中国肿瘤免疫治疗产业报告

1、中国肿瘤免疫治疗产业报告技术创新 变革未来肿瘤发病率和死亡率逐年上升，成人类健康第一杀手1086.51303.41650.52702.2672.5808.61036.01750.3050010001500200025003000200220102020e2050e2002-2050年全球癌症发病和死亡预测癌症发病（万人）死亡（万人）数据来源：全球癌症发病和死亡预测数据、火石创造整理307500220386010020030040050060020122030e中国癌症发病及死亡人数新增病例（万人）死亡人数（万人）289.86356.74428.23504.26603.56710.19850.0

2、5970.011109.751268.191447.4240%35%30%25%20%15%10%5%0%160014001200100080060040020002014年2016年2017年E2018年E中国抗肿瘤药物治疗市场发展趋势2008年2009年2010年2011年2012年2013年市场规模（单位：亿元人民币）2015年增长率（%）肿瘤发病率/死亡率升高，推动中国抗肿瘤药物市场高速发展2012年-2016年中国抗肿瘤市场由603亿元增长至1109亿元，年均复合增长率约为16.5%， 预计2018年市场规模可达1447亿元，未来十年的市场空间依然很大数据来源：IMS、CFDA南方所

3、、火石创造整理继手术、放疗、化疗之后，免疫治疗将成为第四大肿瘤治疗技术治疗方法优势劣势手术切除局部快速切除肿瘤组织，减瘤见效快，治疗过程简单，经济负担较轻对微小或转移病灶无效，肿瘤病人生存率较低放疗/化疗局部减轻肿瘤负荷，减瘤见效快，治疗过程 简单，经济负担较轻损伤正常组织，患者耐受 性差靶向药物治疗具有选择性，对适应症疗效显著，毒副 作用小。多次给药，成本贵，治疗 范围狭窄，易产生耐药性免疫疗法对适应症疗效非常显著，毒副作用小，阻止 肿瘤复发转移，对晚期癌症病人效果明显治疗过程复杂，多为个体 化治疗，价格贵18091865189118961943198520142017麦克道尔 在无麻醉 条

4、件下第 一次切除 一例卵巢 肿瘤Lissaure使用 亚砷溶液治 疗白血病， 开始肿瘤药 物治疗时代Coley给患者 注射链球菌治 疗肿瘤，成为 肿瘤免疫治疗 的首次尝试X射线治疗 一例晚期乳 腺癌患者， 人类首次尝 试放射治疗氮芥用于 治疗淋巴 瘤，抗肿 瘤正式进 入化疗时 代Steven Rosenberg 报道了LAK联合 IL-2治疗晚期恶 性肿瘤的疗效， 开创细胞免疫疗 法的先河两款PD-1抗 体 Keytruda 和Opdivo获 批用于治疗 黑色素瘤FDA肿瘤药 物专家咨询 委员会推荐 诺华的CAR- T疗法 CTL019上市第一次革命：化疗药物第二次革命：靶向药物第三次革命：免

5、疫疗法来源：火石创造根据公开资料整理自2010年FDA批准首个治疗前列腺癌的疫苗后，肿瘤免疫治疗发展明显提速60年代70年代80年代90年代20002011201420171986年IFN-获 批用于 HCL免疫治疗1978年开 发出肿瘤 特异性单 克隆抗体20世纪60 年代发现 免疫增生 剂可清楚 部分肿瘤2010年FDA批准治疗性 肿瘤疫苗 Provenge用 于前列腺癌 治疗2014两款 PD-1抗体 Keytruda和 Opdivo获批 用于治疗黑 色素瘤2016年FDA批准第一个PD-L1抑制剂Tecentriq 用于膀胱癌 治疗19世纪90年 代美国外科 医生Coley 研发出第一

6、 个肿瘤疫苗2011年抗CTLA-4药物ipilimumab获 批用于晚期黑色素 瘤治疗、聚乙二醇 干扰素获批2017年FDA肿瘤 药物专家咨询委 员会以10:0的投 票结果推荐诺华 的CAR-T疗法 CTL019上市1985年发 现癌症和 杂交瘤的 过继细胞 免疫疗法1976年发 现免疫组 分使黑色 素瘤自发 消退1991年成 功克隆第 一个肿瘤 相关抗原 MAGE-11998年IL-2获批用 于RCC和 黑色素瘤 治疗狂热期（1978 1985）质疑期（1985 1997）复苏期（1997 ）1999年加拿大 批准第一个治 疗性肿瘤疫苗 Melacine用于 治疗晚期黑色 素瘤来源：火石创

7、造根据公开资料整理肿瘤免疫疗法主要的四个技术分类治疗方法代表药物特点非特异性免疫刺激白细胞介素-2（IL-2）、 干扰素（IFN）治疗时间长、毒性和治疗肿瘤 范围限制导致应用受限治疗性肿瘤疫苗BiovaxID、Provenge等目前都没有太强的治疗效果免疫检验点单抗CTLA4单抗Ipilimumab、PD-1/PD-L1单抗Opdivo等仅能解除已经位于肿瘤边缘的 T细胞的束缚或加强呈递，不 能促使T细胞攻击肿瘤，一些 病人并不免疫反应过继细胞免疫治疗CTL-019（CAR-T疗法）能够不断扩增增强效果，抗肿 瘤效果显著治疗性肿瘤疫苗是最早的应用，免疫检查点单抗是目前最成熟的技术应用全球首个获

8、批的治疗性肿瘤疫苗产品名称：Melacine 原研企业：Corixa适应症：用于晚期黑色素瘤的治疗 批准时间：1999年（加拿大）全球首个获批的免疫检查点单抗产品名称：Yervoy（Ipilimumab） 原研企业：百时美施贵宝适应症：用于晚期黑色素瘤、转移性黑色素瘤的治疗批准时间：2011年3月25日（美国）全球首个获批的CAR-T细胞疗法产品名称： Tisagenlecleucel （ CTL019 ） 原研企业：诺华适应症：用于晚期B细胞急性淋巴性白血病的治疗 批准时间：2017年8月30日（美国）来源：火石创造根据公开资料整理免疫治疗已经成为肿瘤治疗研究的热点领域分布研究项目数全球17

9、07美国1017东亚246中国大陆172中国香港14中国台湾41日本40数据来源：ClinicalT，火石创造整理 注：数据截至2017年8月2日全球注册的临床免疫治疗研究1707例分布情况全球已经展开的免疫治疗临床研究有1707项，中国共有172项，占10.08%肿瘤免疫治疗火热，市场规模惊人6191193.960040020001200100080014002016年2021年全球肿瘤免疫治疗市场规模（单位：亿美元）数据来源：Markets and Markets，火石创造整理全球免疫治疗市场规模将从2016年的619亿美元增长到2021年的1193.9亿美元，年复合增长率

10、达到14.0%我国推进产业监管政策，为肿瘤免疫治疗行业的发展护航国家卫计委医政医管局就规范 医疗机构科室管理及医疗技术 临床应用管理召开视频会议：要求目前医院开展科室合作 的外包项目均需停止，已开 展的项目需上报卫计委。要求细胞免疫治疗必须停止 应用于临床治疗，仅限于临 床研究。国家发改委、原卫生部、国家中医药管理局发布关于细胞免疫 治疗酌情收费的通知，首次将免疫疗法的而价格纳入监管范围原卫生部办公厅发布首批允许临床应用的第 三类医疗技术目录，包括“免疫细胞治疗” 在内的自体免疫细胞治疗技术位列其中国家卫计委发布关于取消第三类医疗技术 临床应用准入审批有关工作的通知，取消 第三类技术准入审批，

11、此类技术临床应用和 管理的责任主体应只要由医疗机构承担2003年CFDA发布人体细胞3月治疗研究和制剂质量控 制技术指导原则2007年2009年5月2012年国务院通过生物产业发展规划,明确 将抗肿瘤药物、治疗性疫苗、细胞治疗 等列为重要发展和重点支持产业2015年7月2016年5月4日2016年12月CFDA发布细胞 制品研究与评价技 术指导原则（征 求意见稿），第一 次明确细胞免疫治 疗产品的药物属性来源：火石创造根据公开资料整理过继细胞免疫治疗免疫检查点单抗个性化肿瘤疫苗中国肿瘤 免疫治疗 产业图谱国内布局肿瘤免疫疗法研发的创新型企业增长趋缓68111314151619222937424

12、755638190921009080706050403020100历年中国肿瘤免疫疗法研发企业累计数量总数过继细胞免疫治疗免疫检查点抑制剂治疗性肿瘤疫苗数据来源：火石创造中国92家肿瘤免疫疗法研发企业地域分布图广东北京江苏上海过继细胞治疗 免疫检查点单抗 治疗性肿瘤疫苗上海27家：科济生物、 西比曼、复宏汉霖江苏17家：博生吉、君实生物、三胞集团北京14家：百济神州、百泰生物、宜明细胞广东11家：源正细胞、合一康、百奥泰生物数据来源：火石创造肿瘤免疫治疗三种技术疗法的发展历程2010年2011年2012年2013年2014年2015年2016年2017年CAR-T发展历程免疫检查点抑制剂发展历

13、程治疗性肿瘤疫苗发展历程FDA批准首个CAR-T疗法Kymriah上市ASCO大规模报道！CAR-T积极临床数据Science年度十大科学突破之首临床案例！诺华CTL019治愈EmilyCarl June成功缓解3名白血病患者FDA批准MSI-H多瘤种治疗。PD-1药物总计获批22次，8个瘤种ASCO大规模报道PD-1在多肿瘤 上的积极临床数据！FDA相继批准Keytruda，OpdivoScience年度十大科学突破之首NEJM报道PD-1多肿瘤治疗临床案 例！BMS抗CTLA-4药物获批Nature两篇文章报道基于新抗原的个体化疫苗积极临床结果Nature Medicine专题报道 neo

14、antigen。Rosenberg筛选出靶向KRAS G12D新抗原的TIL细胞Mardis等实现第一个基因组学定义的个体化疫苗， 在3个黑色素瘤患者身上验证Rosenberg等应用NGS发现肿瘤新抗原DC疫苗sipuleucel-T获批用于治疗晚期前列腺癌来源：火石创造根据公开资料整理免疫检查点抑制剂当前热门靶点：CTLA-4、PD-1/PD-L1CTLA-4PD-1/PD-L1位置淋巴组织外周组织表达位置T细胞T细胞以及其他免疫组织受体B7只在专职抗原呈递细胞表达抗原呈递细胞、免疫细胞、肿瘤细胞与其他T细胞信号通路关联少多免疫检查点单抗疗法是通过调节T细胞活性来提高抗肿瘤免疫反应的治疗方法

15、，与基 因组靶向药物联合用药后，具有可持续的疗效，且中位存活率显著提高。来源：生物医药行业动态，火石创造整理6个产品上市，2016年合计销售额超50亿美元1个CTLA-4单抗：Ipilimumab（商品名Yervoy）2个PD-1单抗：Nivolumab（商品名Opdivo）和Pembrolizumab（商品名Keytruda）；3个PD-L1单抗：Atezolizumab（商品名Tecentriq）、Avelumab （商品名Bavencio）和Durvalumab（商品名Imfinzi）；首个获批上市的CTLA-4单抗产品名称：Yervoy（Ipilimumab） 原研企业：百时美施贵宝适

16、应症：用于晚期黑色素瘤、转移性黑色素瘤的治疗 批准时间：2011年3月25日（美国）首个获批上市的PD-1单抗产品名称：Opdivo（Nivolumab） 原研企业：小野制药、百时美施贵宝适应症：非小细胞肺癌、黑色素瘤、肾癌、 头颈鳞癌、霍奇金淋巴瘤、膀胱癌批准时间：2014年7月4日（日本）首个获批上市的PD-L1单抗产品名称：Tecentriq（Atezolizumab） 原研企业：基因泰克（罗氏）适应症：膀胱癌批准时间：2016年5月18日（美国）来源：火石创造根据公开资料整理国内超过20家企业申报免疫检查点抑制剂的临床试验 433 2 2102345762015年2017年国内申报临床

17、的免疫检查点产品分类数量PD-12016年PD-L1总数注：以上排列不分先后据统计，国内有14个免疫检查点单抗候选产品正在申报临床，且数量逐年递增数据来源：火石创造过继细胞 免疫治疗（ACT） 技术分类CAR-T嵌合抗原受 体T细胞TCR-TT细胞受体 嵌和T细胞TIL肿瘤浸润 淋巴细胞NKDCCIKLAK两种特异性免疫细胞治疗CAR-T和TCR-T是当前临床研究热点过继细胞免疫疗法与免疫检测点单抗相比，不会产生耐药性， 可调动免疫体系更好靶向追踪杀灭肿瘤。当 前技术正从血液肿瘤入手，向着攻克实体瘤的方向前进。MASCT多靶点抗原 肽自体免疫 细胞技术DC-CIK诺华CAR-T疗法Tisage

18、nlecleucel（CTL019）上市，定价47.5万美元2017 年 8 月 30 日 ， 美国 FDA 批准 诺 华 CAR-T 疗法 Tisagenlecleucel（曾用名CTL019）上市，用于治疗12岁 以上儿童和成人急性淋巴细胞白血病（ALL）。这是 FDA批准的第一基因治疗药物。图为FDA肿瘤药物专家咨询委员会现场2014年9月23日：IND 16130申请提交、罕见病疗法认定2015年4月8日：第一例病人入组CCTL019B2202临床试验（ELIANA:NCT02435849）2016年2月29日：突破性疗法认定2016年11月21日：Pre-BLA（Biologics

19、license application）会议2016年12月16日：CCTL019B2202临床试验6个月随访的中期评估2017年2月2日：BLA125646申请提交2017年3月15日：罕见儿童疾病疗法认定申请通过2017年3月29日：BLA优先评审资格2017年7月12日：FDA肿瘤药物咨询委员会会议2017年8月30日：FDA批准诺华CAR-T疗法正式上市来源：火石创造根据公开资料整理国内企业瞄准精准医疗，开始布局CAR-T、TCR-T技术国内企业大部分布局在CIK细胞和没有抗原负载的DC-CIK领域。随着国家政策支持CAR-T和TCR-T技术，越来越多的企业开始投入研究。后发制人，中国

20、跻身CAR-T临床研究第一梯队截至目前，中国在ClinicalT上登记开展CAR-T临床研究项目110项，已经在数量上超过欧洲，仅次于美国， 超过全球注册总数40%，并呈逐年递增趋势数据来源：clinicalT，火石创造整理 注：数据统计截至2017年8月8日6154738242319621102921477663中国15180101243114200620072008200920102011201220132014201520162017美国全球CD19是国内CAR-T临床研究中最热门的靶点数据来源：ClinicalT，火石创造整理注：数据统计

21、截至2017年8月8日26%6%6%5%5% 5% 5%5%5%4%4%4%4%3%2%1%1%国内注册CAR-T临床项目靶点热度分析CD19 EGFR GPC3 PD-1 CD22 CD30 CD33CD19、CD20 CD20其他 EPCAM HER2 MUC1 BCMA GD-2GPC3/间皮素/CEACD123 CD133 CD138 CD4 CEA EBVEphA2 GD2LeY MG7NY-ESO-1cd19-TCRz-41BB14%13%5%4%3%3%3%3%2%2%37%国内注册CAR-T临床研究机构分布图西南医院 301医院 仁济医院 307医院北京大学肿瘤医院 广州复大肿

22、瘤医院 新桥医院北京协和医院合肥第一人民医院 宁波肿瘤医院深圳市免疫基因治疗研究院首都医科大学北京三博脑科医院 天津血液病医院徐州二院 长海医院其他由于CAR-T可以将TCR、MHC敲除， 有可能建立从健康供体采集扩增的off the shelf的药品模式，切入精准医疗中 靶向药部分不管是CAR-T和TCR-T，未来都可能 会使用转基因人源化小鼠生产免疫细 胞，避免患者自身免疫差异对细胞治 疗产品的质量的影响TCR-T未来可能会成为高端医疗定制 服务，因为可以采用癌症抗原突变做 靶标，理论上消除了on target off tumor的副作用NK细胞疗法有可能作为 补充，部分切入市场抗体药的C

23、AR-T化，或者通用CAR-T和体 内抗体结合扩大杀伤能力会是一个有效的 方式，成为靶向抗体药物的替代或者给药 方式过继细胞疗法五大趋势在技术属性和可复制性都较强的CAR-T领域，中国存在弯道超车的可能国内在治疗性肿瘤疫苗领域布局的公司较少疫苗类型优点缺点肿瘤全细胞疫苗含有所有的肿瘤抗原制备相对简单不需要限定抗原激活免疫反应有MHC限制性肽疫苗不受MHC限制易进行改造和修饰安全经济激发的免疫反应弱易引起肿瘤抗原调变质粒DNA疫苗可表达相关的肿瘤抗原可在基因水平上改造重组可引起广泛的免疫反应易生产，安全经济自身（肿瘤）抗原免疫力弱激发免疫反应需要的量大抗独特型抗体疫苗可大量制备不接触活病原微生物

24、及其组成成分， 较安全成本低，生产周期短体液免疫反应为主激发细胞免疫反应弱重复免疫人可致血清病树突状细胞疫苗能继发广泛的免疫反应可选择多种方式负载抗原负载的抗原可以是已知或未知需体外培养细胞可能产生未成熟DCs而诱导免疫耐受缺乏标准的培养和制备方法成本大、费时基因修饰细胞疫苗可表达相关的肿瘤抗原不需要限定抗原常产生共同表达的免疫激活分子和细胞因子需要自体肿瘤或负载有肿瘤相关抗 原的异源细胞系许多肿瘤表达的抗原能力弱费时耗费治疗性肿瘤疫苗与预防性肿瘤医疗都属于肿瘤疫苗，但是疗效与预防性肿瘤疫苗近100%有效率相比有天壤之 别，而且价格昂贵、生产及使用极为复杂。因此该领域在前几年处于颓势。首个前列

25、腺癌治疗性肿瘤疫苗销售颓势2017年1月10 日，三胞集团以8.19亿美元收购全球生物医药 界知名企业Valeant旗下的生物医药公司Dendreon的100%股 权，将成为全球首个前列腺细胞免疫疗法Provenge的拥有者。图为三胞集团和Valeant联合新闻发布会现场产品名称：Provenge（sipuleucel-T） 原研企业：Dendreon适应症：用于晚期前列腺癌的治疗批准时间：2010年4月29日（美国FDA）首个前列腺癌治疗疫苗可谓命途多舛，但Provenge有效性实际上说明了肿瘤疫苗仍然在肿瘤免 疫治疗中扮演了重要角色，其失败更多是经济学上的失败。4.802.143.252.

26、833.003.503.286.005.004.003.002.001.000.002010201120122013201420152020eProvenge年销售额（单位：亿美元）基于新抗原的个性化肿瘤疫苗或将为研究迎来暖春全球临床阶段治疗性肿瘤疫苗（部分）名称研发机构适应症GSK2132231AGSK黑色素瘤DC-TCCalifornia Stem Cell黑色素瘤RacotumomabRecombil SL黑色素瘤AllovectinVical黑色素瘤GV1001Kael-GemVax肺癌GSK1572932AGSK肺癌TG4010Transgene肺癌Tergenpumatucel-L

27、NewLink Genetics肺癌IMA901Immatics肾细胞癌AGS-003Aogos Therapeutics肾细胞癌Imprime PGGBiothera结直肠癌ProstvacBavarian Nordie前列腺癌ProstAtakAdvantagene前列腺癌Algenpantucel-LNewLink Genetics胰腺癌RindopepimutCelldex神经胶质瘤DCVax-LNorthwest神经胶质瘤NeuVaxGalena乳腺癌StimuvaxMerek&Oncothyreon多种恶性肿瘤CVacPrimaBioMed卵巢癌今年，Nature两篇文章报道了两项

28、基于新抗原的个体化疫苗独立试验的 积极临床结果，针对肿瘤突变定制的个性化疫苗，在黑色素瘤患者治疗 中获得巨大成功：Catherine Wu团队的结果显示，接种疫苗的6名黑色素瘤患者中，4人 肿瘤完全消失，且32个月内无复发，另2人在接受辅助治疗后肿瘤也 完全消失。Ugur Sahin团队的结果显示，接种疫苗的13名患者中，8人肿瘤完全消 失且23个月内无复发，其余5人在肿瘤扩散后接种疫苗，2人出现肿瘤 缩小，其中1人接受PD-1辅助治疗后肿瘤完全消退。目前，全球有50多个治疗性肿瘤疫苗正在临床试验阶段，覆盖黑色素瘤、肺癌、乳腺癌等。来源：火石创造根据公开资料整理国内公开披露融资51次（包括IP

29、O/新三板挂牌），披露总融资金额约88.37亿元人民币，平均单笔融资约1.73亿元人民币。 单笔过亿元融资19笔，超十亿元融资为3笔融资阶段主要停留在早期，2016年融资笔数减少，单笔巨额融资增加数据来源：火石创造12%35%19%8%8%8%2%8%中国肿瘤免疫治疗融资阶段对比天使轮 A轮B轮C轮 D轮 IPO新三板 其他0.131.273.695.512.212.340.696.8716.2744.705.000.004.70 10.0050.0045.0040.0035.0030.0025.0020.0015.000246810121416中国肿瘤免疫治疗研发企业历年融资阶段及金额对比2

30、000年2005年2006年2007年2008年2011年2012年2013年2014年2015年2016年2017年天使轮A轮B轮C轮D轮上市其他金额（单位：亿元人民币）免疫检查点单抗是近年领域内投资热点23189154112111214226.8363.657.310.0010.0020.0030.0040.0050.0060.0070.000510152025中国肿瘤免疫治疗细分领域融资阶段及金额对比过继细胞免疫治疗天使轮A轮B轮C轮免疫检查点抑制剂D轮IPO新三板其他治疗性肿瘤疫苗金额（单位：亿元人民币）免疫检查点单抗和过继细胞免疫治疗领域各披露融资23笔，披露金额则相差甚大，分别为6.83亿元和63.65亿元