地是减少和预防复发）1、 -干扰素 连续应用可减少约1/3的复发概率。 1b -干扰素(Betaseron倍泰龙)使用最早（1993年)， 50微克皮下注射，隔日 1次。 1a-干扰素(Avonex)（1996年）30微克皮下注射，每周1 次。 1a-干扰素(Rebif)（利比）（2002年）微克或微克皮下注 射，每周次，半年为一个疗程，2、Copolymer是一种复合氨基酸，用于预防发作。、缓解期治疗（目地是减少和预防复发）3、免疫抑制剂 硫唑嘌呤：50mg口服，每天2次，半年 为一个疗程.减少发作次数。 环孢素：2-6ng/(kg.d)，分次口

24、服。 甲胺蝶呤。慢性进展型1、环磷酰胺：200mg静滴，每周23次，2-3g为一个疗程2、米托蒽醌（Mitoxantrone)MTX 每3个月静脉使用一次，每次12ng/m2.该药不能超过2年。对症治疗：1、癫痫发作或痛性肌阵挛者用卡马西平或加巴喷丁 CBZ2、肌张力增高者巴氯芬3、排尿困难者可服新斯的明或苯海索4、康复治疗多数较好，少数进展快，有一定死亡率女性、40岁发病，以视觉和体感障碍为主，预后良好出现锥体系或小脑功能障碍，预后较差预防并发感染，避免过度疲劳、精神紧张和情绪波动，可减少复发预后prognosisDevic 病（视神经脊髓炎）neuromyelitis optica（NMO）为同时或先后发生视神经和脊髓受累为特征的的脱髓鞘疾病。病因和发病机制病因：不明发病机制；可能与自身免疫有关 近年认为可能与水通道蛋白 的自身免疫反应有关。病理病变较局限于视神经和脊髓(双眼视力障碍和横贯性脊髓损害)。视神经：常损害在视神经前段或后2/3段 视交叉脊髓：以胸段和颈段多见临床特点视神经受累表现：眼部症状通常为一眼首先受累，然后另一眼亦发病。视力下降一般发展迅速且严重，有中心暗点。 视乳头炎