DPP4抑制剂在中国糖尿病药物场的现状和机缘

1、DPP-4抑制剂在中国糖尿病药物市场的现状和机缘(zz)国际糖尿病联合会的最新统计显示中国的糖尿病患病人数正在快速增加，中国目前糖尿病患者 人数已高达亿，居全世界首位，全世界每三到四个糖尿病患者就有一名来自中国。同时，糖尿病前期的患病率大约为,即亿人处于糖尿病前期时期，因此在以后数年内，我国糖尿病总人数还会不断爬升。可是，中国同意医治的成人糖尿病患者血糖操纵率不到40%。医治糖尿病经常使用的口服药要紧有磺月尿类(格列本月尿、格列唯酮、格列叱嗪、格列齐特、 格列美月尿)、双月瓜类(二甲双!1)、拜糖平类、格列奈类(瑞格列奈、那格列奈、米格列奈 卜胰岛素增 敏剂和近几年新上市的二肽基肽酶 4(DP

2、P-4)抑制剂和最新一代降糖药SGLT2抑制剂等，其中前两 类降糖药是最传统的药物，二甲双月瓜是国内外公认的一线口服降糖药，降糖疗效确切。不同种类的降糖药有各自不同的特点。如二甲双月瓜更适合肥胖或超重的患者，格列酮类可用于医治归并肥胖、 血脂异样和高血压的患者，而拜糖平更适合降低餐后高血糖。降糖药的选择取决于患者的具体情形， 如高血糖的程度及空肚高仍是餐后高或二者都高、年龄和体质状态、并发症和归并症情形等。可减轻体重的降糖药物？二甲双月瓜：二甲双月瓜的利用剂量，需要依照患者BMI水平加以调整。通常，关于BMI32 kg/m2时，剂量可升至g/d.二甲双月瓜可与多种降糖药联合，抵消这些药物带来的

3、体 重副作用，从而也成了多种联合医治的基础用药。? GLP-1受体兴奋剂：提高葡萄糖诱导的第一时相和第二时相分泌， 降低餐后胰高血糖素 分泌。在二甲双月瓜和/或磺月尿医治的2型糖尿病患者中利用GLP-1受体兴奋剂持续30周后，HbA1c 降低达%.在一项长期随访的研究中,可降低体重达 kg.?钠-葡萄糖协同转运蛋白 2(SGLT2)抑制剂是最近几年来发觉的医治糖尿病的新靶点SGLT-2抑制剂是继DPP-IV抑制剂以后的又一新星。通过阻断肾脏葡萄糖的重吸收而增加尿液 中血糖的排泄，进而降低糖尿病患者的血糖，同时可减轻体重，对胰岛素灵敏性和胰岛素分泌功能 具有必然的爱惜作用。阿斯利康和百时美施贵宝

4、的达格列净(Dapagliflozin, Farxiga,Forxiga）是SGLT2类药物中全世界首个获批的药物。强生旗下杨森制药公司生产的降糖药物卡格列净（通用名：Canagliflozin, 商品名：Invokana ）于2021年3月29日获美国食物药品监督治理局（FDA）批准用于用于2型糖尿病成人患者的医治，也是在美国获批的首个 SGLT2类型 糖尿病药物。2021年1月22日欧洲药品监管机构批准阿斯利康旗下药物 Xigduo用于2型糖尿 病，这是欧洲第一次批准一款由一种 SGLT2抑制剂和二甲双月瓜组成的固定剂量的复方药物。对体重影响中性的降糖药？DPP-4抑制剂：作为肠促胰岛素类

5、降糖药物，DPP-4抑制剂尽管不象GLP-1受体兴奋剂一样能够减轻体重，但却能够在不增加体重的前提下改善血糖操纵。能够与其他药物联用。?a-糖甘酶抑制剂：通过抑制碳水化合物在小肠上部的吸收而达到降低餐后血糖，进而阻碍空肚血糖的成效。具在降糖同时，不阻碍体重，是肥胖 2型糖尿病患者单用和联合医治的选择 之一。阿卡波糖300mg/日有减轻体重作用。会增加体重的降糖药物？胰岛素促泌剂：磺月尿类和格列奈类胰岛素促泌剂通过增进胰岛素分泌达到降糖成效。这一作用 机制也是容易造成高胰岛素血症。促泌剂尤其磺月尿类往往造成体重增加，格列奈类增体重作用略少 于磺月尿类。? TZD :通过胰岛素增敏作用发挥降糖疗效

6、。TZD可能通过量种途径致使体重增加。ADOPT研究中，罗格列酮医治5年患者体重增加了 kg.叱格列酮一样会增加体重。胰岛素：体重增加是胰岛素医治中不可幸免的问题。那么如何尽可能减少胰岛素医治中的体 重增加呢？这从必然程度上取决于胰岛素的种类及剂量操纵对亚洲人群疗效更有优势 DPP-4抑制剂跻身指南二线治疗药物鉴于 2型糖尿病复杂的发 病机制，单药往往很难达到持续降糖的作用。随着病程进展，往往需要多药联合，尤其是机制互补的药物联合。与西方人群不同的是，中国血糖代谢异常人群B细胞功能障碍可能更为突显。因此，在病程早期纳入保护B细胞功能的药物进行联合治疗，可能更容易获得持久的血糖控制。近年来， 通

7、过促进胰岛分泌而发挥强效降糖作用的创新口服降糖药物DPP-4 （二肽基肽酶）抑制剂，因其强效降糖、保护胰岛功能、可能延缓疾病进程、安全性良好等治疗优势而备受关注，从现有研究结果来看，这种新药在亚洲人群中的疗效可能比在西方人更强、更有优势。方才发布的2021版中国2型糖尿病防治指南（征求意见稿），对药物医治途径做了修改，DPP-4抑制剂正式跻身为二线医治药物，乃至在某些推荐的医治流程中能够考虑作为与二甲双月瓜不相上下的一线医治药物。纵观近年来的糖尿病领域，无论是新药批准上市，还是正在研发的项目，DPP-4抑制剂都是最受关注的分支领域之一。DPP-4抑制剂新药物不断涌现2013年年初，经过数年来的

8、反复审查及驳回，武田的 DPP-4 抑制剂Nesina（Alogliptin Benzoate ,苯磺酸阿格列汀）最终获准在美上市，同时，FDA还批准了 含有Nesina的两款复方制剂：Kazano （苯甲酸阿格列汀/盐酸二甲双月瓜）和Oseni（苯甲酸阿格歹!J 汀/盐酸叱格列酮）。这三种版本的阿格列汀的适应证均为结合饮食与运动干与医治 2型糖尿病。此前已获得美国食品药品管理局（FDA）批准的同类药物还有西格列汀、沙格列汀、 利拉利汀。 另外，维格列汀也已在欧洲上市。 阿格列汀的加入，让DPP-4抑制剂的市场竞争更加激烈。 在此, 我们不妨回顾一下DPP-4抑制剂获得批准的历程。捷诺维（磷酸

9、西格列汀片，英文商品名：Januvia,英文通用名：Sitagliptin ）是首款获FDA批准 的DPP-4抑制剂类药物，于2006年由默沙东公司成功开发并在美国上市,七年来已成为上市后 销售额增加最快的新药之一，也是历史上年销售额冲破 10亿美元最快的新药。西格列汀能够单药医治或配合饮食操纵和运动，用于改善2型糖尿病患者的血糖操纵。2007年4月和2021年2月,FDA又批准了盐酸二甲双月瓜/磷酸西格列汀片缓和释片。2020年11月，原国家食物药品监督治理局正式批准磷酸西格列汀片在中国上市。 该药是国内市场上第一个用于医治 2型糖尿病的DPP4 抑制剂类药物。2021年，原国家食物药品监督

10、治理局批准了盐酸二甲双月瓜/磷酸西格列汀片上市， 而辛伐他汀/磷酸西格列汀片目前也处于人口审评中。诺华的佳维乐（维格列汀片，英文商品名:Galvus,英文通用名：vildagliptin）在2007年取得了欧盟的批准。值得一提的是，佳维乐是同类药物 中唯一能与其他降糖药物普遍联合利用的药物。在医生迫切需要全新药物与现有药物联合利用之 际，佳维乐作为全新的DPP-4抑制剂应时而生。欧盟批准佳维乐与最经常使用的口服降糖药一一 二甲双月瓜、曝唾烷二酮（TZD）或磺月尿（SU）联合利用。只是，佳维乐一直未取得 FDA的批准。 2020年时，佳维乐因可升高肝酶而被延迟在欧洲上市，而 FDA因不确信该药对

11、肾损伤患者的有 效性和平安性，曾两次要求研究者提供更多信息。假设要知足FDA要求，诺华将不能再也不进行一次临床实验。随后，诺华首席行政官表示，可能可不能再向FDA提出佳维乐的申请。2020年8月，原国家食物药品监管局正式批准维格列汀在中国上市。该药的复方制剂二甲双月瓜维格列汀片也正在申报入口中。百时美施贵宝开发的安立泽（沙格列汀片，英文商品名：Onglyza,英文通用名：Saxagliptin ）在 2020年3月取得FDA批准用于医治成人2型糖尿病患者的高血糖症。沙格列汀可单用，也可与 二甲双月瓜或一种磺酰月尿类药物或一种曝哇烷二酮类药物联合利用，以取得更大的血糖水平降低成 效。2020年5

12、月，沙格列汀取得原国家食物药品监管局批准，用于医治2型糖尿病，具有单药医治和在二甲双月瓜操纵不佳的情形下联合二甲双月瓜医治的双适应证。而沙格列汀二甲双月瓜缓释片也正在入口申请中。2011年5月，勃林格殷格翰和礼来合作开发的欧唐宁（利格列汀片，英文商品名：Tradjenta,英 文通用名：Linagliptin ）取得FDA批准，用于2型糖尿病成年患者的医治，该药是一种配合饮食 操纵和锻炼以降低血糖水平的处方药。FDA批准利格列汀片作为单药或联合其他经常使用的2型糖尿病处方药物（例如二甲双月瓜、 磺月尿类药物和叱格列酮）利用。利格列汀片是此类药物中首个被 批准以单一剂量（天天一次5mg ）给药的

13、药物。2021年，利格列汀片取得国家食物药品监督治理 总局批准在中国上市，而利格列汀/盐酸二甲双月瓜片和Empagliflozin/利格列汀片也正在入口注册 中报中。其中，Empagliflozin 是钠-葡萄糖协同转运蛋白-2 （SGLT-2）抑制剂，尚处于在研时期。2013 CDS肠促胰素共识：DPP-4对中国人有效目前，已有多种DPP-4抑制剂药物在中国上市，包括西格列汀、沙格列汀、维格列汀、利格列汀、阿格列汀。根据2013CDS肠促胰素共识的数据，在药代动力学方面，西格列汀的半衰期长，为。在代谢方面， 西格列汀无显著代谢效应，只有16%被代谢，其他经肾脏原型清除。而维格列汀和沙格列汀均

14、要经肝脏代谢。这些不同致使了不同 DPP-4抑制剂直接的显著不同：西格列汀和沙格列汀每日1次服用，维格列汀每日2次利用；西格列汀可用于清、中度肝功能不全患者或轻度（普遍适用）、 中度（1/2剂量）、重度肾功能不全或终末期肾病（1/4剂量）患者。国内外同台竞争 新药开发方兴未艾DPP-4抑制剂的开发，不仅受到跨国制药企业的关注，同样也为国内药企提供了在同一平台竞 争的机会。不过与目前已上市的 DPP-4抑制剂每日1次或2次用药相比，跨国制药企业正在研发 的同类药物追逐的目标是超长效制剂，可以每周用药1次（由于缺乏相关数据，国内药企产品用法未可知）。默沙东的超长效DPP-4抑制剂Omariglip

15、tin（MK-3102）,为每周1次治疗2型糖尿病药物。该药为期24周的田期临床试验（正在招募患者中），将评价MK -3102医治2型糖尿病和血糖操 纵不佳、中度或重度慢性肾功能不全或终末期肾病透析患者的疗效和平安性；每周一次MK -3102医治年龄在1845岁、血糖操纵不佳的2型糖尿病患者的平安性和有效性；每周一次MK-3102医治经饮食和锻炼血糖操纵不佳的 2型糖尿病患者的平安性和有效性；在二甲双月瓜单药医治血糖 操纵不佳2型糖尿病患者中，对照 MK-3102和格列美月尿的平安性及有效性等。而此前发布的 MK-3102的Hb期临床实验数据显示，在 2型糖尿病患者中，MK-3102的血糖降幅

16、显著大于安 慰剂，而病症性低血糖发生率接近安慰剂。武田和Furiex制药合作开发的 DPP-4抑制齐【J SYR-472（trelagliptin succinate） 一样是超长效 制剂一一每周1次口服医治2型糖尿病，在临床医生设法通过减少用药次数、改善用药依从性时 能够作为一种医治选择。2021年年初，该药有3项田期临床实验开始招募患者。此前，日本东京 大学医学院的Nobuya Inagaki教授及其团队在进行SYR-472医治2型糖尿病的有效性和平安性 评估研究时发觉，每周一次SYR-472医治2型糖尿病，在血糖操纵的临床和统计学上有显著改善。该研究结果在线发表在2021年11月的柳叶刀

17、糖尿病和内分泌学杂志上而在国内，除了江苏正大天晴和连云港润众药业仿制的阿格列汀(Alogliptin)外，许多具有创新能力的制药企业也开始进行 DPP-4抑制剂的开发。如江苏恒瑞(Hengrui Medicine) 的磷酸瑞格列汀(retagliptin, 别名：SP2086 ,国内已经开始临床III期，江苏豪森药业(HansohPharm）的托西酸贝格列汀（besigliptin, 临床I期），重庆复星医药（Fosun Pharma）的苯甲酸复格列汀（Fotagliptin,苯甲酸复格列汀在中国大陆地域内的独家开发和市场权利已于 2021年10 月以2500万元价钱转让给深圳信立泰），山东绿

18、叶制药的艾格列汀和四环医药（Sihuan Pharma） 的子公司山东轩竹的盐酸依格列汀（Imigliptin, 临床I期），已获准进行临床实验；江苏恒瑞的复方 制剂瑞格列汀/二甲双月瓜片和绿叶制药集团的酒石酸艾格列汀已提交临床实验申请，现正在审评中。由于国内研发进度明显掉队于跨国企业，再加上国内已经有多款相关入口产品上市并具有多重优势（如利用自身的销售网络和雄厚资本快速占据市场，在竞争中占据优势，并通过开发复方产品挤压后进入市场产品的空间；随着竞争产品的进入，由于同质化问题，医生往往对后进入市场产品的同 意加倍有难度），因此，国内相关产品若是以后取得批准上市，也将会面临庞大的竞争压力。关于 国产产品来讲，应在保证临床疗效的前提下，寻觅到产品不同化竞争特点，如提高患者用药便利等， 从而使医生和患者加倍青睐，同时要加大产品的销售推行力度。糖尿病重磅消息！全世界首个每周一次口服降糖药Zafatek 获批！2021年3月