癌基因和抑癌研

1、关于癌基因与抑癌研第一张，PPT共一百八十一页，创作于2022年6月lung-cancertypical defect of the nose after removal of a basal cell skin cancer of the nose. 第二张，PPT共一百八十一页，创作于2022年6月Skin cancer第三张，PPT共一百八十一页，创作于2022年6月Chronic granulocytic leukemia, peripheral blood smear. Neutrophilia is clearly present, as is a modest shift to

2、the left to the band stage. One myelocyte and two very abnormal eosinophils are in the field. Chromosome analysis showed the Philadelphia chromosome, t(9;22).Blast crisis in Ph+ chronic granulocytic leukemia, peripheral blood. These blasts are extremely immature.第四张，PPT共一百八十一页，创作于2022年6月视网膜母细胞瘤第五张，P

3、PT共一百八十一页，创作于2022年6月第六张，PPT共一百八十一页，创作于2022年6月Peyton Rous(1879 - 1970) American pathologist whose discovery of cancer-inducing viruses earned him a share of the Nobel Prize for Physiology or Medicine in 1966. Rous was educated at Johns Hopkins University, Baltimore, and at the University of Michigan.

4、 He joined the Rockefeller Institute for Medical Research (now Rockefeller University) in New York City in 1909 and remained there throughout his career. In 1910 Rous found that sarcomas in hens could be transmitted to fowl of the same inbred stock not only by grafting tumour cells but also by injec

5、ting a submicroscopic agent extractable from them; this discovery gave rise to the virus theory of cancer causation. Although his research was derided at the time, subsequent experiments vindicated his thesis, and he received belated recognition in 1966 when he was awarded (with Charles B. Huggins)

6、the Nobel Prize.第七张，PPT共一百八十一页，创作于2022年6月ras病毒的生活周期第八张，PPT共一百八十一页，创作于2022年6月Howard Martin Temin(1934 - 1994)American virologist who in 1975 shared the Nobel Prize for Physiology or Medicine with his former professor Renato Dulbecco and another of Dulbeccos students, David Baltimore, for his codiscov

7、ery of the enzyme reverse transcriptase.第九张，PPT共一百八十一页，创作于2022年6月第十张，PPT共一百八十一页，创作于2022年6月第十一张，PPT共一百八十一页，创作于2022年6月第十二张，PPT共一百八十一页，创作于2022年6月第十三张，PPT共一百八十一页，创作于2022年6月第一节 癌基因与抑癌基因一、癌基因二、抑癌基因第十四张，PPT共一百八十一页，创作于2022年6月 一、癌基因（oncogene） 癌基因是细胞内控制细胞生长的基因，具有潜在的诱导细胞恶性转化的特征。病毒癌基因（virus oncogene） 病毒基因组中的基因，

8、但不参与病毒复制、不编码病毒的结构成分。其受到外界刺激后可使正常细胞转变为癌细胞。原癌基因（proto-oncogene） 存在于正常细胞中，其DNA序列与病毒癌基因同源，其表达产物具有促进正常细胞生长、增殖、分化和发育等生理功能。又叫细胞癌基因（cell- oncogene).第十五张，PPT共一百八十一页，创作于2022年6月病毒癌基因(virus oncogene,v-onc)存在于病毒基因组中的癌基因，它不编码病毒的结构成分，对病毒复制也没有作用，但可以使细胞持续增殖。（一）、病毒癌基因第十六张，PPT共一百八十一页，创作于2022年6月 调节和启动转录 LTR gag pol env

9、 src LTR 长末端重复序列癌基因正常的病毒基因产生病毒核心蛋白产生逆转录酶和整合酶 产生病毒 外膜蛋白产生酪氨酸 激酶*病毒基因组结构第十七张，PPT共一百八十一页，创作于2022年6月目 录第十八张，PPT共一百八十一页，创作于2022年6月(二)、细胞癌基因细胞癌基因(cellular-oncogene, c-onc)存在于生物正常细胞基因组中的癌基因，或称原癌基因 (proto-oncogenes , pro-onc) 。第十九张，PPT共一百八十一页，创作于2022年6月细胞癌基因的特点广泛存在于生物界中；基因序列高度保守；作用通过其产物蛋白质来体现；被激活后，形成癌性的细胞转化

10、基因。第二十张，PPT共一百八十一页，创作于2022年6月原癌基因（proto-onc）的主要特点： 1、基因结构在生物进化中是高度保守的，大部分是生命所必需的管家基因（house-keepergenes） 2、该基因的表达严格受时间、空间、程序的控制，其表达产物在不同细胞中起调节细胞生长与分化作用 3、在特定的条件下，原癌基因的结构可以改变（突变、基因重排、基因放大）导致其表达质变和量变从而被激活 4、在生物进化中，可被某些逆转录病毒所摄取，经过加工，便形成了致癌的病毒癌基因 5、有些细胞癌基因并没有在病毒中发现第二十一张，PPT共一百八十一页，创作于2022年6月细胞癌基因的分类及其产物根

11、据原癌基因的表达产物在细胞中的定位和功能分为：1. src家族 酪氨酸蛋白激酶2. ras家族 P213. myc家族 核内DNA结合蛋白4. sis家族 P28(类人血小板源生长因子)5. myb家族 核内转录因子第二十二张，PPT共一百八十一页，创作于2022年6月目 录第二十三张，PPT共一百八十一页，创作于2022年6月（一）细胞外生长因子 sis-P28（二）跨膜的生长因子受体c-src、c-abl、c-mos 、c-raf（三）细胞内信号传导体c-src、c-abl、c-ras、c-mas、H-ras、K-ras、N-ras、crk（四）核内转录因子 myc、fos(三)、原癌基因

12、的产物与功能第二十四张，PPT共一百八十一页，创作于2022年6月目 录第二十五张，PPT共一百八十一页，创作于2022年6月第二十六张，PPT共一百八十一页，创作于2022年6月VirusOncogeneRous sarcoma virusv-srcSimian sarcoma virusv-sisAvian erythroblastosis virusv-erbA or v-erbBKirsten murine sarcoma virusv-krasMoloney murine sarcoma virusv-mosMC29 avian myelocytoma virusv-myc第二十七张

13、，PPT共一百八十一页，创作于2022年6月第二十八张，PPT共一百八十一页，创作于2022年6月第二十九张，PPT共一百八十一页，创作于2022年6月胞膜糖蛋白衣壳蛋白逆转录病毒的逆转录酶第三十张，PPT共一百八十一页，创作于2022年6月第三十一张，PPT共一百八十一页，创作于2022年6月第三十二张，PPT共一百八十一页，创作于2022年6月Retrovious出胞Retrovious入胞第三十三张，PPT共一百八十一页，创作于2022年6月 病毒癌基因和细胞癌基因的不同点 病毒癌基因 细胞癌基因内含子 无 有插入序列 无 有外显子 常有改变 极为保守碱基取代 常有 极少碱基缺失 常有

14、极少转录速度 高水平 低水平或不转录表达产物 多为融合蛋白 正常细胞生长调节蛋白功 能 有强的细胞转化 有促进细胞正常增殖的 功能 的作用第三十四张，PPT共一百八十一页，创作于2022年6月 基因种类 基因的同源性 表达蛋白性质 蛋白的同源性src abl、fes、fgr、fps 同源 酪氨酸蛋白激酶 大部分同源 fym、kck、lck、lyn 细胞膜结合蛋白 ros、src、tkl、yesras H-ras、K-ras 有差别 信息传递分子 同源 N-rasmyc c-myc、l-myc、fos 同源 DNA结合蛋白 差别甚远 m-myc、myb、ski 反式作用因子sis siserb

15、erb-A、erb-B、fms MAS、trk 细胞骨架蛋白myb myb、myb-ets 核内反式作用因子 癌基因家族第三十五张，PPT共一百八十一页，创作于2022年6月 癌基因在染色体上的定位癌基因 位点 癌基因 位点 癌基因 位点frg 1p36.2p36.1 yes-2 chr.6 akt-1 14q32.3l-myc 1p32 A-raf-2 7p11.4q21 fec 15q25q26N-ras-1 q22 pks-1 7p11q11.2 erb-A-1 17q11.2ski 1q2225 met 7q22.3q23.1 erb-B-2 17q21arg 1q24q25 mos

16、8q22 neu 17q21q22trk 1q31q41 myc 8q24 erb-A-2 17q21.3N-myc q24 abl 9a34.1 bel-2 18q21.3rel 2q13-cen tel-3 10q24 yes-1 18q22-q23raf-2 4pterp15 H-ras-1 11p15.5 mel 19p13.2q13.2kil chr.4 int-2 11q13 src 20q12q13fms 5q33.2q33.3 bel-1 11q13.3 ets-2 21q22.1q22.3pim-1 6pterq12 ets-1 11q23.3 tcrcl 22q11.21K

17、-ras-1 6p12p11 int-1 12pterq14 sis 22q12.3q13.1mcf-3 6q16q22 K-ras-2 12p12.2 a-raf-1 Xp13p11syn chr.6 fos 14q21q31 mcf-2 Xq27第三十六张，PPT共一百八十一页，创作于2022年6月癌基因在染色体上的定位第三十七张，PPT共一百八十一页，创作于2022年6月癌基因在染色体上的定位第三十八张，PPT共一百八十一页，创作于2022年6月癌基因在染色体上的定位第三十九张，PPT共一百八十一页，创作于2022年6月二、 抑癌基因（tumor suppressor gene） 指存在

18、于正常细胞内的一大类基因，它们可抑制细胞生长并具有潜在抑癌作用，当这类基因发生突变、缺失或失活时，可引起细胞恶性转化导致肿瘤的发生。确定抑癌基因必须具备三个条件： 1、在其恶性肿瘤的相应正常组织中必须有正常表达 2、在其恶性肿瘤中基因的结构或功能有改变（点突变、基因缺失或表达缺陷） 3、将该基因的野生型导入缺失该基因的恶性肿瘤细胞内，可部分或全部改变其恶性表现第四十张，PPT共一百八十一页，创作于2022年6月抑癌基因(cancer suppressive gene, anti-oncegene)抑制细胞过度生长、增殖从而遏制肿瘤形成的基因。（一）、抑癌基因的基本概念第四十一张，PPT共一百八

19、十一页，创作于2022年6月细胞杂交试验正常细胞肿瘤细胞非肿瘤型杂交细胞杂交融合肿瘤细胞1肿瘤细胞2杂交融合非肿瘤型杂交细胞正常细胞失去某些基因肿瘤细胞第四十二张，PPT共一百八十一页，创作于2022年6月（二）、常见的抑癌基因第四十三张，PPT共一百八十一页，创作于2022年6月1、视网膜母细胞瘤基因（Rb基因）G0 G1期Rb蛋白E-2FS期E-2FDNAmRNADNA（三）、抑癌基因的作用机制PRb蛋白第四十四张，PPT共一百八十一页，创作于2022年6月2、P53蛋白基因卫士P53蛋白解链酶复制因子AP21蛋白细胞停滞于G1期细胞自杀酸性区核心区碱性区P53蛋白 DNA损伤P21基因P

20、53蛋白抑 制P53蛋白成功修复修复失败第四十五张，PPT共一百八十一页，创作于2022年6月 抑癌基因与相关肿瘤基因名称 染色体定位 基因产物定位 主要相关肿瘤APC 5q21 细胞膜 结肠癌BRCA 17q21 细胞浆 乳腺癌、皮肤癌DCC 18q21 细胞膜 结、直肠癌E-Cadherin 16q 细胞膜 乳腺癌、膀胱癌FHIT 3P14 细胞浆 消化道肿瘤、肾癌K-REV-1 1p 细胞浆 纤维母细胞瘤NF1 17q11 细胞浆 神经纤维瘤NF2 22q12 质 膜 施万细胞瘤、脑瘤P16 9p21 细胞浆 多种肿瘤P15 9p21 细胞浆 多种肿瘤P53 17p13 细胞浆 细胞核P

21、TEN 10q23 细胞浆 胶质母细 第四十六张，PPT共一百八十一页，创作于2022年6月 抑癌基因与相关肿瘤基因名称 染色体定位 基因产物定位 主要相关肿瘤PTPG 3p21 细胞浆 肾细胞瘤Rb 13q14 细胞核 视网膜母细胞瘤VHL 3P25 细胞膜 肾癌、嗜铬细胞瘤WT1 11p13 细胞核 Wilm瘤nm23 17q22 细胞核 抑制肿瘤转移 第四十七张，PPT共一百八十一页，创作于2022年6月 原癌基因与抑癌基因性质比较性 质 proto-oncogene tumor suppressor gene基因属性 细胞增殖必需基因 组织分化必需基因致癌方式 基因活化，异常表达 基因

22、缺失或失活诱发因素 碱基突变、基因扩增 碱基突变、丢失，染色 染色体易位、重排 体不分离、染色体重组 （不遗传） （可遗传）遗传形式 显性遗传 隐性遗传第四十八张，PPT共一百八十一页，创作于2022年6月第二节 癌基因与抑癌基因在细 胞增殖调控中的作用一、癌基因表达产物在细胞增殖信号转导中的作用 1、生长因子（growth factor）及其类似物 2、受体类 3、低分子量G蛋白 4、胞内蛋白激酶 5、胞浆调节蛋白 6、核内转录因子二、癌基因和抑癌基因在细胞周期调控中的作用第四十九张，PPT共一百八十一页，创作于2022年6月癌基因表达产物的类型1、生长因子：c-sis表达血小板衍生生长因子

23、（PDGF） int-2表达成纤维细胞生长因子（FGF）2、受体类： erb-B：表皮细胞生长因子（EGF）受体 跨膜蛋白Tyr激酶受体 fms：巨噬细胞集落刺激因子受体 neu、ros、ret、kit：EGF受体相似物可溶性蛋白Tyr激酶受体：met、trk非蛋白激酶受体：erb-A：甲状腺激素受体3、低分子量G蛋白：H-ras、K-ras、N-ras4、胞内蛋白激酶：src族：与膜结合的蛋白Tyr激酶 cot、mos等：胞浆蛋白Ser/Thr激酶5、胞浆调节蛋白：crk6、核内转录因子：c-myc、l-myc、n-myc、lyl-1、myb、fos、 jun、rel、akt、B-lym、s

24、ki等第五十张，PPT共一百八十一页，创作于2022年6月生长因子(growth factor) 通过质膜上特异的受体，将信息传递至细胞内部，调节细胞生长与增殖的多肽类物质。一、生长因子第五十一张，PPT共一百八十一页，创作于2022年6月作用模式 内分泌 (endocrine)旁分泌 (paracrine)自分泌 (autocrine)第五十二张，PPT共一百八十一页，创作于2022年6月第五十三张，PPT共一百八十一页，创作于2022年6月产生相应第二信使胞内相关蛋白质被磷酸化与膜受体结合酪氨酸激酶活化蛋白激酶活化 核内转录因子活化基因转录与胞内受体结合生长因子 受体复合物，活化相关基因生

25、长因子作用机制第五十四张，PPT共一百八十一页，创作于2022年6月目 录第五十五张，PPT共一百八十一页，创作于2022年6月第五十六张，PPT共一百八十一页，创作于2022年6月在某些生理或病理条下，细胞接受到某种 信号所触发的并按一定程序缓慢死亡的过程。诱导因素：野生型p53基因抑制因素：突变型p53基因 神经生长因子(NGF)生长因子与疾病A、细胞凋亡细胞凋亡 (apoptosis)第五十七张，PPT共一百八十一页，创作于2022年6月1. 原发性高血压myc、fos的激活促平滑肌细胞增生p53低表达或突变2. 动脉粥样硬化PDGF过量产生3. 心肌肥厚ras、myb、myc、fos等

26、过量表达IGF、TGF、FGFB、心血管疾病第五十八张，PPT共一百八十一页，创作于2022年6月根据细胞定位二、受体的分类、一般结构与功能存在于细胞质膜上的受体，绝大部分是镶嵌糖蛋白。根据其结构和转换信号的方式又分为三大类：离子通道受体，G蛋白偶联受体和单跨膜受体。（一）膜受体(membrane receptor)目 录第五十九张，PPT共一百八十一页，创作于2022年6月（一）膜受体1、环状受体：配体依赖性离子通道2、七个跨膜 a - 螺旋受体：蛇型受体3、单个跨膜a - 螺旋受体 能与膜受体结合的信息物质主要有蛋白质和肽类激素、氨基酸及衍生物。第六十张，PPT共一百八十一页，创作于202

27、2年6月单个跨膜 a 螺旋受体 全部为糖蛋白，与细胞的增殖、分化、分裂、癌变有关。配体主要有细胞因子、胰岛素等。 1、蛋白酪氨酸激酶受体型：（胰岛素受体） 为催化型受体，与配体结合后，发挥蛋白酪氨酸激酶活性，导致自身磷酸化，又可催化底物蛋白的特定酪氨酸残基磷酸化。 2、非蛋白酪氨酸激酶受体型：（干扰素受体） 与配体结合后，可与蛋白酪氨酸激酶偶联表现出酶活性。第六十一张，PPT共一百八十一页，创作于2022年6月1. 环状受体 配体依赖性离子通道 乙酰胆碱受体第六十二张，PPT共一百八十一页，创作于2022年6月2. G 蛋白偶联受体(G-protein coupled receptors, G

28、PCRs)又称七个跨膜螺旋受体/蛇型受体(serpentine receptor) G蛋白偶联受体的结构矩型代表-螺旋， N端被糖基化，C端的半胱氨酸被棕榈酰化。目 录第六十三张，PPT共一百八十一页，创作于2022年6月受体结构的特点* 受体的N端可有不同的糖基化。 * 受体内有一些高度保守的半胱氨酸残基，对维持受体的结构起到关键作用。 * 胞内的第二和第三个环能与G-蛋白相偶联 。 第六十四张，PPT共一百八十一页，创作于2022年6月* C-末端的高度保守的Cys残基在肾上腺素能受体、肾上腺素能受体和视紫质受体中可被棕榈酰化，可稳定受体胞内部分的三级结构。 * 受体的C-末端和胞内第三环

29、含有多个Thr和Ser残基可被磷酸化，与抑制蛋白-视紫红质抑制蛋白（arrestin）结合 ，使受体不能再活化G蛋白而失活。 第六十五张，PPT共一百八十一页，创作于2022年6月 G蛋白(guanylate binding protein)是一类和GTP或GDP相结合、位于细胞膜胞浆面的外周蛋白，由、 三个亚基组成。有两种构象：非活化型；活化型第六十六张，PPT共一百八十一页，创作于2022年6月两种G蛋白的活性型和非活性型的互变目 录第六十七张，PPT共一百八十一页，创作于2022年6月RHACGDPGTP腺苷酸环化酶ACATPcAMP第六十八张，PPT共一百八十一页，创作于2022年6月

30、信息传递过程中的蛋白第六十九张，PPT共一百八十一页，创作于2022年6月 此类受体的信息传递可归纳为 激素 受体蛋白酶 第二信使蛋白激酶酶或其他功能蛋白 生物学效应第七十张，PPT共一百八十一页，创作于2022年6月3. 单个跨膜螺旋受体 含TPK结构域的受体EGF:表皮生长因子 IGF-1:胰岛素样生长因子PDGF:血小板衍生生长因子 FGF:成纤维细胞生长因子目 录第七十一张，PPT共一百八十一页，创作于2022年6月与配体结合后具有酪氨酸蛋白激酶活性，如胰岛素受体insulin growth factor receptor, IGF-R 表皮生长因子受体(epidermal growt

31、h factor receptor, EGF-R)。与配体结合后，可与酪氨酸蛋白激酶偶联而表现出酶活性，如生长激素受体、干扰素受体。非酪氨酸蛋白激酶受体型酪氨酸蛋白激酶受体型（催化型受体）目 录第七十二张，PPT共一百八十一页，创作于2022年6月自身磷酸化(autophosphorylation) 当配体与单跨膜螺旋受体结合后，催化型受体(catalytic receptor)大多数发生二聚化，二聚体的酪氨酸蛋白激酶(tyrosine protein kinase, TPK)被激活，彼此使对方的某些酪氨酸残基磷酸化，这一过程称为自身磷酸化。该型受体与细胞的增殖、分化、分裂及癌变有关 第七十三

32、张，PPT共一百八十一页，创作于2022年6月* 受体跨膜区由2226个氨基酸残基构成一个-螺旋，高度疏水。 * 胞外区为配体结合部位。 * 胞内区为酪氨酸蛋白激酶功能区（又称SH1, Src homology 1 domain，与Src的酪氨酸蛋白激酶区同源） 位于C末端，包括ATP结合和底物结合两个功能区。 受体结构第七十四张，PPT共一百八十一页，创作于2022年6月* 该受体的下游常含有 SH2结构域能与酪氨酸残基磷酸化的多肽链结合 SH3结构域能与富含脯氨酸的肽段结合 PH结构域(pleckstrin homology domain) 识别具有磷酸化的丝氨酸和苏氨酸的短肽，并能与G蛋

33、白的复合物结合 ,还能与带电的磷脂结合 第七十五张，PPT共一百八十一页，创作于2022年6月TGF的型和型受体 目 录第七十六张，PPT共一百八十一页，创作于2022年6月4. 具有鸟嘌呤环化酶活性的受体 胞外胞内膜受体可溶性受体PKH GCGC 具有鸟苷酸环化酶活性的受体结构 PKH：激酶样结构域 GC： 鸟苷酸环化酶结构域目 录第七十七张，PPT共一百八十一页，创作于2022年6月第七十八张，PPT共一百八十一页，创作于2022年6月第七十九张，PPT共一百八十一页，创作于2022年6月第八十张，PPT共一百八十一页，创作于2022年6月 磷酸化酶激酶磷酸化酶激酶ATP磷酸化酶磷酸化酶A

34、TP PPi磷蛋白磷酸酶磷蛋白磷酸酶H2OPPiPKA抑制物a抑制物b ATP磷蛋白磷酸酶PPi肾上腺素对糖原代谢的影响 肾上腺素 受体 肾上腺素 受体复合物激活蛋白 激活ACATPcAMPPKA目 录第八十一张，PPT共一百八十一页，创作于2022年6月第八十二张，PPT共一百八十一页，创作于2022年6月PKC 对基因的早期活化和晚期活化目 录第八十三张，PPT共一百八十一页，创作于2022年6月反式作用因子STATSTATSTATPPPSTATSTATSTAT反式作用因子细胞膜细胞核膜STAT复合体STATSTATSTATPPPDNA结构基因顺式作用元件JAKJAKPPGH、IFN、EP

35、O、IL-2等第八十四张，PPT共一百八十一页，创作于2022年6月核因子B途径核因子B (nuclear factor- B, NF- B) TNFCer 等激酶系统病毒感染、脂多糖、活性氧中间体、佛波酯、双链RNA等PKA、PKC等激活NF- B第八十五张，PPT共一百八十一页，创作于2022年6月NF- B的激活过程示意图目 录第八十六张，PPT共一百八十一页，创作于2022年6月第八十七张，PPT共一百八十一页，创作于2022年6月该途径主要涉及机体防御反应、组织损伤和应激、细胞分化和凋亡，以及肿瘤生长抑制过程的信息传递。第八十八张，PPT共一百八十一页，创作于2022年6月Ways

36、in which altered proto- oncogenes might lead to cell transformation第八十九张，PPT共一百八十一页，创作于2022年6月第九十张，PPT共一百八十一页，创作于2022年6月（二）胞内受体： 多为反式作用因子。能与胞内受体结合的信息物质主要有类固醇激素、甲状腺素、维甲酸。 胞内受体多为单体蛋白，其结构域有： 高度可变区（转录激活区） DNA结合区 激素结合区 铰链区第九十一张，PPT共一百八十一页，创作于2022年6月胞内受体多为反式作用因子第九十二张，PPT共一百八十一页，创作于2022年6月AATAAAGCGC-CAAT-T

37、ATA-ATG外显子内含子翻译起始转录起始TATA boxCAAT boxGC box增强子修饰点切离加尾真正终止点 真核生物 RNA pol-II 转录的基因第九十三张，PPT共一百八十一页，创作于2022年6月反式作用子与顺式作用元件的辨认、结合第九十四张，PPT共一百八十一页，创作于2022年6月 相关配体类固醇激素、甲状腺素和维甲酸等 功 能 多为反式作用因子，当与相应配体结合后，能与DNA的顺式作用元件结合，调节基因转录。第九十五张，PPT共一百八十一页，创作于2022年6月配体激素反应元件基因转录、蛋白质合成胞内受体配体 - 受体复合物胞内受体介导的信息传递结构基因DNA第九十六张

38、，PPT共一百八十一页，创作于2022年6月第九十七张，PPT共一百八十一页，创作于2022年6月二、癌基因和抑癌基因在细胞周期调控中的作用1、细胞周期及其调控机制2、原癌基因在细胞周期调控中的作用3、抑癌基因在细胞周期调控中的作用 Rb基因在细胞周期调控中的作用 p53基因在细胞周期调控中的作用 WT1基因在细胞周期调控中的作用第九十八张，PPT共一百八十一页，创作于2022年6月第九十九张，PPT共一百八十一页，创作于2022年6月第一百张，PPT共一百八十一页，创作于2022年6月在细胞 周期中，cyclin和CDK组成特异性的蛋白激酶复合体才有活性，在复合体中，cyclin为调节亚基，

39、CDK为催化亚基。在细胞周期运行中CDK的量是相对稳定的，而cyclin的量随周期变化第一百零一张，PPT共一百八十一页，创作于2022年6月Cyclin A-Cdk2 Complex第一百零二张，PPT共一百八十一页，创作于2022年6月第一百零三张，PPT共一百八十一页，创作于2022年6月G0G1McyclinDCDK2CDK4CDK6CLND+cyclinECDK2CLNE+TGF1 （）TGF1 （）适量c-myc、生长因子+过量c-myc（）AlbRb原癌基因在细胞周期调控中的作用第一百零四张，PPT共一百八十一页，创作于2022年6月G1SCLNDCLNEcyclinD、cycl

40、inE降解cyclinACDK2CLNAE2FRbPV-erbB、v-erb2/neu、v-srcE2FRbE2FRbHPV-60、HPV-11ETSV40大T抗原、adenoE1ARb病毒原癌基因在细胞周期调控中的作用第一百零五张，PPT共一百八十一页，创作于2022年6月原癌基因在细胞周期调控中的作用cyclinBcyclinAcdc-2cdc-2cyclinBPcdc-2cyclinAPMG2G0/ G1cyclinBAblPAblDNAcyclinA、cyclinB水解MAPK、MEK第一百零六张，PPT共一百八十一页，创作于2022年6月第一百零七张，PPT共一百八十一页，创作于20

41、22年6月第一百零八张，PPT共一百八十一页，创作于2022年6月第一百零九张，PPT共一百八十一页，创作于2022年6月Deletion of a single chromosomal band leads to Retinoblastoma第一百一十张，PPT共一百八十一页，创作于2022年6月Rb基因在细胞周期调控中的作用1、结构：位点13q14 DNA大小：200kb 27个外显子 mRNA 为4.7kb 、蛋白质：分子量105kD 928个氨基酸2、静止细胞中抑制E2F的转录活性，与cyclinD1构成一个相互调控的反馈系统3、P105-RB、c-myc、c-fos、TGF-共同组成

42、一个调节细胞生长的网络 P105-RB抑制多种原癌基因的表达（c-myc、c-fos） 上述作用可被病毒的转化蛋白（E1A、大T抗原等）消除 TGF-可通过P105-RB抑制角质细胞的生长4、Rb基因的异常主要表现为基因缺失和基因突变。基因缺失表现的肿瘤有骨肉瘤、肺癌、膀胱癌、乳腺癌、软组织肉瘤、肝癌基因突变表现的肿瘤有肺癌、乳腺癌、软组织肉瘤，主要集中在外显子1317上。第一百一十一张，PPT共一百八十一页，创作于2022年6月RB1 mutation database: Graphical presentations: structure of the RB1 gene第一百一十二张，PP

43、T共一百八十一页，创作于2022年6月pFunction of the Rb proteinE2F RbE2FE2FE2Fpp Rbp Rbpp RbppppE1AGrowth suppressionRelief of growth suppressionG1 phase phosphorylation releases E2FAdenovirus E1A oncoprotein binding releases E2FGene mutation affecting binding pocket releases E2F E2F is a transcription factorthat me

44、diates growth-dependentactivation of genes required tomake the transition into andthrough S phase Rb binds and inactivates E2Funder conditions of growthsuppression There are several ways to alleviate growth suppressionresulting in controlled oruncontrolled cell growth第一百一十三张，PPT共一百八十一页，创作于2022年6月第一百

45、一十四张，PPT共一百八十一页，创作于2022年6月第一百一十五张，PPT共一百八十一页，创作于2022年6月第一百一十六张，PPT共一百八十一页，创作于2022年6月第一百一十七张，PPT共一百八十一页，创作于2022年6月遗传性视网膜母细胞瘤合子肿瘤第二次突变有丝分裂过渡第一百一十八张，PPT共一百八十一页，创作于2022年6月偶发性视网膜母细胞瘤第一百一十九张，PPT共一百八十一页，创作于2022年6月Rb基因缺失引起视网膜母细胞瘤第一百二十张，PPT共一百八十一页，创作于2022年6月TGF-：转化生长因子-第一百二十一张，PPT共一百八十一页，创作于2022年6月P21的结构与功能别

46、名：CDKN1A、WAF1、CIP1、SDI1位置：6p21.2 3个外显子 mRNA为21kb同源：P27kip1、P57kip2功能：能与pro-caspase-3、ASK-1、JNK、 CaM、 cyclinD-CDK4相互作用第一百二十二张，PPT共一百八十一页，创作于2022年6月第一百二十三张，PPT共一百八十一页，创作于2022年6月别名：CDKN1B、PIK1位置：12p13 2个外显子 mRNA为2.5kb 蛋白质22kD 198AA同源：WAF1、Cip1功能：是被细胞与细胞接触或TGF-传递 的负性调节因子，作为cyclinE-cdk2、 cyclinA-cdk2、cyc

47、linD-cdk4的抑制因 子控制G1期向S期转化CDK1B (12p3) - Courtesy Mariano RocchiP27的结构与功能第一百二十四张，PPT共一百八十一页，创作于2022年6月结构：17p13 DNA20kb mRNA2.5kb 11个外显子 蛋白质为53kD功能： 1、P53蛋白可抑制cyclinA的表达， 2、P53能阻碍DNA聚合酶与DNA复制起始复合物的结合，抑制复制的启动， 3、P53的酸性氨基末端结构区具有转录激活作用，能激活一些抑制细胞分裂的基因而间接抑制细胞增殖， 4、P53能抑制c-myc、ras基因或腺病毒EIA对细胞的转化作用， 5、DNA损伤检

48、测点的主要机制之一是P53依赖性机制， 6、中和癌蛋白。P53基因在细胞周期调控中的作用第一百二十五张，PPT共一百八十一页，创作于2022年6月（二）P53蛋白基因卫士P53蛋白解链酶复制因子AP21蛋白细胞停滞于G1期细胞自杀酸性区核心区碱性区P53蛋白 DNA损伤P21基因P53蛋白抑 制P53蛋白成功修复修复失败第一百二十六张，PPT共一百八十一页，创作于2022年6月第一百二十七张，PPT共一百八十一页，创作于2022年6月第一百二十八张，PPT共一百八十一页，创作于2022年6月P53蛋白质的一级结构含有三个结构区： 1、酸性氨基末端：第175位氨基酸 2、富含pro的非极性区：第

49、76150位氨基酸 3、碱性多螺旋的羧基末端：第276390位氨基酸第一百二十九张，PPT共一百八十一页，创作于2022年6月第一百三十张，PPT共一百八十一页，创作于2022年6月第一百三十一张，PPT共一百八十一页，创作于2022年6月第一百三十二张，PPT共一百八十一页，创作于2022年6月第一百三十三张，PPT共一百八十一页，创作于2022年6月第一百三十四张，PPT共一百八十一页，创作于2022年6月第一百三十五张，PPT共一百八十一页，创作于2022年6月第一百三十六张，PPT共一百八十一页，创作于2022年6月 第三节癌基因与抑癌基因与肿瘤发生一、癌基因恶性激活的机制二、癌基因激

50、活与肿瘤发生三、抑癌基因失活与肿瘤发生四、肿瘤发生中的多基因协同作用第一百三十七张，PPT共一百八十一页，创作于2022年6月一、癌基因激活的机制1、癌基因点突变2、原癌基因获得外源启动子3、原癌基因因甲基化程度降低而激活4、原癌基因的拷贝数增加5、基因易位或重排使原癌基因激活第一百三十八张，PPT共一百八十一页，创作于2022年6月出现新的表达产物 出现过量的正常表达产物出现异常、截短的表达产物癌基因被激活的结果：第一百三十九张，PPT共一百八十一页，创作于2022年6月点突变引起蛋白质的改变第一百四十张，PPT共一百八十一页，创作于2022年6月glyglnval正常膀胱癌Pras21产物

51、1261GGCCAG正常细胞GTC细胞株EJ/T24基因H-ras膀胱癌细胞H-ras基因点突变第一百四十一张，PPT共一百八十一页，创作于2022年6月 点突变激活ras基因基因 密码子 点突变 氨基酸改变 肿 瘤H-ras 12 GGC GTC Gly Val 膀胱、胃、鼻咽、宫颈癌 GGC GAC Gly Asp 乳腺、肠癌 61 CAG CTG Gln Leu 膀胱、肺癌、黑色素瘤 CAG CGG Gln Arg 肾癌K-ras 12 GGT CGT Gly Arg 膀胱癌 GGT AGT Gly Ser 胃腺癌、胆囊癌 GGT TGT Gly Cys 肺、肠癌、慢性髓性白血病 GGT

52、 GAT Gly Asp 胰腺癌 13 GGG GAC Gly Asp 乳腺癌 61 GAA CTA Gln His 肺癌 CAA CTA Gln Leu 肺癌第一百四十二张，PPT共一百八十一页，创作于2022年6月 点突变激活ras基因基因 密码子 点突变 氨基酸改变 肿 瘤N-ras 12 GGT AGT Gly Ser 髓样增生综合症 GGT GTT Gly Val 急性髓性白血病 GGT GAT Gly Asp 急性白血病、畸胎瘤 13 GGT CGT Gly Arg 肺腺癌 GGT GTT Gly Val 急性髓性白血病 GGT GAT Gly Asp 急性髓性白血病 61 CAA

53、 AAA Gln Lys 神经母细胞瘤、纤维肉瘤 黑色素瘤 CAA CAT Gln His 横纹肌肉瘤 CAA CTA Gln Leu 前髓白血病第一百四十三张，PPT共一百八十一页，创作于2022年6月基因突变引起蛋白质不同的改变第一百四十四张，PPT共一百八十一页，创作于2022年6月原癌基因获得外源启动子第一百四十五张，PPT共一百八十一页，创作于2022年6月原癌基因因甲基化程度降低而激活 结肠腺癌和小细胞肺癌细胞中c-ras基因比邻近的正常细胞的c-ras基因的DNA甲基化水平明显偏底基因扩增的染色体特征为： 1、双微体（double minutes DM） 2、均染色区（homog

54、eneously staining region HSR） 3、染色质小区（small chromatin bodies SCB） 4、不等性姊妹染色体单体互换（unequal sister chromoated exchange USCE）其中以DM和HSR在恶性肿瘤中最为常见原癌基因的拷贝数增加第一百四十六张，PPT共一百八十一页，创作于2022年6月 double minutes (DMs)This tumor cell has in addition to amplified MYCN (red) amplification of another oncogene MDM2 (gree

55、n). The two oncogenes are non-syntenic (2p24, and 12q13-14, respectively), and the amplification is the result of two independent genetic events.MYCN amplification in neuroblastoma cells第一百四十七张，PPT共一百八十一页，创作于2022年6月Multiple copies are amplified in an HSR on chromosome 12 (with strong signal), while

56、single copy gene is retained on the two parental chromosomes (yellow arrows).The retention of MYCN at 2p24 indicates that not the original MYCN gene but rather a copy, presumably the result of extra-replication, has been amplified. Note also the strong signal in interphase nuclei which allows detect

57、ion of amplified MYCN in tumor biopsies when chromosomes cannot be preparedMYCN amplification in neuroblastoma cells第一百四十八张，PPT共一百八十一页，创作于2022年6月第一百四十九张，PPT共一百八十一页，创作于2022年6月第一百五十张，PPT共一百八十一页，创作于2022年6月第一百五十一张，PPT共一百八十一页，创作于2022年6月 Disease C-onc translocation Burkitts lymphoma * myc 8 to 14Acute mye

58、loblastic leukemia mos 8 to 21Chronic myelogenous leukemia abl 9 to 22Acute promyelocytic leukemia fes 15 to 17Acute lymphocytic leukemia myb 6 deletionOvarian cancer myb 6 to 14第一百五十二张，PPT共一百八十一页，创作于2022年6月急性早幼粒白血病（acute promyelocytic leukemia APL）染色体的易位，常发生在7/15、11/15/17、9/18号染色体上第一百五十三张，PPT共一百八十一

59、页，创作于2022年6月慢性粒细胞性白血病患者费城（Philadelphia）染色体为（9；22）染色体易位形成第一百五十四张，PPT共一百八十一页，创作于2022年6月费城（Philadelphia）染色体Hybrid bcr1-abl mRNA的形成第一百五十五张，PPT共一百八十一页，创作于2022年6月第一百五十六张，PPT共一百八十一页，创作于2022年6月二、癌基因激活与肿瘤发生1、肿瘤发生学说 启动阶段、促癌阶段、演进阶段2、癌基因激活与肿瘤发生 ras基因变异与肿瘤发生 myc基因变异与肿瘤发生 neu基因变异与肿瘤发生 bcl-2基因与肿瘤发生 mdm2基因与肿瘤发生第一百五

60、十七张，PPT共一百八十一页，创作于2022年6月第一百五十八张，PPT共一百八十一页，创作于2022年6月启动因子和促癌因子的主要生物学性质比较 启动因子 促癌因子1、具致癌作用，有些具有启动和 无直接致癌作用，仅有启动作 促进双重作用 用2、无明显的剂量域值 有一定的剂量域值存在3、剂量小时须用于致癌剂之前 须用于启动因子作用之后4、其作用不可逆，可累积 其作用可逆，无累积性5、有时仅作用一次即可 一般需多次作用才有明显效果6、多引起细胞DNA改变 一般不引起细胞DNA突变7、与DNA等大分子共价键结合 多为非共价键结合第一百五十九张，PPT共一百八十一页，创作于2022年6月1、Burk