医学遗传学：第九章 肿瘤遗传学

1、第九章 肿瘤遗传学Cancer（Tumor）Genetics教学目标 了解：肿瘤遗传学研究进展理解：1.遗传性恶性肿瘤 2.恶性肿瘤的遗传易感性 3.染色体畸变与肿瘤的关系 4.二突变学 5.癌基因的功能掌握：癌基因、抑癌基因的概念本章节重点及难点癌基因和抑癌基因的概念二次突变学说癌基因的功能恶性肿瘤: 人类死亡的第一或第二元凶现代医学面临的重要挑战之一 儿童肿瘤发病率在逐渐升高。在5-10岁儿童中，恶性肿瘤在造成死亡病种中排名第一位 提高肿瘤防治水平和寻找治疗肿瘤的新方法已成为科学家和临床医学家所面临的最大挑战 肿瘤的定义（P138）： 泛指由一群生长失去正常调控的细胞形成的新生物(neop

2、lasm)，分为良性肿瘤(benign tumor)和恶性肿瘤(malignant tumor)，恶性肿瘤又称为癌症(cancer) 肿瘤细胞是一个累积了不同基因突变的体细胞，这些突变共同导致了细胞增殖的失控，结果形成大量细胞的集合肿瘤肿瘤(tumor)Carcinoma85%癌Sarcoma 2%肉瘤Leukemia 3%白血病良性恶性癌症(cancer)lymphoma5%淋巴瘤肿瘤遗传学（Cancer Genetics) 应用遗传学的基本原理、方法，从遗传方式、遗传流行病学、细胞遗传和分子遗传学等不同的角度探讨肿瘤发生与遗传的关系及肿瘤防治的新途径种族分布差异家族聚集现象遗传缺陷遗传因素

3、流行病学分析家系分析细胞遗传学研究分子遗传学研究染色体水平分子/基因水平OUTLINE43基因突变与肿瘤2肿瘤发生的遗传学理论染色体异常与肿瘤肿瘤的遗传因素1家族性癌 (familial carcinoma) 一个家族中多个成员患有同一种遗传性恶性肿瘤 肿瘤的遗传现象癌家族（Cancer family） 癌家族 (cancer family) 某些癌症具有家族性聚集倾向，表现为一个家系几代人多个成员、同一或不同器官的恶性肿瘤 常见肿瘤如乳腺癌、结直肠癌、肺癌、胃癌等发生，一级亲属再发风险高于一般群体310倍肿瘤发生率高；发病年龄早肿瘤有多发性结肠癌发病率高，其次是子宫内膜癌符合常染色体显性遗传

4、特点特点Lynch癌家族综合征1913年WarthinLi-Fraumeni综合征（LFS）具有恶变倾向的癌前病变（多发性、良性）Li-Fraumeni综合征（LFS）：易发软组织肿瘤、乳腺癌、脑瘤遗传基础：P53基因生殖细胞突变遗传易感基因遗传性恶性肿瘤 少数来源于神经或胚胎组织的肿瘤为遗传性肿瘤。这些肿瘤按常染色体显性遗传方式遗传，常为双侧性或多发性，发病早于散发型病例视网膜母细胞瘤遗传性恶性肿瘤特点来源于神经或胚胎组织这些肿瘤按常染色体显性遗传常为双侧性或多发性发病早于散发型病例发病率：约1/210001/10000临床表现：早期为眼底灰白色肿块，多无自觉症状， 以后肿瘤长入玻璃体，使瞳

5、孔呈黄色光 反射时，才容易被发现，称为“猫眼” 视网膜母细胞瘤(Retinoblastoma，RB)猫眼遗传型多为双侧发病，发病 早，有家族史非遗传型多为单侧发病，且 在2岁以后才发病发 病 率： 1/10000的婴幼儿恶性胚胎肿瘤临床表现：患者腹部有无症状的肿块。3/4 的肿瘤 发 生在4岁以前，90%在20岁前发生肾母细胞瘤( Wilms) 伴有无虹，泌尿生殖道畸形智力低下该综合征患者有11号染色体短臂的中间缺失del(11)(p13)11p13位点载有肿瘤抑制基因肾母细胞瘤( Wilms)OUTLINE43基因突变与肿瘤2肿瘤发生的遗传学理论染色体异常与肿瘤肿瘤的遗传因素1肿瘤发生的单克

6、隆起源假说 肿瘤发生的遗传学理论肿瘤发生的单克隆起源假说 肿瘤细胞是由单个突变细胞增殖而成的，也就是说肿瘤是突变细胞的单克隆增殖细胞群体细胞突变(somatic mutation)克隆选择(clonal selection)模式 同一肿瘤的每个细胞具有共同的染色体特点 经分裂、增殖而成的克隆 同一突变细胞 但由于各种因素影响，克隆癌细胞核型有不同变化 克隆演化（clone evolution) 主导克隆- 干系(stem line)-众数(modal number) 非主导克隆- 旁系(side line)肿瘤发生的遗传学理论肿瘤发生的遗传学理论肿瘤发生的单克隆起源假说 致癌因子 促癌因素 细

7、胞 突变 细胞转化 癌细胞 克隆 证据： 特异性标记染色体 G6PD活性的检测 同是一种肿瘤,为什么既有遗传型又有散发型?发病年龄又不同呢?1971年Knudson为解释家族性(遗传型)视网膜母细胞瘤提出二次突变学说(two hit theory), 解释这种现象问题？肿瘤发生的单克隆起源假说 肿瘤发生的遗传学理论二次突变假说（two-hit hypothesis） 二次突变假说（two-hit hypothesis） 二次突变假说认为遗传性视网膜母细胞瘤家族连续传递时，已经携带了一个生殖细胞系的突变，此时若在体细胞（如视网膜细胞）内再发生一次体细胞突变，即产生肿瘤，这种事件较易发生，所以发病

8、年龄较早；而散发性的视网膜母细胞瘤是由于一个细胞内的两次体细胞突变而产生的，发生率较低或不易发生，所以发病年龄一般较晚 遗传性肿瘤与散发性肿瘤的比较及二次突变假说的解释 恶性肿瘤的发生需经两次以上的突变 答案遗传性病例中，第一次突变发生于生殖细胞，结果个体每一个细胞均带有一个突变，成为突变的杂合子。在此基础上发生的第二次突变是体细胞突变 两次突变累加，即可完成始动（initiation),从良性细胞变成恶性细胞。恶性细胞在一定条件下，形成增殖优势，即可完成促进阶段,形成恶性细胞克隆。因此，遗传型病例常为双侧或多发且发病较早正常细胞转化为恶性细胞需要两次以上的突变事件的发生 正常人约有1014个

9、细胞，在人的整个一生中约进行1016次细胞分裂，人体的自发突变频率约为1.410-10，实际上加上辐射和自然界普遍存在的致突变剂的影响，突变频率要远高于这个数值。如果单个突变可以致癌，仅据自发突变率计算，人一生中大约有28细胞将癌变，那么癌症将是日常事件答案 在非遗传性病例中，两次突变都是体细胞突变，而且必须在同一个体细胞中两次发生独立才能完成始动的过程。这种机会比较少，需要经过漫长过程的积累 因此非遗传性肿瘤多为单发，且发病较晚 恶性肿瘤的发生需经两次以上的突变 答案两次打击（two hit）学说：连续两次基因突变使正常细胞转化为癌细胞。生殖细胞突变+体细胞突变 遗传性肿瘤正常体细胞两次突变

10、 散发性肿瘤总结肿瘤发生的二次突变假说 遗传性肿瘤非遗传性肿瘤受精卵 一次突变体细胞 二次突变体细胞 恶性增殖细胞受精卵 体细胞 一次突变体细胞 二次突变体细胞 恶性增殖细胞肿瘤发生的单克隆起源假说 肿瘤发生的遗传学理论二次突变假说（two-hit hypothesis）肿瘤发生的多步骤遗传损伤学说肿瘤发生的多步骤遗传损伤学说细胞增殖异常干细胞化 正常细胞 细胞克隆性扩增良性肿瘤形成 致癌因素启动期促进期促癌因素恶性肿瘤侵袭与转移 恶性肿瘤形成 进展期转移期多因素、多步骤遗传性癌前病变 一些单基因遗传的疾病和综合征中，有不同程度的恶性肿瘤倾向，称为癌前病变（precancerous lesio

11、n)。其遗传方式大部分为常染色体显性家族性结肠息肉综合征 特 征： 为病变局限于结肠和直肠，息肉为腺瘤 性，数目可多可少，十几岁时即可能开 始恶变为腺癌，40岁前多恶变为癌 致病基因：APC是一种抑癌基因,位于5q21-q22， 在其有杂合性缺失的基础上，又经癌基因 KRAS2、抑癌基因DCC、p53等的多步 变化，才形成结肠腺癌家族性结肠息肉综合征X线检查家族性结肠息肉综合征病理检查Familial Polyposis Coli, FPC 神经纤维瘤 Have you heard of the Elephant Man? This is a famous story: Joseph Merr

12、ick, also known as The Elephant Man, was born with severe physical deformities and lived as a circus sideshow attraction in 19th-century EnglandNeurofibromatosis, NF 临床特征： 患者的皮肤有牛奶 咖啡斑和纤维瘤样皮肤 主要分布于躯干3% 15% 可恶变为纤维瘤鳞 癌和神经纤维肉瘤致病基因：NF位于11q11.2抑癌 基因，其产物有特异的抑 制RAS癌基因的作用遗传特征：常染色体显性遗传Neurofibromatosis, NF 牛

13、奶咖啡斑纤维瘤样皮肤Neurofibromatosis, NF遗传性癌前病变 一些单基因遗传的疾病有不同程度的恶性肿瘤倾向，称为癌前病变 遗传方式大部分为常染色体显性同卵双生子发病一致率研究77对白血病患者双生子调查 同卵双生者发病一致率高 遗传因素20对同卵双生子发病部位调查 患者患同一部位的同样肿瘤 遗传因素 肿瘤发生率的种族差异不同种族中某些肿瘤发病率有明显差异例如鼻咽癌 中国人 马来人 印度人 13.3 : 3 : 0.4 移居到美国的华人比美国人高34倍松果体瘤 日本比其他民族高10余倍 种族差异主要是遗传差异所致，在肿瘤发生中也起作用OUTLINE43基因突变与肿瘤2肿瘤发生的遗传

14、学理论染色体异常与肿瘤肿瘤的遗传因素1癌基因和抑癌基因 肿瘤发生的分子基础1910年 Rous 发现鸡肉瘤病毒(RSV病毒）1963年 Dubeco 发现病毒感染可使正常细胞恶变为癌1970年 Martin发现细胞的恶性转化与RSV基因组中的 一个特定基因Src相关，命名为V-Src1976年 Bishop证明正常细胞中存在与V-Src同源序列 细胞癌基因c-oncogeng或原癌基因80年代初 Weinberg 等几个实验室通过转染实验证明 人体细胞中的癌基因H-ras现已发现100多种的oncs癌基因的发现原癌基因（proto-oncogene） 正常细胞内存在的、 参与细胞生长分化并具有

15、使细胞癌变潜能的基因癌基因（oncogene） 使细胞发生癌变、引起细胞无限增殖和恶性转化的基因。 在肿瘤细胞中原癌基因往往被激活，处于活跃表达的状态病毒癌基因是存在于肿瘤病毒基因组中、使靶细胞发生恶性转化的基因正常细胞内存在与病毒癌基因同源的基因,称为细胞癌基因序列上高度同源c-onc有内含子，v-onc无内含子v-onc有致癌能力，c-onc无，但突变后可能致癌 病毒癌基因和细胞癌基因之间的联系癌基因的理解细胞癌基因是细胞正常生长、分化所必需的在发育过程中的一定时间、一定组织中定量的表达产生生命活动中所必需的蛋白质，促进某些生命过程的进行，使生长发育得以实现在机体生长发育过程完成后多处于关

16、闭状态一旦在错误的时间，不恰当地点，不适量表达即可能导致细胞无限制的增长而趋于恶性转化3T3 cells癌基因的功能和分类依其编码产物（分布于细胞的不同部位）功能分类 生长因子： PDGF 生长因子受体： erbB1，EGFR 信号传递因子：src、Ras 核转录因子：myc， fos， jun等 细胞周期素、CDK网络成分和激酶抑制子生长因子生长因子受体信号传递分子转录因子细胞癌基因的功能癌基因的激活机制 细胞中原癌基因可以通过一些机制被激活导致基因表达或过表达,从而使细胞癌变点突变染色体易位或重排基因扩增启动子插入激活Mechanisms of Oncogene Activation OR

17、FRSProto-oncogeneORFRSORFRSORFRSmutationamplificationORFRSRSRe-arrangement癌基因的激活Point mutationMechanisms of Oncogene Activation 癌基因的激活deletionMechanisms of Oncogene Activation 癌基因的激活insersionMechanisms of Oncogene Activation 癌基因的激活Partial karyotypes of trypsin-Giemsa-banded metaphase cells depicting

18、 nonrandom chromosomal rearrangements observed in lymphoid malignant diseases. t(4;11)(q21;q23) in ALLt(1;19)(q21;p13) in pre-B cell ALLinv(14)9q11q32) in T-cell leukemia/lymphomat(8;14)(q24;q11) in T-cell leukemia/lymphomat(14;18)(q32;q21) in B-cell NHL8q24 :MYC gene18q21: BCL2癌基因的激活肿瘤抑制基因/抑癌基因Tumo

19、r Suppressor Gene TSG 正常细胞中存在的一类调节细胞生长增殖分化的基因，具有抑制肿瘤细胞增殖作用与原癌基因区别：原癌基因是显性基因；肿瘤抑制基因的突变，则是隐性的。肿瘤抑制基因/抑癌基因Tumor Suppressor Gene ，TSG一个肿瘤抑制等位基因发生突变，不会发生致癌效应只有当其一对基因拷贝失活、丧失功能后，形成隐性状态才失去抑制肿瘤发生的作用，故亦称隐性癌基因TSG研究的途径（发现TSG的方法和证据）细胞融合实验克隆第一个TSG-RB1杂合性丢失(Loss of heterozygosity, LOH）罕见家族性癌综合征研究OUTLINE43基因突变与肿瘤2肿

20、瘤发生的遗传学理论染色体异常与肿瘤肿瘤的遗传因素1 染色体异常是癌细胞遗传学的基本特征，细 胞内染色体的不稳定是产生肿瘤的根本原因 Boveri 1914数目异常结构异常肿瘤的染色体异常肿瘤染色体数目异常 超二倍体 （染色体46条) 非整倍体 亚二倍体 （染色体46条） 三倍体 多倍体 四倍体 数目变化并不反映恶性程度食管癌染色体异常肺癌染色体异常肿瘤染色体数目异常肿瘤染色体结构异常染色体断裂、重排形成的结构异常的染色体经常出现于某一种肿瘤细胞中，则称之为标记染色体染色体结构异常易位、缺失，引起癌基因的激活和抑癌基因的失活，这是癌症发生的重要分子基础1960年首先在美国费城的CML患者骨髓和外

21、周血淋巴细胞中，发现一个很小的近端着丝粒染色体，小于G组染色体。被称为Ph 染色体。 原因：t（9；22）（q34；q11）易位 结果导致9q+和22q-（ Ph1）Ph 染色体慢性粒细胞性白血病（CML）t（9；22）（q34；q11） 9q+和22q-（ Ph1）（95%）肿瘤病人染色体核型分析作为CML诊断依据，约95%的CML病例中存 在Ph 染色体用于预后判断 Ph阴性CML对治疗反应差 预后不佳用于早期诊断 Ph1染色体先于临床症状 出现肿瘤染色体结构异常Ph 染色体临床意义BL是一种高度侵袭性的淋巴瘤，常发生在结外或表现为急性白血病形式，肿瘤由细胞单一，中等大小的B细胞组成，胞浆

22、嗜碱性、核分裂像多见。常有MYC基因的异位，部分病例有EBV感染。（BL）患者的特异性标记染色体，在75%的BL患者中存在14q+ t（8；14）（q24；q32） 8q- 和14q+肿瘤染色体结构异常Burkitt淋巴瘤染色体易位 8q24 转移至14q32 myc与IgH 结合 BCR1（22q11） ABL（9q34） 易位 癌基因激活 融合基因 肿瘤染色体结构异常染色体结构异常的结果主要以染色体片段的缺失为主肺癌（小细胞肺癌、肺腺癌、肺鳞癌）常有3号染色体短臂的缺失,del(3)(p14p23)视网膜母细胞瘤13号染色体长臂的缺失，del（13）（q14）肿瘤染色体结构异常实体瘤的染色体缺失 染色体异常在肿瘤发生中作用染色体异常可以导致基因表达异常，进而引起细胞的恶性转变一般而言，原发的染色体异常是致癌因素直接作用的结果；而继发染色体改变则是细胞癌变过程中细胞分裂紊乱的产物，可扩大原发性改变的效应，最终导致细胞恶性转变染色体不