制药工艺用水系统

1、制药工艺用水系统制药工艺用水系统验证目录 引言 制药用水分类 制药用水的水质标准 中国制药工艺用水选择 制药用水设备 制药用水系统设计 制药用水系统GMP验证 制药工艺用水系统的检查要点深圳市科瑞环保设备在药品制造过程不同阶段的工艺用水及其检测过程中，水是使用最广泛的物质、原料或起始物料。药品的不同给药方式，决定了水的不同质量等级需求。用于药品制造过程不同阶段的工艺用水及实验室用水均需满足各自的要求。在安装、试运行、验证和方案外维护、变更后，水系统应经过质量保证部门的批准方可使用。按预先批准的方案进行预防性维护后，不必经批准即可使用。引言深圳市科瑞环保设备深圳市科瑞环保设备制药用水分类 1)、

2、饮用水Potable-Water：通常为自来水公司供给的自来水或深井水，又称原水，其质量必须符合国家标准GB5749-2006?生活饮用水卫生标准?。按2021中国药典规定，饮用水不能直接用作制剂的制备或试验用水。2、纯化水Purified Water：为原水经蒸馏法、离子交换法、反渗透法或其他适宜的方法制得的制药用的水、不含任何附加剂。纯化水可作为配制普通药物制剂的溶剂或试验用水，不得用于注射剂的配制采用离子交换法、反渗透法、超滤法等非热处理制备的纯化水一般又称去离子水。采用特殊设计的蒸馏器用蒸馏法制备的纯化水一般又称蒸馏水。3)、注射用水Water for Injection：是以纯化水作

3、为原水，经特殊设计的蒸馏器蒸馏，冷凝冷却后经膜过滤制备而得的水。 注射用水可作为配制注射剂用的溶剂。4)、灭菌注射用水Sterile Water for Injection：为注射用水依照注射剂生产工艺制备所得的水。灭菌注射用水用于灭菌粉末的溶剂或注射液的稀释剂。深圳市科瑞环保设备1)、饮用水：应符合中华人民共和国国家标准?生活饮用水卫生标准?GB5749-2006。2、纯化水：应符合?2021中国药典?所收载的纯化水标准。 在制水工艺中通常采用在线检测纯化水的电阻率值的大小，来反映水中各种离子的浓度。制药行业的纯化水的电阻率通常0.5M.CM/25,对于注射剂、滴眼液容器冲洗用的纯化水的电阻

4、率应1M.CM/25。3)、注射用水：应符合2021中国药典所收载的注射用水标准。制药用水的水质标准深圳市科瑞环保设备制药用水的水质标准项目中国药典2005中国药典2010欧洲药典7.0USP36来源本品为蒸馏法、离子交换法、反渗透法或其他适宜方法制得本品为蒸馏法、离子交换法、反渗透法或其他适宜的方法制得供药用的水，不含任何附加剂为符合法定标准的饮用水经蒸馏、离子交换或其它适宜方法制得。由符合美国环保署、欧共体、日本法定要求或WHO 饮用水指南的饮用水经适宜方法制得。性状无色澄清液体，无臭，无味无色澄清液体，无臭，无味无色澄清液体，无臭，无味/酸碱度符合规定符合规定/0.3g/ml0.3g/m

5、l/符合规定符合规定符合规定（删除氯化物、硫酸盐与钙盐，二氧化碳）/1.纯化水水质标准深圳市科瑞环保设备硝酸盐0.06g/ml0.06g/ml0.2g/ml/重金属0.3g/ml0.1g/ml0.1g/ml/铝盐/用于生产渗析液时方控制此项/易氧化物符合规定符合规定/总有机碳（TOC）/不得过0.50mg/L（与易氧化物二选一）0.5mg/L (500 ppb 碳 )0.5mg/L(500 ppb 碳 )电导率/符合规定(4.3 us/cm205.1us/cm25)符合规定符合规定(1.1 us/cm201.3us/cm25)细菌内毒菌/0.25EU/ml（不是都要求）/无菌检查/只有灭菌纯化

6、水才需要无菌检查，贮罐中的水只有微生物限度检查微生物纠偏限度100CFU/ml100CFU/ml100CFU/ml100CFU/ml深圳市科瑞环保设备项目中国药典2005中国药典2010欧洲药典7.0USP36来源本品为纯化水经蒸馏所得的水本品为纯化水经蒸馏所得的水为符合法定标准的饮用水或纯水经适当方法蒸馏而得以符合美国环保署、欧共体、日本法定要求或WHO 饮用水指南的饮用水为原水，经蒸馏或与蒸馏去除化学物质及微生物水平相当或更优的纯化工艺制得性状无色澄明液体，无臭，无味无色澄明液体，无臭，无味无色澄清液体，无臭，无味/PH5.0-7.05.0-7.0/氨0.2g/ml0.2g/ml/2. 注

7、射用水水质标准深圳市科瑞环保设备氯化物、硫酸盐与钙盐、亚硝酸盐、二氧化碳、不挥发物符合规定符合规定（删除氯化物、硫酸盐与钙盐，二氧化碳）/硝酸盐0.06g/ml0.06g/ml0.2g/ml/重金属0.3g/ml0.1g/ml0.1g/ml/铝盐/用于生产渗析液时方控制此项/易氧化物符合规定/总有机碳（TOC）/不得过0.50mg/L（与易氧化物二选一）0.5mg/L (500ppb 碳 )0.5mg/L(500 ppb 碳 )电导率/符合规定(1.1 us/cm201.3us/cm25)符合规定符合规定(1.1 us/cm201.3us/cm25)细菌内毒菌0.25EU/ml0.25EU/m

8、l0.25EU/ml0.25EU/ml微生物纠偏限度10CFU/100ml10CFU/100ml10CFU/100ml10CFU/100ml2.注射用水质标准深圳市科瑞环保设备中国制药工艺用水选择用途最低水质要求1.制备纯化水；2.口服剂瓶子初洗；3.设备、容器的初洗；4.中药材、中药饮片的清洗、浸泡和提取饮用水1.制备注射用水（纯蒸汽）的水源；2.非无菌药品直接接触药品的设备器具和包装材料最后一次洗涤用水；3.注射剂、无菌药品瓶子的初洗；4.非无菌药品的配料；5.非无菌原料药精制纯化水1.无菌产品直接接触药品的包装材料最后一次精洗；2.注射剂、无菌冲洗剂配料；3.无菌原料药精制；4.无菌原料

9、药直接接触无菌原料的包装材料的最后清洗用水注射用水1.无菌药品物料、容器、设备、无菌衣或其他物品需进入无菌作业区的湿热无菌处理；2.培养基的湿热灭菌纯蒸汽深圳市科瑞环保设备制药用水设备 常用制纯化水的几种方案 1.预处理+RO+RO国内“目前常用 2.预处理+RO+EDI常用 3.预处理+阴阳离子交换10年前常用 4.预处理+蒸馏很少用 5.预处理+RO+EDI+超滤同时要求去内毒素的方案之一深圳市科瑞环保设备纯化水设备深圳市科瑞环保设备注射用水设备荣誉客户品牌世界五百强和记黄埔成员 行业顶尖品牌 加拿大康信药业世界知名生物制药企业河北省最大的生物医学材料生产企业酸奶高端品牌成立于1988年8

10、月乙肝疫苗等药品 新产业生物医学体外诊断试剂标杆企业中药饮片生产蛇系列保健产品精品中药生产 主营化学原料药医药行业知名品牌 一次性注射器、输血器世界五百强清华源兴生物雷杜生命科学股份中药饮片生产创办于1858年 血液净化领导品牌 血液灌流器等产品深圳市科瑞环保设备基于风险的设计理念什么是风险？ 如何寻找风险源？ 风险在哪儿？风险：定义为某一危害发生的可能性和严重性的组合。ISO Guide 51风险源： 1.物的不平安状态 2.人的不平安行为 3.管理的缺陷我们关注的风险： 1.污染、交叉污染的风险 2.混淆、过失的风险 3.降低产品质量的风险 4.健康平安的风险制药用水系统设计深圳市科瑞环保

11、设备 CQA: 制药用水的质量标准 1.电导率 2.TOC 3.微生物限度 4.内毒素CQA与CPP：CQA: (Critical Quality Attribute) 关键质量属性某种物理、化学、生物或微生物特性或特征，有适宜的限度、范围或分布范围，保证预期的产品质量。 CPP：(Critical Process Parameter) 关键工艺参数某种工艺参数，其变化对关键质量属性有影响，因而需要对其进行监测或控制，以保证该工艺生产出预期的质量。深圳市科瑞环保设备CPP： 1.循环流速和压力 2.运行温度 3.消毒方式 4.无污染 5.无死角 6.可排尽主要的潜在风险 1.微生物生长 2.内

12、毒素增加 3.杂质的引入 4.不能满足用水需求深圳市科瑞环保设备微生物生长，必须具备的条件：1.能量来源：碳源、其他要求的营养源2.外在物理环境：氧浓度、pH、 温度、水 通常在水系统中的微生物多为革兰氏阴性菌，在高于60C情况下不生长 对于耐热菌革兰氏阳性菌，建议要定期消毒或灭菌 水系统中的微生物大小通常在0.3 m -5 m 杀死革兰氏阴性菌会释放内毒素(主要是脂多糖，可引起发热、微循环障碍、内毒素休克及播散性血管内凝血等)，内毒素耐热而稳定 通常10-55C之间适宜生长循环流速和压力 回水流速 ISPE推荐：不小于3ft/s (0.914m/s) 并且Re数大于2100 目的是：让水流保

13、持湍流的状态，到达冲刷管壁，使微生物不易在管内外表滞留和滋长。深圳市科瑞环保设备Re=ud/推荐回水流速1.0m/s流速是否越快越好？运行温度 ISPE有3种循环模式，热循环65-80),冷循环(4-10),环境温度循环 ISPE：注射用水建议为75-85,如果太高，可能影响水泵的运作气穴或沸腾，另外超过87，系统将更容易产生rouge红铁锈。去除Rouge:次硫酸钠，柠檬酸，或磷酸 FDA高纯水指南中要求“65-80 WHOGMP建议:70-80 中国新GMP:不小于70 注：水中微生物快速生长的温度范围：37左右深圳市科瑞环保设备消毒方式 纯化水系统消毒方式 巴氏消毒：最常见，也最容易操作

14、和维护 纯蒸汽消毒 化学消毒如臭氧 注射用水系统灭菌方式 过热水灭菌：121 30min 纯蒸汽灭菌: 121 30min 通气过滤器的灭菌方式 离线灭菌 在线纯蒸汽灭菌深圳市科瑞环保设备 储罐： 1.尽可能少的接口 2.卫生型设计 3.可靠的外表处理 4.符合要求的材料 5.能够完全排净 6.符合要求的压力等级 7.完整的文件系统深圳市科瑞环保设备组件卫生型设计换热器 尽可能地降低洁净介质受到污染的风险 FDA 高纯水指南提出了2种方案 保证非洁净介质的压力小于洁净介质的压力，并监测 合理的机械结构 板式换热器和列管式换热器4.消毒周期：视微生物污染水平而定，如超过50CFU/ml，通常1次

15、/周。深圳市科瑞环保设备喷淋球 储罐顶部安置喷淋球 固定式和旋转式组件卫生型设计卫生型流量计 隔膜式压力表/传感器 卫生型温度表/传感器 卫生型电导率仪 卫生级专用膜壳深圳市科瑞环保设备采用进口医药专用电导率仪德国久茂卫生级专用膜壳医药行业专用组件卫生型设计深圳市科瑞环保设备快开式保安过滤器设计(方便更找滤芯组件卫生型设计24V平安电压电卫生级电动阀重卡人孔设计及拉丝面表外外表处理深圳市科瑞环保设备管道坡度 保证重力排尽 不小于0.5%-1%储罐 底部最低点排水，特别注意卧式罐 管道变径 水平管道变径使用偏心变径 隔膜阀 安装：一定的倾斜角度安装可排尽无死角设计反渗透主机 最低点排净设计最低点

16、排净设计3D/6D6D为支管阀门中心到主管中心的距离小于支管直径的6倍3D为支管阀门中心到主管外表的距离小于支管直径的3倍深圳市科瑞环保设备T型阀使用点U型弯使用点可排尽无死角设计深圳市科瑞环保设备焊接工艺 尽可能用焊接方式，少用其它连接方式 尽可能用自动氩弧焊，少用手工氩弧焊 焊接质量检查：内窥镜检查 文件要求：焊接者资质、焊接参数、焊样、焊接点日志、一定比例焊接点的视觉检查如内窥镜检查深圳市科瑞环保设备清洗和钝化 清洗 氢氧化钠溶液清洗 钝化钝化液ISPE建议：1)硝酸溶液(HNO3)强氧化性，钝化酸2柠檬酸(Citricacid)+柠檬酸铵(Ammoniumcitrate)溶液清洗酸，非

17、钝化，常加螯合剂3磷酸溶液(Phosphoricacid)弱氧化性，非钝化酸铬氧化膜(Chromiumoxidefilm)厚度范围深圳市科瑞环保设备自控系统自控功能 1.水泵变频控制，使回水流速不低于设定值 2.对循环温度进行控制 3.对电导率/TOC的质量指标进行在线监测 4.储罐液位控制 5.自动在线消毒/灭菌 6.实时记录纯化水泵采用丹麦格兰富变频控制平安节能控制柜在线监测水质情况深圳市科瑞环保设备DQ 设计文件确认 系统根本生产参数确实认 主要组件确实认生产能力、材料、抛光等 关键仪表确实认量程、精度等 施工程序确实认焊接、坡度、死角、压力测试、钝化等 系统功能确实认主要的报警联锁功能

18、、消毒/灭菌方式等 偏差报告制药用水系统GMP验证科瑞提供纯化设备系统GMP验证效劳以及专业DQ/IQ/PQ/OQ验证文件！效劳案例有康泰生物、新产业、信立泰、加拿大康信等行业知名企业IQ 文件确认 P&ID和布局图的检查 组件的检查 仪表和仪表校准的检查 材料和外表抛光的检查 组件结构的检查 死角确实认 焊接文件 排放能力确实认 水压测试确实认 脱脂钝化确实认 公用设施确实认 控制系统硬件组件的检查 控制系统软件配置的检查 偏差报告深圳市科瑞环保设备GMP验证OQ 验证仪器校准确实认 人机界面确实认 运行程序确实认 报警和联锁检查 生产参数确实认 峰流量确实认 系统消毒/灭菌确实认 偏差报告深圳市科瑞环保设备GMP验证PQ 第1阶段：2-4周 每个制水工序点和使用点每天取样，连续进行24周 运行参数确实认 系统清洁和消毒程序和周期确实认 确定SOP 第2阶段：2-4周 每个制水工序点和使用点每天取样，连续进行24周 目的:确认水系统能持续生产出合格的水 第3阶段：1年