急性肿瘤溶解综合征定义和作用

1、急性肿瘤溶解综合征定义和作用急性肿瘤溶解综合征的历史1929年 Bedrna 首次报道肿瘤治疗过程中会出现严重的代谢紊乱1977年Crittenden报道在肿瘤治疗中可出现高尿酸血症伴急性肾功能衰竭1980年Cohen首次提出急性肿瘤溶解综合征的概念1993年Hande和Garrow将其定义、分类2004年Cairo和Bishop改良分类定义病理生理临床表现诊断治疗预防急性肿瘤溶解综合征acute tumor lysis syndrome，ATLS急性肿瘤溶解综合征是指在白血病或其他肿瘤的化疗过程中，由于瘤细胞的快速大量崩解，释放出其细胞内容物和代谢产物而引起的一组征候群。主要表现高钾血症、高

2、磷酸血症、高尿酸血症、代谢性酸中毒以及急性肾功能衰竭，部分病人可突然死亡。ATLS发生的前提肿瘤细胞负荷大肿瘤细胞对化学药物敏感短时间内肿瘤细胞大量快速死亡病理生理治疗肿瘤的策略是杀灭恶性增殖的肿瘤细胞肿瘤细胞的死亡细胞凋亡和细胞坏死。病理生理-凋亡1965年澳大利亚科学家发现凋亡现象。1972年Kerr等三位科学家首次提出了细胞凋亡的概念。2002年罗伯特霍维茨、悉尼布伦纳、约翰E苏尔斯顿一起获得诺贝尔生理学或医学奖。1090131= 959(cells)病理生理-凋亡的特点凋亡细胞最典型的形态学特征体现在细胞核的变化 ,表现为染色质向核周“崩溃”开始 ,进而形成一个或多个大的块状结构 ,此

3、时 ,核膜保持完整 ,染色质进行性固缩。凋亡过程中最富有特征性的生物化学改变是DNA降解。继核固缩和DNA降解后 ,形成凋亡小体而被吞噬细胞（主要是巨噬细胞）清除,而细胞凋亡过程中因细胞内含物不释放入细胞外环境而不引起炎症反应和组织损伤。细胞程序性死亡与细胞凋亡细胞程序性死亡（programmed cell death，PCD）与细胞凋亡是有区别的。PCD是个功能性概念，描述在一个多细胞生物体中某些细胞死亡是个体发育中的一个预定并受到严格程序控制的正常组成部分。而细胞凋亡则是一个形态学的概念，描述一件有着一整套形态学特征的与坏死完全不同的细胞死亡形式。PCD的最终结果是细胞凋亡，但细胞凋亡并非

4、都是程序化的。病理生理短时间大量肿瘤细胞凋亡、死亡电解质紊乱状态：三高一低：高血钾、高尿酸、高血磷和继发性低钙代谢性酸中毒AKI、VT、VF病理生理高钾血症化疗-大量细胞内的钾释放到细胞外代谢性酸中毒 ,未裂解的细胞中钾离子大量进入细胞外 肾脏排钾功能减弱低钙血症增加心肌的应激性VT、VF高钾血症与心律失常K5.5-7mmol/L心电图表现为Q-T间期缩短，T波高尖对称，基底狭窄而呈帐篷状；K 78mmol/LP波振幅降低，P-R间期延长，P波消失；K 910mmol/L室内传导缓慢，QRS波增宽，R波振幅降低，S波加深，与T波直线相连、融合；K 11mmol/LQRS波、ST段和T波融合成双

5、相曲折波形。K 12mmol/L易引起折返运动而引起室性异位节律，表现为VT、VF电解质紊乱-高磷、低钙血症肿瘤细胞溶解 -大量无机盐释放致高磷血症血中钙磷乘积是一个常数-低钙血症沉积于肾小管致急性肾损害磷酸钙结晶在肾内的蓄积导致氧化应激和炎症反应等大量磷酸盐与血钙结合为磷酸钙，并在肾脏沉积电解质紊乱-高磷、低钙血症病理生理-高尿酸血症核酸次黄嘌呤黄嘌呤尿酸高尿酸血症肾内结晶肾血管收缩，自身调节受损，肾血流减少，氧化和炎症。急性肾损伤病理生理急性肾功能衰竭消化道症状+化疗有效循环血量减少尿酸结晶或磷酸钙沉积堵塞肾小管急性肾功能衰竭病理生理-代谢性酸中毒肿瘤负荷-氧耗增加 肿瘤患者血黏稠度增高

6、,微循环障碍 ,组织灌流不畅 ,而形成低氧血症 ,使糖代谢中间产物不能进入三羧循环被氧化 ,而停滞在丙酮酸阶段并转化为乳酸。分解代谢亢进高热、严重感染机体内非挥发性酸增多肿瘤细胞的溶解 ,释放出大量磷酸 ,加之排泄受阻 肾功能不全 肾脏排出磷酸盐 、乙酰乙酸等非挥发性酸能力不足而在体内潴留 ,肾小管分泌H+和合成氨的能力下降,HCO3-重吸收减少 。临床表现高尿酸血症高钾血症高磷血症低钙血症AKI、VT、VF临床表现（1） 轻症者可无明显不适感，临床症状与代谢异常程度有关： 1、急性发病多以发高热起病3940 2、高尿酸血症恶心、呕吐、嗜睡、血尿、肾功能不全、偶有痛风发作 3、高钾血症疲乏无力

7、，肌肉酸痛、心律失常、甚至心脏骤停 临床表现（2）4、高磷血症及低钙血症神经肌肉兴奋性增高、手足抽搐、皮肤瘙痒、眼和关节炎症、肾功能损害 5、代谢性酸中毒疲乏、呼吸增快、严重者可出现恶心呕吐、嗜睡、昏迷 6、氮质血症和肾功能不全尿少、无尿，血肌酐和尿素氮迅速增高 诊断标准Cairo和Bishop于2004年对TLS的诊断进行修正，仍然将其分为实验室指标和临床型。实验室指标型定义为：开始化疗前3天或7天后，出现表中的2项或以上表现。临床型定义为表现为实验室指标型，并且存在1项或以上靶器官损害。排除药物或者其他方面引起的损害。代谢异常尿酸 476 mol/L or 25% rise钾 6 mmol

8、/L or 25% rise磷 2.1 mmol/L (children) or 25% rise 1.45 mmol/L (adults) or 25% rise钙 1.75 mmol/L or 25% decline实验型诊断标准临床型诊断标准靶器官损害肾脏 1.5 upper limit of normal (age 12 or age adjusted)心脏Cardiac arrhythmia or sudden death中枢神经系统Seizure分级评估病情的分级系统。0级1级2级3级4级5级LTLS-+肌酐1.5倍1.5倍1.5-3倍3-6倍6倍死亡心律失常无无需任何介入不需紧急

9、的介入无法完全由药物或仪器控制威胁生命死亡癫痫无-出现一次短暂的全身性发作，由药物控制良好伴有意识改变且控制不良，虽有药物治疗仍出现全身性发作任一种癫痫持续性、反复性发作且不易控制死亡实验室指标型定义为：开始化疗3天前或7天后，出现表中的2项或以上表现。自发性肿瘤溶解综合征在接受化疗前出现；易出现急性肾功能衰竭；其多见于高度恶性淋巴瘤和急性白血病；特点：多不伴发高磷血症；原因：肿瘤细胞的高代谢率虽然导致了血尿酸水平的增高，但同期释放的磷酸盐被重新摄取用于新的肿瘤细胞生长所必须的遗传物质合成过程。（化疗后由于没有新的肿瘤细胞生长，磷酸盐不被重新利用，故ATLS多伴发高磷血症。） ATLS的持续时

10、间ATLS如果没有继发其它的严重合并症如感染、DIC等，代谢紊乱的持续时间常在57天之内，因为细胞溶解的时间是有限的。诊断中存在的问题：首先是生化改变出现时间的一致性，因为像低钙血症这样的生理紊乱也可以出现在与ATLS无关的败血症当中；其次，相对于患者自身的基础值而言，这些生化指标超过正常高值具有更高的临床意义；最后，任何一种低钙血症的临床表现都应该被归为ATLS的临床症状当中。治疗监测水化纠正电解质紊乱降低尿酸急性肾功能衰竭碱化尿液？ 监测监测生命体征、出入量、肾功能、电解质、LDH、尿PH值等 在有肿瘤溶解综合征发生危险的病人中，以及在已发生该综合征的病人中，尿排出量是监测的关键因素水化开

11、始治疗前2448小时至治疗完成后4872小时输液25003000ml/m2/天(低渗或等渗盐液）必要时予利尿剂，保持尿量3000ml/d以上如单独静脉利尿剂不能保证足够尿量，可以考虑静脉使用甘露醇（200500mg/kg，q6h） 抗肿瘤治疗前至少48h应给予水化，但由于拉布立酶其可迅速降解尿酸，若病情需要可提前给予化疗。纠正电解质紊乱 高磷：补液，利尿，口服氢氧化铝凝胶（50mg/kg.次，q8h） 低钙：补钙 利：控制低钙症状 弊：增加钙磷的沉积 高钾：补碱，补葡萄糖酸钙（100200mg/kg），GS+胰岛素（4gGS：1IURI），降钾树脂，血透 低镁：硫酸镁25100mg/kg 降低

12、尿酸别嘌呤醇拉布立酶(Rasburicase，重组尿酸氧化酶)降尿酸药物分类抑制尿酸生成黄嘌呤氧化酶抑制剂嘌 呤 类：别嘌醇非嘌呤类：Febuxostat促进尿酸排泄促尿酸肾脏排泄药：苯溴马隆、丙磺舒、苯磺唑酮促尿酸肠道排泄药：活性炭类的吸附剂促进尿酸分解的药物尿酸氧化酶2012美国痛风指南建议首选腺嘌呤核苷酸次黄嘌呤核苷酸黄嘌呤核苷酸 鸟嘌呤核苷酸 腺嘌呤核苷腺嘌呤脱氨酶黄嘌呤氧化酶黄嘌呤核苷鸟嘌呤核苷次黄嘌呤嘌呤腺苷磷酸化酶黄嘌呤鸟嘌呤腺嘌呤脱氨酶次黄嘌呤核苷核苷酸酶核苷酸酶核苷酸酶核苷酸酶嘌呤腺苷磷酸化酶黄嘌呤氧化酶尿酸鸟嘌呤脱氨酶嘌呤腺苷磷酸化酶别嘌呤醇拉布立酶-尿酸氧化酶别嘌呤醇是黄

13、嘌呤酶抑制剂其可抑制黄嘌呤转化为尿酸，可造成黄嘌呤的堆积，形成嘌呤结晶沉积于肾脏，堵塞肾小管，引起肾功能损伤。拉布立酶是尿酸氧化酶尿囊素(Allantoin)可溶性高，随尿液排出体外，预防和治疗尿酸性肾病。治疗拉布立酶患有血液系统恶性肿瘤(新诊断的急性淋巴细胞白血病或III/IV的NHL)的儿童随机分组，分别接受拉布立酶和别嘌呤醇治疗，结果显示用药后0-96h，27名接受拉布立酶治疗的患者得到了显著较低的尿酸水平和显著较低的曲线下面积(12870mg/dl/h vs 392129mg/dl/h；)拉布立酶的推荐高危(具有两个以上发生TLS的危险因素)患者在入院后应立即给予水化和拉布立酶治疗。在

14、拉布立酶治疗结束后患者应口服别嘌呤醇治疗，不建议二者同时使用，除非患者存在其他需要碱化尿液的并发症，否则在使用布拉立酶的同时不推荐碱化尿液。急性肾功能衰竭化疗治疗前化疗治疗后急性肾功能衰竭 急性肾功能衰竭出现在化疗前病因尿酸积聚治疗：给予大量输液；应用袢利尿剂（速尿）洗出过多的尿酸结晶。此时不适宜应用碳酸氢钠；如治疗无效，建议采用血液透析可以有效地去除尿酸，并保持血尿酸水平在治疗后每6个小时下降50。 急性肾功能衰竭出现在化疗后病因高磷血症治疗：血液透析连续性动静脉血液透析（CAVHD）连续静脉-静脉血液滤过（CVVH）技术连续静脉-静脉血液透析（CVVHD）碱化尿液予碳酸氢钠(口服或静脉点滴

15、)，使尿PH值，一旦高尿酸血症纠正，应停止碱化尿液 利：可减少尿酸沉积 弊：PH值过高会引起继发性黄嘌岭和磷酸钙在肾内的结晶，加重低钙症状 Ringt or Wrong?碱化尿液以往认为使用碳酸氢钠碱化尿液可增加尿酸的溶解度。但同时会明显降低黄嘌呤及次黄嘌呤的溶解度( 最适pH 值为6.5)，特别是在使用别嘌呤醇后更易引起黄嘌呤结晶，引起肾脏损伤。另外碱化尿液还会促使钙盐沉积，引起磷酸钙性肾炎。碱化尿液正逐渐被废止，特别是在应用尿酸氧化酶后，更不建议碱化尿液。碱化？尿液碱化虽然可以减少尿酸的沉积，但却会使磷酸钙大量的析出；高磷酸血症是更难被纠正的。析出的磷酸钙又会进一步促进尿酸盐的沉积。所以在

16、ATLS的治疗过程中，并不建议进行尿液碱化。 如果使用尿液碱化法，则应在发生高磷酸盐血症时停止碱化；对于临床肿瘤溶解综合征高危病人，建议将拉布立酶作为一线治疗；有关在肿瘤溶解综合征中度危险的病人中是否使用拉布立酶的问题上，尚未达成共识。有些人主张在此类病人中使用小剂量拉布立酶；低危病人通常可用静脉液体加或不加别嘌醇治疗，但他们应每日接受肿瘤溶解综合征的体征监测；预防对ATLS处理的首要关键在于预防。对ATLS危险因素病人，即肿瘤负荷大、增值比率高而对化疗药敏感的病人，将进行放化疗前即采取充分水化、利尿及碱化尿液等措施，以防止或减少ATLS发病的可能性。同时定期监测出入量、电解质、BUN、Cr、UA、钙、磷及ECG等。溶瘤综合征的危险因素疾病风险高中低NHLBurkitts淋巴瘤弥漫大B细胞淋巴瘤NHLALL(急淋)WBC 100,000WBC 50,000-100,000WBC 50,000AML（急非淋）WBC 50,000WBC 10,000-50,000WBC 10,000CLL（慢淋）WBC 10,000-100,000以氟达拉滨治疗WBC 10,000其它血液系统恶性肿瘤(包括CML和多发性骨髓瘤)和实体瘤生长速度快，对化疗敏感其它血清LDH可作为肿瘤细胞增殖快、肿