抗凝治疗-磺达肝癸钠-西安交通大学第二附属医院

1、住院患者的VTE风险和防治上海交通大学医学院附属瑞金医院 呼吸科 汤葳概念肺栓塞（PE）血栓或其他性质栓子（气体、羊水、脂肪等）顺血流堵塞肺动脉多数栓子来源于下肢深静脉血栓（DVT），肺栓塞+DVT合称静脉血栓栓塞症（VTE）流行病学特点相对常见病住院病人发生率0.4%美国每年PE新发人数超过90万欧洲尸检资料肺动脉血栓栓塞的发生率占18.3% 国内尸检资料表明肺动脉栓塞占尸检总数411诊断技术提高患病绝对数量上升 人口老龄化不良生活方式：吸烟、饮酒、饮食不合理、缺乏运动经济舱综合症发病趋势我国呈迅速增高趋势Virchow理论Rudolph Virchow1858年提出VTE形成三联病理生理理

2、论VTE的危险因素原发性危险因素凝血酶原基因突变抗凝血酶缺乏蛋白C、S缺乏XII因子缺乏血栓调节因子异常抗磷脂抗体综合征高同型半胱氨酸血症VTE的危险因素强易患因素（OR10） 骨折（髋部或腿） 髋或膝关节置换 普外科大手术 大创伤 脊髓损伤 弱易患因素（OR2） 卧床3天 久坐不动（如长途车或空中旅行） 年龄增长 腹腔镜手术（如胆囊切除术） 肥胖 怀孕/产前 静脉曲张 中等易患因素（OR 29） 膝关节镜手术 中心静脉置管 化疗 慢性心衰或呼衰 激素替代治疗 恶性肿瘤 口服避孕药治疗 中风发作 怀孕/产后 既往下肢静脉血栓 继发性危险因素住院患者VTE的特点是造成患者院内突发猝死的重要原因原

3、发疾病的存在导致症状不典型治疗往往受其他疾病和因素的干扰早期识别、积极预防是诊治的关键所在如何早期识别？VTE预防正确使用评分工具用于VTE预防的评分工具Caprini评分表外科（不含骨科）Padua评分表内科综合评估患者VTE风险和出血风险无大出血高度风险患者无大出血高度风险患者根据VTE风险制定预防策略1. Michael K. Gould, et al. Chest 2012; 141; e227S-e277S.2. Susan R, et al. Chest 2012; 141; e195S-e226S2012ACCP非骨科外科VTE预防指南Caprini评分：用于评估外科患者的VTE

4、风险1. Michael K. Gould, et al. Chest 2012; 141; e227S-e277S.VTE风险分度（适用于胃肠外科、泌尿外科、血管外科、乳腺外科和甲状腺外科）Caprini评分不采取预防措施VTE发生率极低度危险00.5%低度危险121.5%中度危险343.0%高度危险56.0%2012ACCP非骨科外科VTE预防指南 外科患者的出血危险因素1. Michael K. Gould, et al. Chest 2012; 141; e227S-e277S.下表中的出血风险适用于：普外科、腹盆外科（包含胃肠手术、妇科手术、泌尿外科手术）、血管外科；下表可以作为指南

5、，辨识出高危出血患者或出血会带来严重后果的患者2012ACCP非骨科外科VTE预防指南 推荐的外科患者VTE预防策略出血风险VTE风险分度2012 年ACCP指南推荐的预防策略无大出血高度风险极低危除了建议早期活动；不建议采用药物（1B）或机械预防措施（2C）低危推荐机械预防（IPC）优于不预防（2C）中危推荐使用LMWH、低剂量UFH（2B）、或使用IPC进行机械预防（2C）优于不预防高危推荐使用LMWH、低剂量UFH（1B）优于不预防建议在药物预防基础上同时使用弹力袜或IPC等机械预防措施高危合并腹部盆腔肿瘤推荐使用LMWH延长预防（4周）优于短期预防（1B）有大出血高度风险患者或出血会带

6、来严重后果的患者中危推荐使用机械预防（优选IPC）优于不预防（2C）高危推荐使用机械预防（优选IPC）优于不预防当患者无出血风险时，可以开始药物预防（2C）1. Michael K. Gould, et al. Chest 2012; 141; e227S-e277S.2012ACCP骨科手术VTE预防指南骨科大手术患者VTE预防策略骨科大手术类型推荐的预防措施合并高位出血风险人群全膝/全髋关节置换术低分子肝素、磺达肝癸钠、新型口服抗凝药、低剂量普通肝素、调节剂量VKA、阿司匹林或IPCD（间断充气加压装置）；或药物联合机械预防IPCD或不预防直至出血风险消除可加用药物预防髋骨骨折手术低分子肝

7、素、磺达肝癸钠、低剂量普通肝素、调节剂量VKA、阿司匹林或IPCD（间断充气加压装置）；或药物联合机械预防IPCD或不预防直至出血风险消除可加用药物预防*新型口服抗凝药目前既没有髋部骨折手术的适应症，也没有获得指南推荐 2012ACCP非外科VTE预防指南 Padua评分：用于评估内科患者的VTE风险2. Susan R, et al. Chest 2012; 141; e195S-e226SVTE风险分度Padua评分不采取预防措施VTE发生率低度危险4分0.3%高度危险4分11%2012ACCP非外科VTE预防指南 内科住院患者的出血风险评估2. Susan R, et al. Chest

8、 2012; 141; e195S-e226S下表中出血风险分度适用于内科住院患者（不包含重症监护患者）如果如果患者具备多重出血危险因素或者具备任何一个OR3的危险因素，则被视为高危出血风险2012ACCP非外科VTE预防指南 推荐的内科住院患者VTE预防策略2. Susan R, et al. Chest 2012; 141; e195S-e226S*原文为：increased risk of thrombosis出血风险VTE风险分度2012 年ACCP指南推荐的预防策略无大出血高度风险低危不推荐使用机械及药物预防措施（1B）高危*推荐使用LMWH、低剂量UFH（bid或tid）或磺达肝癸

9、钠（1B）对于出血或高出血风险患者高危*推荐使用IPC或弹力袜优于不预防（2C）当患者出血风险降低后，如果仍有高VTE风险，建议用药物预防替代机械预防（2B）瑞金医院防治流程（草案）如何正确选择抗凝药物？抗凝药物的分类香豆素类：华法林肝素类：普通肝素、低分子肝素凝血Xa因子直接抑制剂：磺达肝癸钠、利伐沙班凝血IIa因子直接抑制剂：水蛭素类（比伐卢定）、阿加曲班、达比加群、希美拉加群和美拉加群抗凝药物作用位点-Xa及IIa因子发挥着重要的作用VIIaVaXIaIXaXaIIaVIIIa激活激活激活激活激活Mackman N. NATURE.2008; 451: 914-918组织因子普通肝素低分

10、子肝素 水蛭素达比加群阿加曲班磺达肝癸利伐沙班纤维蛋白原纤维蛋白XIIa抑制Xa还是抑制IIa?从药理学上考量抗凝治疗-普通肝素起效快半衰期短抗凝作用消失快，适用于高危出血患者不经肾脏代谢适用于严重肾功能不全患者 (CrCl 30ml/min)孕妇肝素诱发血小板减少症（HIT）发生率相对高，在使用普通肝素的第35日必须复查血小板计数要通过APTT监测抗凝效果，维持于正常的1.5-2.5倍剂量：首先给予负荷剂量20005000IU或按80 IU/kg静脉注射，继之以18 IU/kg/h持续静脉滴注 抗凝治疗-普通肝素aPTT时间剂量调整方法 35 s ( 90 s ( 3 倍对照时间)停止注射1

11、h接着减少注射速度 3 U/kg/h Arch Intern Med 1996;156:16451649.抗凝治疗-低分子量肝素分子量 4000-5000 kDa根据体重给药，皮下注射，12次/日严重肾功能不全(CrCl 30ml/min)治疗剂量需减量使用预防剂量无需调整HIT和骨质疏松发生率较普通肝素低注意监测肝功能 低分子肝素的分类所有低分子肝素的总称化合物名称所有钙盐或钠盐的总称通用名商品名低分子肝素低分子肝素钠低分子肝素钙进口：法安明，克赛， 希弗全国产：吉派林，海普宁， 苏可诺进口：速碧林国产：立迈青，博璞青万脉舒不同低分子肝素的差异点肝素的来源生产制造过程平均分子量，分子量分布分

12、子链末端的结构抗Xa:IIa活性比值药代动力学，药效学特性临床循证抗凝治疗-磺达肝癸钠人工合成的肝素活性片段：戊多糖分子量：1728 kDa给药方法预防剂量 2.5 mg i.h. qd治疗剂量需根据体重调整 100kg 10mg qd肝素、低分子量肝素与磺达肝葵钠比较普通肝素低分子量肝素磺达肝癸钠来源动物动物人工合成分子量(道尔顿)150004000-50001728作用靶点多靶点多靶点单靶点(Xa因子)给药方式静脉或皮下皮下皮下HIT 反应常见少见无半衰期静脉注射：1-1.5 h 4 h 17 h非出血不良反应HIT骨质疏松HIT少见骨质疏松少见极个别HIT报道无骨质疏松影响肾功能不全抗凝

13、效果监测方法aPTT抗Xa因子活性抗Xa因子活性中和抗凝作用方法鱼精蛋白鱼精蛋白重组VIIa因子特异性、竞争性、直接Xa因子抑制剂口服生物利用度高，不受饮食限制，起效迅速半衰期为7-11h不需要监测INR不会直接影响血小板聚集发生出血后使用重组因子VIIa, 能部分逆转大剂量利伐沙班的抗凝作用Perzborn E et al. J Thromb Haemost 2005;3:514521Tinel H,et al. Blood 2006;108:Abstract 915抗凝治疗-利伐沙班抗凝治疗-达比加群酯口服的直接凝血酶抑制剂口服吸收，起效迅速固定剂量，无需监测抗凝效果经肾脏代谢，半衰期12

14、-17小时Baetz BE,et al. Pharmacotherapy 2008;28:1354-73.双香豆素类口服抗凝药，通过抑制依赖维生素K的凝血因子、的合成，从而发挥抗凝作用对已经合成的上述因子并无直接对抗作用，必须等待这些因子在体内相对耗竭后，才能发挥抗凝效应初始使用VKAs时，必需与LMWH, UFH或磺达肝癸钠合用，直到INR 2.0超过24h (Grade 1A) 抗凝治疗-华法林Kearon et al. Chest 2008; 133: 454S-545S口服抗凝药物比较药物WarfarinDabigatranRivaroxabanApixabanEdoxaban中文名华法林达比加群酯立伐沙班阿哌沙班依度沙班生产厂家-勃林格拜耳辉瑞第一三共作用靶点II,VII,IX,X凝血酶XaXaXa前体药物否是否否否生物利用度 95%6.5%80%66%50%Tmax72-96 h1-2 h2.5-4 h3 h1-3 hHalf-life40 h9-13 h7-11 h8-15 h9-11 h凝血监测是否否否否清除无80%肾脏67%肾脏33%粪便25%肾脏75%粪便35%肾脏65%粪便阿司匹林治疗VTE的“新概念”阿司匹