肿瘤学课件：第一章 绪论

1、肿 瘤 学第一章 绪 论 第一节 肿瘤的基本概念一、肿瘤的定义 1. 概念：肿瘤是机体在各种致瘤因子的作用下，局部组织细胞在基因水平上失去对其生长的正常调控，导致克隆性异常增生而形成的新生物。 2. 瘤细胞的特点：形态、代谢、功能异常；超微结构异常但不特异。 3. 肿瘤性增殖的特点：单克隆性增生；不同程度失去分化成熟的能力；生长旺盛具有自主性，相对无止境；与机体整体成长不协调，破坏周围组织细胞，对机体有害。4. 肿瘤的组织结构 肿瘤的实质 肿瘤的间质5. 肿瘤的异型性（1）肿瘤细胞的异型性 瘤细胞体积增大 瘤细胞的多形性 瘤细胞核的多形性 瘤细胞浆的改变 超微结构改变肿瘤组织结构异型性良、恶性

2、肿瘤异型性的比较二、肿瘤的良恶性 1. 良性肿瘤：无浸润和转移能力的肿瘤 2. 恶性肿瘤：具有浸润和转移能力的肿瘤 3. 交界性肿瘤：组织形态和生物学行为介良恶性肿瘤之间。 交界性肿瘤分为局部侵袭性和偶有转移性两类，前者常局部复发，伴有浸润性和局部破坏性，但无转移潜能；后者除复发外，偶可发生远处转移。如卵巢交界性囊腺瘤。三、肿瘤的基本术语1 癌症：泛指一切恶性肿瘤。2 碰撞瘤：两种不同的肿瘤发生在同一部位而形成的肿瘤。3 瘤样病变：非肿瘤性增生所形成的瘤样肿块，如瘢痕疙瘩、骨化性肌炎、结节性肝细胞增生等。4 错构瘤：正常器官原有的两种或两种以上细胞增生且排列紊乱所形成的肿块，如肺错构瘤、肾脏血

3、管平滑肌脂肪瘤等。5 迷离瘤：胚胎发育过程中，某些组织异位到正常部位增生形成的肿块。6 囊肿：一种衬复上皮，充满液体的腔隙所形成的肿块。可为肿瘤性、先天性、寄生虫性、潴留性或种植性囊肿。7 间变：恶性肿瘤失去分化称为间变，相当于未分化。间变性肿瘤通常用来指细胞异型性非常显著的未分化肿瘤。8 上皮内瘤变：指上皮性恶性肿瘤浸润前的肿瘤性改变，包括细胞学和结构两方面的异常。9 浸润性癌：突破基膜侵犯间质的上皮性恶性肿瘤。10 癌前病变：是恶性肿瘤发生前的一个特殊阶段，所有的恶性肿瘤都由癌前病变，但不是所有癌前病变都会发展成恶性肿瘤。当致癌因素去除，可恢复到正常状态，如其持续存在，可变成恶性肿瘤。癌前

4、病变不同于癌前疾病。 第二节 肿瘤的发展历史和现状 一、肿瘤的发展历史及发展的现状 二、肿瘤研究展望一、肿瘤学的发展历史 人类肿瘤的历史可追溯到公元前1500年，古埃及草纸文中已有记载。我国殷墟出土的甲骨文也有瘤字的记载。1858年Virchow的细胞病理学对肿瘤进行了科学的描述，为肿瘤学的建立和发展奠定了基础。 美国癌症研究协会（American Association Cancer Research, AACR）1907年成立，会员遍布世界60个国家，是世界上最大的肿瘤研究专业组织。2007年，AACR成立百年之际，编辑出版了“肿瘤研究百年重大进展”一书。19071917：发现皮肤癌与日光

5、暴露有关（日光浴） 建立鸡白血病淋巴瘤肉瘤模型 发展体外组织培养技术，观察瘤细胞的不同生长阶段 创立染色体异常导致肿瘤假说 建立第一个化学物质诱导肿瘤的动物模型（皮肤癌） 发现卵巢激素可促进乳腺癌的发生19171927：肿瘤代谢表现为乏氧代谢19271937：认为“基因突变是导致肿瘤的根本原因” 阴道涂片，巴氏染色检查宫颈癌 X线、苯并芘致癌 通过移植单个白血病细胞转染鼠白血病，发现不是所有 肿瘤细胞都具有相同特点（异质性），有些具有能生长 为肿瘤的能力为寻找肿瘤干细胞提供理论依据。 角化型鳞癌角化型鳞癌角化型鳞癌非角化型鳞癌非角化型鳞癌非角化型鳞癌（二）宫颈腺癌宫颈腺癌宫颈腺癌1937194

6、7：发现端粒限制细胞分裂次数可抑制肿瘤的发生 化学致癌过程分两个阶段激发阶段和促发阶段 移植瘤可生成血管 限制热量可减少肿瘤的发生（乳腺癌、肝癌、皮肤癌） 前列腺癌的激素依赖性被证实（物理、化学去势疗法） 氮芥首次用于肿瘤的化疗（淋巴瘤、白血病）19471957：儿童白血病首次化疗成功（抗代谢化疗药） 构想的核苷酸类似化疗药物得到发展6巯基嘌呤 氟尿嘧啶 吸烟与肺癌有关 病毒传播鼠白血病（这之前认为肿瘤是遗传性疾病） 钴60放疗应用于临床 超声检查首次用于肿瘤诊断 建立人Hela细胞系进行肿瘤的分子生物学研究 实体瘤首次化疗成功小细胞绒毛膜腺癌转移 19571967：证明某些食品添加剂可致癌

7、证明DNA在放射损伤后可以修复 放射引起白血病与其剂量有关 放射免疫测定技术问世（检测溶液中特定的蛋白） 证明生长因子存在并纯化信号传导通路作为肿瘤治 疗的靶点 影像技术用于预防结肠癌（乙状结肠镜） 化学法治疗霍奇金淋巴瘤 化学预防在动物化学致癌模型中发挥作用 联合化疗和维持治疗延长白血病缓解时间 发现雌激素受体，为乳腺癌的激素治疗奠定基础19671977：肿瘤成功地移植于不同种系的裸鼠 提出细胞系多药耐药性（是化疗失败的原因） 发现逆转录酶提示病毒致瘤机制 发现DNA限制内切酶分子生物学的重要工具 肿瘤生长有赖于新生血管 癌症治疗过程中可引起细胞凋亡 骨髓移植可治疗非白血性白血病 DNA的错

8、误复制引起肿瘤 CT、磁共振、DNA测序技术问世 病毒致瘤基因存在于正常细胞中相关的原癌基因中 肿瘤中不同细胞的转移潜能不同19771987：亚硝胺致癌作用被证实 p53基因被发现 Northern印迹杂交技术、Western印迹杂交技术问世 肿瘤周围胶原蛋白的降解促进肿瘤的转移 揭示DNA甲基化在癌变过程中的作用 原癌基因概念提出 Hp感染可导致癌变、HPV导致宫颈癌 癌基因综合致癌理论 Bcl-2与细胞凋亡和癌症的关系 发现端粒酶 Rb基因被确定 Her2基因成为乳腺癌分子治疗的良好靶点（抗Her2基因的单克隆抗体Herceptin用于cerbB2过度表达的患者） 19871997：癌变过

9、程中抑癌基因变异致瘤病毒作用的靶点 BRCA1变异被证实与乳腺癌有关 肝细胞癌中p53基因变异与黄曲霉菌素有关 前列腺特异抗原（PSA）作为前列腺癌诊断的指标 正常组织中的干细胞在更新过程中最可能发展成癌细胞 RNA干扰提供一种转变基因行为的方法 PETCT有助于肿瘤的早期诊断1997至今：抑制血管生成的抗体贝伐单抗、阿伐斯汀被认为可治疗晚 期结肠癌 抗人乳头状瘤病毒疫苗预防宫颈癌 小的无编码的RNAs在肿瘤生成中有一定的作用 二、肿瘤研究展望（一）专业化趋势（二）肿瘤病因和预防（三）肿瘤发病机制与高危人群预警和早期发现 癌前病变的存在是高危人群预警的基础；癌前病变具有不稳定性，呈双向发展。

10、高危人群预警和早期发现的指标应具有以下特征：特异性和敏感性高，经济，无创性，易于大范围人群推广应用。Dysplasia, cervix, low power microscopic非典型增生,宫颈,低倍镜Dysplasia, cervix, high power microscopic 非典型增生,宫颈,高倍镜Carcinoma-in-situ, cervix, high power microscopic 原位癌，宫颈，高倍镜 第二章 肿瘤流行病学第一节 概述 一、肿瘤流行病学的发展简史 肿瘤流行病学是研究肿瘤在不同地区、不同人群中的发病情况和分布规律，从而探讨肿瘤发病的有关因素、寻求预防措

11、施的一门科学。 其根本任务在于描述不同地区、不同特征人群中肿瘤的分布情况，随时间而变化的趋势，直接应用人类的有关资料联系各种暴露因素来研究人类肿瘤发生的可能原因，进而根据肿瘤发生的主要因素提出对策并实施相应的预防计划，以期降低肿瘤的发病率和死亡率，达到控制肿瘤的目的。 肿瘤流行病学的研究始于二三百年前，1700年意大利医生发现修女的乳腺癌发病率高，与其独身生活有关。 直到20世纪得到普遍重视和巨大进展，50年代英国和美国对吸烟与肺癌的关系研究取得空前成功。 分子生物学的进步和发展，新技术和新方法日趋完善与应用，为肿瘤发生发展机制的研究提供基础，建立了分子流行病学。 二、肿瘤流行病学研究任务 阐

12、明各种肿瘤的地区间差异和影响其上升下降趋势的因素；研究不同社区间发病率与人们生活习惯和环境间的相互关系；比较患恶性肿瘤和不患恶性肿瘤人群间的异同；对可疑致恶性肿瘤的因素进行干预，并评估其效果；对发病的状况和疾病模型进行定性和定量的研究，阐明肿瘤发病的机制。三、主要研究内容 1 宿主：宿主的遗传易感性是发生恶性肿瘤的基础。 2 环境：分为生物、理化和社会环境。（Burkitt淋巴瘤、黄曲霉菌素、宫颈癌） 3 病因：生物性、化学性、物理性因素等。 第二节 肿瘤流行病学研究方法一、描述性流行病学 主要是通过调查统计，了解不同地区、不同人群、不同时间肿瘤的发病水平、变动及分布规律，其目的在于探讨肿瘤发

13、病因素，为正确组织和评价肿瘤防治工作的质量及效果提供科学依据。 资料来源：肿瘤登记报告、患病普查、死亡调查、病理检验、门诊和住院病例统计。（一）恶性肿瘤登记 20世纪40年代美国、加拿大、英国等实行癌症登记开始，现已在全世界发展起来，我国自1963年上海肿瘤研究所最先建立肿瘤登记报告制度；国际癌症研究中心编制“五大洲癌症发病率”，目前我国只有上海、启东、天津和香港地区将癌症发病率收录入“五大洲癌症发病率”，仅占中国人口覆盖范围的1。（二）肿瘤患者普查 肿瘤普查可以提高肿瘤的早期诊断率，降低死亡率。如日本、加拿大、冰岛（胃癌、宫颈癌）。肿瘤普查必须配合较好的肿瘤早期治疗手段，才能提高治愈率。（三

14、）死亡调查 是一种回顾性调查方法，调查资料受很多因素的影响，如死前缺乏确切的病因诊断。我国20世纪70年代进行过人口的三年死亡调查，结果表明这是一种省时省力的肿瘤流行病学调查方法。（四）病理检查、门诊和住院病例统计 该统计有一定的局限性，因受地域、医院条件等方面的影响，但所获材料对了解某一地区各类肿瘤的发生情况，仍具有一定意义。 目前根据描述性流行病学资料分析，发现癌症的发病率逐年增高；欧美肺癌发病率增高，胃癌则下降；分析认为大多数肿瘤是由环境因素所致，理论上认为肿瘤是可以预防的。 （五）常用指标 1 发病率：指在一定时间内，暴露人群中发生的新病例数。一般是指一年中发生的新病例数，常以十万分率

15、来表示。 2 患病率：指某一特定时间内，暴露人群中存在某病病例所占的比例（）。 3 累积发病率：在一规定时间内，发生某病的病例数与原先暴露于危险因素下的人口数之比（）。 4 死亡率：表示死于某种疾病者在总人口中所占的比例（十万分率表示）。 5 病死率：测量各种疾病最后转归为死亡的出现率（）。 6 标化死亡比（SMR）：用来测量某病的死亡率是否比标准人群高的指标。 7 相对危险度（RR）：测量暴露因素与疾病的联系强度的指标。 RR暴露组发病率非暴露组发病率 8 特异危险性：指净由某因素所致某疾病的危险性。 特异危险度=暴露组发病率非暴露组发病率二、分析流行病学分析流行病学是将人群中个人的经历，包

16、括职业、生活习惯等与肿瘤发病联系起来研究，是肿瘤流行病学研究中检验病因假说常用的基本方法。包括回顾性研究、前瞻性研究和相关研究三种方法。（一） 回顾性研究 从疾病出发，力图在患这种疾病的人群中和未患这种疾病的人群中，判定以前暴露于某种可疑因素的频率，以检验病因假设，适用于检验多种可疑病因。具有省时省力省费用、适用于大量调查、能较快得到结果，可用于调查少见病、一次调查可得到多种暴露因素、易于进行等优点。缺点是不能直接估计暴露因素与疾病的因果关系，一次不能调查多种疾病，所收集的材料易有误差。在病因研究中常选此法。研究设计中对以下因素应周密考虑： 1 估计所需的病例和对照病例数 2 病例选择（新发病

17、例或现患病例，符合条件的全部病例） 3 对照选择（其来源应与病例相同，注意随机性） 4 设计调查表（调查表的内容要引起调查者的兴趣，保证调查所得资料正确、完整） 5 设计中应规定调查表的使用方法（对病例和对照组使用相同的调查表）通过对病例组和对照组的调查，以了解他们过去是否暴露于某种可疑的病因，以及暴露的程度，然后进行统计处理，提供病因与恶性肿瘤联系的线索。如果病例组中暴露者的比例显著大于对照组，则认为暴露因素与癌发生间存在联系。（二） 前瞻性研究 通过对比可直接估计可疑病因存在的危险度，以及与该病的联系与程度，是从病因观察结果的一种研究方法。 将一定范围明确的人群分为可疑病因接触组和非接触组

18、，其他条件相同，经过一定时期的随访，计算两组发病率和死亡率，进行对比分析，并按统计分析模型计算，得出该范围内接触可疑病因与人群中某癌的发病有无关系。 其优点是：可以直接估计因素与肿瘤的联系和强度；资料收集较简单可靠，主观偏性小；可同时观察一个或一组因素与多种肿瘤的关系。 特点：对象多，费时费力，难组织；时间长、人口流动干扰大；只适于肿瘤的高发类型；一次研究因素不能过多，如因素选择不当，不能得到预期的研究结果。（三） 相关研究 相关研究是将地区差异、时间趋势和环境的某些因素联系起来，研究人群中肿瘤发病、死亡水平与环境间的相关程度：正相关、负相关或不相关。三、实验流行病学（一）干预研究 干预研究是

19、进一步验证肿瘤病因的有效方法之一。不能把某些可疑因素投入人群中来加以观察，一般是采用从人群中消去某因素的方法进行研究。如英国医生中通过戒烟使肺癌发病率下降，证实吸烟是肺癌的主要致病因素。（二）动物实验 在判断某物质是否有致癌作用时，可采用动物实验。选择动物应为：动物对药物反应、代谢、病理学反应接近人类，遗传性稳定、经济、便于大量采用。常用大鼠和小鼠。四、分子流行病学 将先进的现代分子生物学实验技术与分析流行病学紧密结合的新兴学科。侧重于个体体内的变化。（一）主要的生物学标志 1 测定致癌物或其代谢物在体液、细胞和组织中的剂量：可较可靠地估计个体的暴露剂量，并可探讨其在体内的分布、演变、累积和其

20、他因素对其影响。 生物有效量：指致癌因子或经代谢活化的最终致癌物与靶组织内关键的生物大分子作用所形成的反应物（DNA加成物）的量。3 反映早期生物学效应的标志 （1）染色体水平的变化：与肿瘤的危险性增高有相关性 （2）基因突变：是环境致癌因子致癌作用的一个重要过程（原癌基因和抑癌基因） （3）癌基因的活化和肿瘤抑制基因的失活 （二）方法与技术 1 亲和层析高效液相色谱 2 放射免疫 3 酶联免疫吸附（ELISA） 4 同步荧光光谱 5 32P-后标记 6 气相质谱 7 染色体畸变、微核率检测 8 基因突变等分子生物学技术 9 PCR技术凤凰古城夜景吊脚楼第三节 肿瘤在国内外流行情况和趋势一、恶

21、性肿瘤流行的时间趋势 各国资料统计，恶性肿瘤发病有逐年增高的趋势，WHO19601980年的资料显示，20年间男性癌亡率增加19，肺癌增加76，女性增加135，宫颈癌下降30。我国7375年及9092年两次全国性死因回顾性资料显示，20年来我国癌症的发病及死亡呈明显上升趋势，发病数由每年90万上升为160万，癌死亡数由每年70万上升至130万，从总死因的第四位上升到第二位，癌症死亡谱也发生很大变化。宫颈癌大幅下降，肺癌急剧上升，20年上升了147，胃癌、肝癌居高不下，大肠癌及乳腺癌呈上升趋势。有专家预测我国癌症死亡近期内仍将以每年1.3%的速度上升。二、恶性肿瘤的地理分布 1 不同国家、不同地

22、区恶性肿瘤分布情况很不相同，西方国家高于东方国家（13010万，24.2/10万） ，发达国家高于发展中国家。在不同地区各种恶性肿瘤的发病率和死亡率也有差异，如乳腺癌、子宫内膜癌和肠癌多见于欧美各国，而胃癌多见于日本、中国和津巴布韦等国。肺癌在多数国家均很高，前列腺癌的发病率在我国与欧美国家相差很大（美国白人100.8/10万、黑人137.0/10万、法国122.3/10万、上海2.3/10万）。 2 我国各省、市、自治区恶性肿瘤发病率与死亡率也存在一定差异，华东沿海各省恶性肿瘤死亡率高于中南、西南各省市自治区。 3 城市的恶性肿瘤发病率高于乡村。三、恶性肿瘤的人群分布 1 性别差异 大多数恶

23、性肿瘤发病男性高于女性，如美国1976年统计男性374.4/10万，女性303.4/10万；我国90年代统计显示男性134.9/10万，女性80.4/10万，除乳腺癌外，只有胆囊癌和甲状腺癌女性发病率明显高于男性。这种差异很难用对致癌物的暴露程度来解释。 2 年龄差异 大多数癌的发病率随年龄增长而升高，只有儿童期是例外，5岁以下儿童肿瘤发病率比其后10年高（白血病、中枢神经系统肿瘤多发）。有的癌症在儿童期、青春期或成年早期有一发病高峰，随即明显下降，而后有些癌到老年期再出现高峰，如急性淋巴细胞性白血病、骨肉瘤、睾丸癌等，如急性淋巴细胞性白血病、骨肉瘤等，有的癌在儿童期出现高峰后不再上升，如肾母

24、细胞瘤。我国少年儿童期最多见的是白血病，其次是脑瘤和淋巴瘤；青春期最常见的是肝癌和白血病；中、老年期以胃、食管、宫颈、肝、肺的恶性肿瘤多见。 3 种族差异 居住于同一国家或同一地区内的不同种族或民族的癌症发病率、死亡率有很大差异。如美国白人癌症总死亡率为206.810万，黑人为257.210万；胃癌死亡率白人为910万，黑人为17.310万；前列腺癌死亡率白人为20. 610万，黑人为40.710万，源于遗传基因和生活方式不同。 4 宗教信仰差异 信仰不同宗教的人群癌的发病率和死亡率有很大差异，如犹太人男性阴茎癌、女性宫颈癌的发病率很低；印度信仰印度教的人群中男性阴茎癌、女性宫颈癌的发病率高，

25、而穆斯林中甚低。第四节 肿瘤流行的原因 一、生活环境和生活方式 地理条件直接影响食物链和生活习惯。 1 环境因素 包括自然环境和生产环境，自然环境中的致癌因素包括微量元素过量或缺乏、放射线、天然致癌物。工农业生产对环境的污染。 2 生活方式 指总的文化行为、日常生活、饮食习惯、吸烟、酗酒、医药应用不当、性生活等。二、机体的易感性 机体对致癌因素的抵御能力或癌症的易感性，研究显示，机体的易感性与年龄、性别、遗传特性、免疫状态、激素、精神创伤有关。第五节 肿瘤流行病学的发展和演化一、移民流行病学 以移民这一特殊群体为重要研究内容。因移民定居地点的改变，其生活环境、生活方式发生了变化，但其遗传基因相

26、对稳定，因此移民流行病学研究有利于深入探讨研究环境因素对肿瘤发病的影响。二、代谢流行病学 是一门实验流行病学，主要研究不同人群的有关代谢产物与发病的关系。（大肠癌与脂肪代谢产物）三、营养流行病学 研究各种营养素、膳食、食品添加剂、天然毒素与肿瘤发病的关系。四、职业流行病学 通过各种流行病学调查确定职业因素与癌症发生发展的关系。五、癌症的遗传流行病学 研究癌症的家族聚集性及其原因,先天因素与环境因素的交互作用，并应用于癌症的预防和早期发现。 肿瘤遗传易感性的生物机制可能为：抑癌基因、DNA损伤修复基因、影响致癌剂代谢的基因。六、肿瘤流行病发展的前沿分子流行病学 世界第一梯百龙电梯乾坤柱阿梵达哈里

27、路亚山实景地天子山御笔峰第三章 肿瘤的生物学行为第一节 肿瘤的生长生物学 一、肿瘤细胞动力学 （一） 细胞周期 1 细胞经过有丝分裂后可能出现： 进入细胞周期继续增殖，称为增殖细胞（不稳定细胞） 暂不增殖，需要适当刺激可重新进入细胞周期，称为G0期细胞（稳定细胞） 不再增殖，也称为终末分化细胞或永久细胞 肿瘤发生的主要原因是细胞周期失调所致的细胞无限制增殖2 肿瘤的倍增时间、生长分数和肿瘤细胞生成与丢失（1）肿瘤的倍增时间：临床上是指肿瘤的体积增加一倍的时间，肿瘤细胞只有G1期较正常细胞短，一般为23个月，同一病人转移瘤比原发瘤倍增时间短。（2）生长分数：肿瘤早期生长分数大，逐渐下降，最快的2

28、0。临床检测Ki67（3）肿瘤细胞生成与丢失：肿瘤细胞丧失细胞间的接触抑制，增生始终大于丢失，相对无限制生长。肿瘤细胞凋亡受抑制，肿瘤生长速度较正常细胞更快。3 肿瘤细胞周期和抗肿瘤治疗：（1）限制细胞周期依赖性蛋白激酶（CDKs）活性，抑制肿瘤细胞过度生长：黄素蛋白类药物（2）抑制周期蛋白cyclins表达，阻抑瘤细胞异常增殖：cyclinD1抗体（3）提高细胞周期依赖性蛋白激酶抑制因子（CKI）水平，减轻肿瘤细胞增殖失控（4）利用chk缺陷，加快肿瘤细胞死亡 细胞周期有三个关卡（checkpoint）G1S SG2 G2M很多抗癌药物促进DNA断裂的同时，也激活肿瘤细胞chk的活性，使肿瘤

29、细胞停止下来进行修复，降低疗效，如顺铂、丝裂霉素等。（二） 细胞凋亡与肿瘤(治疗策略的研究) 1 增强野生型p53基因作用，介导肿瘤细胞凋亡： 促进chk缺陷的肿瘤细胞不断增殖，损伤大量积 累，加速其死亡进程。 2 其他凋亡诱导基因介导肿瘤治疗： bcl-Xs抑制bcl2，促进细胞凋亡，它可诱导乳腺癌、胃 癌、结肠癌癌细胞凋亡，显著抑制瘤细胞在体内的生长。 3 以灭活凋亡抑制基因为目的的肿瘤基因治疗： 反义bcl-2能有效抑制淋巴瘤体内、外的生长。（三）细胞分化与肿瘤 肿瘤的基本特征之一是细胞的异常分化 恶性肿瘤中正常分化被阻断，有以下异常： （1）分化特征趋于消失，失去原来分化成特异细胞的特

30、征 （2）出现新的分化特征 （3）肿瘤细胞越相似于相应的正常细胞，其分化越高；细胞分化低常表现为异型性、失极性、幼稚性、生长活跃等特点。 肿瘤的诱导分化和分化治疗（血液系统肿瘤的诱导分化治疗已进入临床试验阶段），诱导分化是指恶性肿瘤细胞在体内外分化诱导剂的作用下向正常或接近正常细胞分化逆转的现象。二、肿瘤的间质和血管、淋巴管形成 1 肿瘤间质 各种胶原蛋白、糖蛋白（LN、FN等）、蛋白多糖、纤维素、组织液、血管、间质细胞（成纤维细胞、淋巴细胞、巨噬细胞、肥大细胞、其他炎细胞） 作用：为肿瘤提供营养和支架，对肿瘤具有防御作用。间质的微环境直接影响肿瘤细胞的黏附、移动、增殖、分化和侵袭，与肿瘤的生

31、物学行为密切相关。肿瘤间质的合成与降解又受肿瘤细胞调控，从而影响肿瘤的生物学行为。2 肿瘤血管形成 特点： 形成过程：无特殊 血管的分布：肿瘤的中心区和周边区由不同血管网供血 血管的结构：壁薄、腔大不规则、内皮细胞稀少或被肿瘤细胞取代、基底膜不完整或缺如 无血管形成：肿瘤不发生转移 调控：促进肿瘤血管形成主要有VEGF、PD-ECGF；血管生成抑制因子主要有内皮抑素（ES）、血管抑素（AS）、VEGF单克隆抗体及受体抑制剂。血管形成的意义（1）血管形成是肿瘤原位生长和转移瘤生长 的必要条件（2）肿瘤血管结构的缺陷为肿瘤的血道转移 提供条件（3）血管形成过程中ECM的降解，有利于肿 瘤细胞的浸润

32、 恶性肿瘤的血管数目或血管密度与肿瘤的转移和 预后呈正相关。3 肿瘤淋巴管形成 （1）淋巴管内皮的特异性标志物：podoplanin、 prox-1、LYVE-1、VEGFR-3等， VEGFR-3血管内皮也表达。 （2）肿瘤内部存在无功能、条索状的淋巴管，肿瘤周围的淋巴管呈管腔状，淋巴管密度增加，淋巴管有功能。 （3）最新研究提示， VEGF-C、VEGF-D可以促进实体瘤内淋巴管的新生，促进肿瘤细胞的淋巴结转移。 （4）VEGF-C与VEGFR-3、VEGFR-2结合，可诱导肿瘤内淋巴管的新生。VEGF-D可与VEGFR-3、VEGFR-2结合，促进实体瘤内淋巴管和血管的新生，能促进肿瘤细

33、胞经淋巴管的转移。 VEGF只诱导新生血管的形成，不诱导淋巴管的新生。 （5）应用相应的抗体阻断VEGF-C、VEGF-D与VEGFR-3的结合，可抑制淋巴管新生的作用。第二节 肿瘤的播散一、肿瘤的侵袭1 概念：指恶性肿瘤的瘤细胞离开原发肿瘤，向周围组织直接蔓延，浸润和破坏邻近正常细胞和器官。肿瘤侵袭是肿瘤播散的第一步，其标志是肿瘤细胞突破基膜。2 途径：组织间隙、淋巴管、血管、浆膜面或粘膜面二、肿瘤的局部浸润和转移（一）浸润和转移的机制浸润转移过程包括侵袭周围组织、穿越基底膜、进出脉管等，为黏附降解运动三个环节的反复循环。1. 黏附和黏附分子 肿瘤细胞间黏附力下降 肿瘤细胞与基底膜、基质的黏

34、附力增高 瘤细胞间及瘤细胞与血细胞（血小板）的黏附作用使进入血流的瘤细胞形成细胞团 瘤细胞与血管内皮细胞间的识别与黏附在器官特异性转移中起重要作用与肿瘤转移密切相关的黏附分子：整合素配体为型和型胶原、层黏连蛋白、纤维黏连蛋白、细胞间黏附分子（ICAM）钙黏素上皮型钙黏素表达下降，使瘤细胞间黏附作用降低免疫球蛋白超家族细胞间黏附分子（ICAM）、血管内皮细胞黏附分子（VCAM）、神经黏附分子（NCAM）等选择素白细胞型、内皮细胞型、血小板型，在瘤细胞识别靶器官血管内皮细胞时起作用，与肿瘤转移的器官选择性有关。其它 CD44分子、67KD层黏连蛋白受体2.基质降解和蛋白水解酶丝氨酸蛋白水解酶、基质

35、金属蛋白酶、半胱氨酸蛋白水解酶、天门冬氨酸蛋白水解酶。血浆纤维蛋白溶酶原激活因子（PA）可降解层粘连蛋白、纤维粘连蛋白、蛋白多糖。MMP是一组锌离子依赖性内肽酶，活化的MMP与TIMP结合使其活性受抑。3.运动和运动刺激因子自分泌性移动因子（AMF）由肿瘤细胞产生，作用于肿瘤细胞。扩散因子（SF）由纤维母细胞分泌，使上皮细胞、纤维细胞、肿瘤细胞的运动增强。生长因子（FGF、IGF、TGF）及ECM成分4 血中循环 杀伤力 利于瘤细胞存活 血流的机械性剪切力 瘤细胞变形 氧自由基 纤维蛋白析出 宿主的免疫反应 血小板聚集 瘤细胞间及与血细 胞形成细胞团 NO的作用 抑制转移：巨噬细胞和内皮细胞产

36、出的NO可杀死血中的肿瘤细胞瘤细胞产生的NO可导致瘤细胞凋亡NO抑制血小板聚集NO抑制肿瘤细胞变形相反：NO促进肿瘤血管的形成，与MMP和TIMP的平衡失调有关。5 停驻、侵出血管 （1） 停驻：细胞（团）和血管壁间的机械性卡挤作用，血管内皮细胞周围微环境的改变血液凝固性增高，血流缓慢。 （2） 粘附 （3） 侵出血管6 异位生长 血管形成和生长因子 Oat cell carcinoma of lung, invasive, gross 肺的燕麦细胞癌浸润周围组织Adenocarcinoma with perineural invasion, high power microscopic 腺癌

37、侵入周围神经，高倍镜（二）转移 1 概念：恶性肿瘤细胞从原发部位侵入淋巴管、血管、体腔，迁徙到其他部位，继续生长，形成同样类型肿瘤的过程。 2 途径：淋巴道转移、血道转移、种植性转移 （1）淋巴道转移 淋巴结肿大、变硬、灰白色、与周围组织黏连 首先侵犯淋巴管淋巴结边缘窦整个淋巴结 癌淋巴道转移淋巴结内癌转移（边缘窦）Metastasis to lymph node, microscopic 淋巴结转移瘤，镜下（2）血道转移： 主要经小静脉入血，少数经淋巴管入血。 瘤栓运行途径同血栓。侵入静脉系统的瘤细胞首 先引起肺转移；侵入门静脉的瘤细胞首先发生肝转 移；侵入肺静脉的瘤细胞可转移到全身各器官。

38、 肺最常见，其次是肝。 * 侵入胸、腰、骨盆静脉的瘤细胞可通过吻合支浸 润脊椎静脉丛（Baston脊椎静脉系统），转移到 脊髓，进而转移到脑。 * 转移瘤的特点进入血管内的单个肿瘤细胞大部分被NK细胞消灭；被血小板、纤维蛋白凝集成团的瘤细胞不易消灭，形成瘤栓，有可能形成转移瘤。肿瘤转移的器官特殊亲和性：器官的血管内皮上有黏附分子的配体；靶器官释放化学趋化物质；靶器官的环境是否适合肿瘤的生长。Metastases to liver, gross 肝转移瘤，大体Metastatic carcinoma, gross癌转移至椎骨Metastases to lung, microscopic乳腺癌转移至肺，镜下（3）种植性转移：Krukenberg瘤Metastases to peritoneum, gross 腹膜癌转移（种植性转移），大体Metastases to pleura, microscopic 乳腺癌转移至胸膜，镜下（三）肿瘤的演进和异质化 1 肿瘤的演进（progression）：恶性肿瘤生长过程中，其侵袭性增加的现象成为肿瘤演进，表现为生长速度加快、浸润周围组织、远隔转移等。 2 肿瘤的异质化（heterogeneity）：由一个克隆来