大肠癌淋巴管生成与β-连环素异位表达的关系

1、PAGE PAGE 5第三军医大学硕士学位论文大肠癌淋巴管生成与-连环素异位表达的关系“相关性”是一个特定的统计学概念，而文章方法中并未介绍关于“相关性”的研究，结果中也未见相关系数r值结果牟江洪，向德兵，肖华亮，林 俐（400042重庆，第三军医大学附属大坪医院野战外科研究所病理科）摘要 目的 探讨大肠癌（colorectal cancer，CRC）淋巴管生成情况与-连环素（-catenin）的关系。方法 应用淋巴管特异标记podoplanin检测96例大肠癌及正常大肠的淋巴管密度，以CD31标记血管作对比研究；免疫组化S-P法检测大肠癌-catenin的表达。结果摘要的结果部分要把做过统计

2、学分析得出主要结论的数据和统计学结果全部写入，请添加 正常大肠黏膜-catenin呈细胞膜阳性表达，大肠癌-catenin主要呈细胞核和/或细胞质的异位表达。-catenin异位表达与大肠癌MLD（microlymphatic density，微淋巴管密度）密切相关（P0.01）。结论 大肠癌-catenin异位表达可能是诱导大肠癌淋巴管生成的重要原因。关键词淋巴管生成；-catenin；MLD；大肠癌Relationship between -catenin expression and lymphangiogenesis in colorectal cancerMOU Jianghong，

3、XIANG Debing，XIAO Hualiang，LIN Li（Department of Pathology， Daping Hospital and Research Institute of Surgery， Third Military Medical University， Chongqing 400042， China）Abstract对照中文摘要修改 Objective To explore the relationship of lymphangiogenesis and expression of-catenin in CRC. Methods MLD，MVD and-c

4、atenin in 96 cases with CRC were evaluated by SP immunohistochemical technique with anti-human podoplanin，CD31 and-catenin antibody respectively. Results In normal colonic mucosa， -catenin was detected in the cell membranes of epithelial cells. Reduced membranous expression ，cytoplasmic and nuclear

5、expression were found in carcinoma tissues. The cytoplasmic and nuclear-catenin expression was significantly correlated with MLD in CRC(P0.01). Conclusion The cytoplasmic and nuclear-catenin expression may induce lymphangiogenesis in CRC.Key wordslymphangiogenesis， CRC， -catenin， MLD基金项目国家自然科学基金资助项目

6、（30801096）通信作者 姓名，电话：（ ） ；E-mail：Supported by the National Natural Science Foundation of China (NO. 30801096)，Corresponding author：name？Tel：86- - ？；E-mail？中图法分类号 文献标志码A大肠癌的发生发展中，大约90%的大肠癌存在Wnt/-catenin/Tcf-4信号通路的异常激活，并进一步启动多种下游靶基因转录（如c-myc、cyclinD1、NF-B、COX-2、MMP等），在肿瘤的发生、发展、侵袭、转移中起重要作用1-3。人体大多数癌的早期

7、播散主要是通过淋巴管向局部淋巴结转移，大肠癌局部淋巴结转移尤其常见。业已证实大肠癌组织存在较丰富的新生淋巴管4，但是其与-catenin信号通路是否有关联尚不清楚。本实验旨在探讨大肠癌淋巴管生成与-catenin表达的关系，为抗大肠癌淋巴道转移提供理论依据。1 材料与方法1.1 一般资料收集大坪医院1996年6月至1998年3月这么古老的标本啊？红色的文字是重复的，建议引用文献。不过文章就更短了！即使我这里过了关，很可能责任编辑也会找你的！手术切除的大肠癌及相应正常大肠组织（距离肿瘤组织至少5cm）石蜡包埋标本各96例，所有病例术前均未进行放化疗。标本经10中性福尔马林液固定，常规石蜡包埋，连

8、续切片，厚度4m，分别行HE和免疫组化染色。1.2 主要试剂一抗：鼠抗人-catenin（1：200）单克隆抗体为Novus Bio公司产品；鼠抗人podoplanin（1：200）单克隆抗体为AngioBio公司产品； CD31（即用型工作液）单克隆抗体为北京中杉生物有限公司产品；所有抗体均需微波抗原修复。SP试剂盒试剂盒，DAB，ClearmountTM水溶性封片剂均为Zymed公司产品。APES涂片剂为Sigma公司产品。1.3 实验方法免疫组化染色（S-P法）参照试剂盒说明进行。每批染色采用已知阳性的大肠癌切片作阳性对照，以PBS替代一抗作阴性对照。1.4 结果判断淋巴管密度（MLD）

9、和血管密度（MVD）：Podoplanin和CD31阳性产物呈棕黄色细颗粒状，参照Ohno 5和Weidner等6的方法，以阳性着色的单个内皮细胞或内皮细胞簇分别计为一个阳性微淋巴管和微血管。在200（0.74mm2）和400（0.16mm2）视野下分别选取大肠癌脉管最丰富的区域（即“hot spot”）计数微淋巴管和微血管数目，每例计数3个视野，以其均值作为该病例MLD和MVD。正常大肠组织选择阳性脉管最丰富区，在200和400视野下分别计数微淋巴管和微血管数目，每例计数3个视野，并求其均值。-catenin结果判定：-catenin阳性物质呈棕黄色细颗粒状，染色结果判断标准参照Maruya

10、ma等7的方法，胞浆和/或胞核表达细胞数10%定义为-catenin异位表达阳性。1.5 统计学分析 所有计量数据均以s表示，并采用SPSS10.0软件对数据进行单因素方差分析及显著性、相关性检验方法中介绍了关于“相关性”的研究，结果未见相关系数r值结果。组间计量资料比较采用t检验。2 结 果2.1 大肠癌-catenin表达正常大肠黏膜-catenin定位于黏膜上皮细胞胞膜，大肠癌-catenin胞膜表达不同程度缺失，主要呈细胞质或细胞核异位表达，旁边正常大肠黏膜-catenin定位于黏膜上皮细胞膜描述性文字不能作为图题和标注，请放入结果的文字当中，即可注明（如见图1A）。见图1A。大肠癌-

11、catenin异位表达率为67.71%。A：-catenin（ 200）；B：podoplanin（ 200）；C：CD31（ 100）图1 大肠癌 SP题目和标注缺乏自明性，二者必须兼备实验对象、实验条件、时相点、结果效应等基本因素，采用定语+主语或主语+谓语的语法形式，请重拟；图片请重新拟定图题，如图1、2、3：归纳为图1A、B、C，先拟一个概括性的图题，后面请补充相应的（染色or免疫组化方法or显微镜类型放大倍数），然后分别简要说明A、B、C各是什么。描述性文字放入文章结果当中描述，不要作为图题。图片题目应该简洁明了（定语+主语；主语+谓语）2.2 大肠癌淋巴管及血管表达淋巴管内皮细胞特

12、异标记物Podoplanin定位于淋巴管内皮细胞膜和细胞质，呈棕黄色细颗粒状，管腔内可见瘤栓形成，描述性文字不能作为图题和标注，请放入结果的文字当中，即可注明（如见图1A）见图1B。大肠癌淋巴管分布不均匀，MLD表现为肿瘤边缘肿瘤浅表肿瘤中心，参考文献 5以肿瘤边缘MLD作为大肠癌MLD，其均值显著高于正常大肠淋巴管密度（t3.624，P0.01）。大肠癌血管内皮细胞胞膜和细胞质CD31阳性表达，见图1C。大肠癌血管分布特点与淋巴管类似，MVD也表现为肿瘤边缘肿瘤浅表肿瘤中心，肿瘤边缘MVD显著高于正常大肠MVD（t3.552，P0.01）。2.3 大肠癌-catenin异位表达与MLD/MV

13、D的关系“相关性”是一个特定的统计学概念，而文章方法中并未介绍关于“相关性”的研究，结果中也未见相关系数r值结果？将96例大肠癌按有无-catenin细胞质和/或细胞核表达，分为-catenin异位表达组和非异位表达组，采用t检验比较组间MLD和MVD的差异，见表1。结果显示，-catenin异位表达组MLD（59.823.2）（39.720.1），（t2.843，P0.01）和MVD（67.326.5）vs（49.721.7），（t2.717，P0.01）均显著高于-catenin非异位表达组。3 讨论经典的Wnt/-Catenin信号通路是目前已知的作为胚胎发育所必须的信号通路之一。同时，

14、在多种肿瘤的发生发展中该通路也占据着重要的地位1，尤其在大肠癌的发生发展中，大约90%的大肠癌存在Wnt/-catenin/Tcf-4信号通路的异常激活2，3。正常成熟细胞胞浆内的-catenin大部分与细胞膜上的钙粘蛋白(cadherin) 结合介导同型细胞间黏附，少部分与胞浆内腺瘤性结肠息肉病(adenomatous polyposis coli ，APC) 蛋白、糖原合成酶激酶-3(glycogen synthase kinase-3，GSK-3) 及轴蛋白(axin) 结合成多蛋白复合体，其中APC 蛋白作为载体将-catenin与GSK-3联系起来，GSK-3通过磷酸化可降解-cat

15、enin，因而胞浆内游离-catenin平极低，不能进入细胞核调控相应基因表达。在多种肿瘤细胞中，-catenin基因(CTNNB1) 或APC 基因突变，使-catenin降解障碍，在胞浆内异常积聚，达到一定浓度后与T 细胞因子-4 ( T-cellfactor-4，Tcf-4) 结合成复合物，然后穿梭入核内，激活下游靶基因(如c-myc 、cyclin D1、PPAR 等) ，从而启动肿瘤生长程序。-catenin 的这种信号传导功能与多种肿瘤的发生有关。令我们感兴趣的是，-catenin信号通路通过调控VEGF对血管生成具有重要的作用。Katoh Y8和Easwaran V等9在评估-c

16、atenin信号通路是否调控血管生成时，分析了一系列与血管生成有关的基因启动子是否含有-catenin/Tcf-4复合体的结合位点。令人惊讶的是，他们都发现VEGF基因启动子含有-catenin/Tcf-4复合体的结合位点，所不同的是前者认为含有1个结合位点，而后者认为含有7个一致的结合位点。进一步的实验发现，正常结肠上皮细胞或骨骼肌细胞转染激活的-catenin后， VEGF mRNA和蛋白水平上调了2.53倍；而高表达-catenin的结肠癌细胞采用RNAi干扰后，VEGF水平下降一半以上9，10。采用GSK-3抑制剂LiCl或SB216763，抑制GSK-3活性而降低-catenin降解

17、所引起的-catenin胞浆聚集和核转位，同样可以上调VEGF表达，增加毛细血管密度11。随后，一系列的研究还证实多种癌基因或化学因子（比如K-ras、环氧合酶以及其衍生物PGE2、人参皂甙Rg1等）都可以通过-cetenin信号通路（增加-catenin表达或降低-cetenin降解）调节VEGF表达，参与血管生成；而采用-catenin RNAi干扰或选择性的-catenin/Tcf-4结合位点突变则可以抑制这种作用12-14。这些研究提示-catenin信号通路可能直接调控下游VEGF基因表达，影响血管生成。我们的实验结果提示，大肠癌-catenin异位表达与MVD显著相关，也证实了上述

18、观点。但是，-catenin信号通路与淋巴管生成的关系，国内外尚未见明确报道。鉴于淋巴管生成与血管生成存在类似之处，我们猜测上述-catenin信号通路调控血管生成的机制可能也存在于淋巴管生成中。我们的实验显示，大肠癌-catenin阳性组MLD显著高于-catenin阴性组，提示-catenin可能也参与调控大肠癌淋巴管生成，但是其具体调控机制和作用位点还有待于进一步研究和证实。这对于进一步解释肿瘤淋巴管生成的机制以及为抗肿瘤淋巴管生成治疗提供理论和实验依据将起到重要的作用。参考文献：参考文献陈旧，注意太过陈旧的参考文献不宜引用。引用近35年的文献在80%以上，请更换或删减；修改后的参考文献

19、不能少于15篇；请尽量查阅引用本刊2008、2009年的文献；部分文献缺漏期号，作者姓名录入有误；参考文献过少，请添加近3年的文献2篇；文章中有引用参考文献的作者名字出现的地方，名字后面必须见到上标方括号“ ”文献析出；参考文献析出番号请用上标方括号“ ”；参考文献在文中析出请按照1、2、3、4顺序依次出现；请按照文献后边提示的正规格式核实补充文献。 HYPERLINK /sites/entrez?Db=pubmed&Cmd=Search&Term=%22Katoh%20M%22%5BAuthor%5D&itool=EntrezSystem2.PEntrez.Pubmed.Pubmed_Res

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36、d.Pubmed_ResultsPanel.Pubmed_RVAbstractPlusDrugs1 Guo L， HYPERLINK /sites/entrez?Db=pubmed&Cmd=Search&Term=%22Goldbeck%20C%22%5BAuthor%5D&itool=EntrezSystem2.PEntrez.Pubmed.Pubmed_ResultsPanel.Pubmed_RVAbstractPlusDrugs1 Goldbeck C， HYPERLINK /sites/entrez?Db=pubmed&Cmd=Search&Term=%22Garrett%20E%22

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39、VAbstractPlusDrugs1 Fuller JH， HYPERLINK /sites/entrez?Db=pubmed&Cmd=Search&Term=%22Chan%20V%22%5BAuthor%5D&itool=EntrezSystem2.PEntrez.Pubmed.Pubmed_ResultsPanel.Pubmed_RVAbstractPlusDrugs1 Chan V， HYPERLINK /sites/entrez?Db=pubmed&Cmd=Search&Term=%22Randazzo%20F%22%5BAuthor%5D&itool=EntrezSystem2.

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