联合专家共识看抗血小板药物安全性

1、联合专家共识看抗血小板药物安全性 阿司匹林预防心脑血管事件获益远大于风险 重视抗血小板药物消化道并发症的防治 胃肠道高危风险患者的抗血小板治疗选择 目 录目前服用阿司匹林的人群巨大美国目前服用阿司匹林的患者约为5000万PCI术后接受双重抗血小板治疗的患者为120万60岁以上人群服用阿司匹林者占60%中国PCI术后服用双重抗血小板治疗患者 2005年为10万，2008年为16万阿司匹林的获益远远大于风险He J, et al. JAMA 1998;280:19305 14心血管事件/每1000名患者1210864202总死亡率心血管性死亡心梗总卒中缺血性卒中出血获益风险16个试验55,462名

2、患者以及108次出血性卒中发作进行了分析。阿司匹林平均剂量273mg/day，平均治疗时间37个月 脑梗死急性期阿司匹林获益远远大于风险复发性缺血性卒中1.6% 2.3%二次卒中和死亡8.2% 9.1%1.0% 0.8%出血性卒中0861042阿司匹林组安慰剂组发生率（）P =0.07P风险是临床治疗的基本原则无不良反应的药物是没有的，获益远大于风险 是临床用药的基本原则。14项随机对照研究荟萃分析显示，阿司匹林导致严重胃肠道出血的绝对危险为每年0.12%，并与剂量相关。每5000例接受阿司匹林治疗的患者中，出现 1例呕血病例，但每治疗5000例患者，阿司匹林每年就会减少95例严重血管事件。因

3、此对于有适应证的患者应坚持长期抗血小板治疗。Health Affairs 26, no. 3 (2007): 636646;使用阿司匹林，风险低于开车！抗血小板治疗不可因噎废食夫有以饐死者，欲禁天下之食，悖。 - 吕氏春秋荡兵抗血小板治疗是血栓性疾病的 必要 治疗措施之一，因担心不良反应而停用抗血小板药物无异于因噎废食。 阿司匹林预防心脑血管事件获益远大于风险 重视抗血小板药物消化道并发症的防治 胃肠道高危风险患者的抗血小板治疗选择 目 录综合评估获益与风险对于心血管高危患者，口服抗血小板药物能降低缺血事件危险，但可能增加出血并发症，以胃肠道出血最常见。胃保护策略包括高危出血风险的患者使用质子

4、泵抑制剂和有溃疡史的患者根除幽门螺杆菌。心脏科医师、消化科医师和社区医师应紧密合作，认真评估每一位患者的获益与风险平衡。ACCF/ACG/AHA2008联合专家共识抑制PGE2合成粘膜供血粘液合成碳酸氢盐合成胃粘膜保护作用胃粘膜损伤在胃粘膜堆积直接毒性作用阿司匹林缓慢释放阿司匹林的不良反应机理氯吡格雷不良反应的机理抑制ADP受体发挥抗血小板作用，同时抑制了血小板释放促血管生成生长因子。从而妨碍胃溃疡的愈合，包括小溃疡（胃糜烂、药物、Hp所致）的愈合。对于心血管高危患者，长期口服抗血小板药物可以有效降低缺血事件的危险性，但可能增加出血性并发症的风险。对于这些患者应认真评估其获益与风险的平衡情况，

5、并在必要时采取相应的预防或治疗措施。ACCF/ACG/AHA专家共识建议采取有效方式预防和降低不良反应，取得最佳获益风险比预防抗血小板药物消化道不良反应掌握适应症10年心血管病风险6%-10%人群。尽量减少抗血小板药物联合应用时间对于胃肠道并发症高危的患者如需要植入冠状动脉支架，应尽量选择裸金属支架。Hp检测有溃疡病史或溃疡并发症史的患者应进行，对于阳性患者给予治疗根除。目前推荐的筛查方法为UBT，检查前需要停用抗生素及铋剂至少4周，禁食6 h，停用PPI至少7d。联合专家共识推荐下列患者加用PPI 胃肠道出血病史的患者 溃疡病史的患者（检查并根治幽门螺杆菌） 双联抗血小板治疗的患者 同时应用

6、华法林等抗凝药物的患者 有一项以上危险因素： 消化不良或有胃食管反流症状 年龄超过60岁 使用皮质激素胃肠道保护性治疗 溃疡并发症病史 溃疡病（非出血性）病史 消化道出血 双重抗血小板治疗 同时接受抗凝治疗降低胃肠道出血的流程图需要抗血小板治疗评估消化道危险因素检测幽门螺杆菌，若有感染需治疗PPI1种以上危险因素：年龄60岁使用皮质类固醇消化不良或胃食管反流症状PPI是是是否规范消化道高风险人群，抗血小板治疗流程抗血小板药联合胃肠保护性治疗更安全由于NSAID与抗血小板制剂（如阿司匹林）可以增加患者溃疡性胃肠道合并症的危险，故对于 高危患者 应给与必要的胃肠道保护性治疗。ACCF/ACG/AH

7、A2008专家共识推荐PPI作为阿司匹林或非类固醇类抗炎药(NSAID)所致消化道损伤的治疗和预防措施。消化道保护性治疗药物推荐ACCF/ACG/AHA2008专家共识上消化道出血相关重要危险因素分析风险/保护因素ORP95%CI年龄1.080.0011.04-1.12性别0.680.3780.29-1.60PCI前使用噻吩吡啶2.400.0401.045.53PCI后使用PPI0.080.0020.020.40直接PCI27.800.0016.28123.05UA/NSTEMI进行PCI5.200.0211.2920.96心脏骤停6.170.0031.8220.84肌力支持5.850.001

8、1.9817.27PPI降低上消化道出血风险Am J Gastroenterol 2007;102:24112416病例对照研究 n=5,673采用多因素logistic回归对PCI术后30天内上消化道出血进行分析 Am J Gastroenterol 2007;102:50751510. 5保护风险PPIH2受体拮抗剂硝酸盐硝酸盐和胃粘膜保护剂与消化性溃疡出血风险分析 阿司匹林100300 mg/d组Cases:N=372Controls:N=38110. 5保护风险PPIH2受体拮抗剂硝酸盐所有NA-NSAIDs病例Cases:N=657Controls:N=511 阿司匹林联合PPI治疗

9、显著 降低消化性溃疡出血风险阿司匹林联合治疗明显降低溃疡复发率CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2006;4:860865阿司匹林+PPI氯吡格雷复方性溃疡累积发生率（%）阿司匹林+PPI组治疗52周，复发性溃疡的累积发生率为 013.6%P=0.00190170例服用小剂量阿司匹林（）发生溃疡出血的患者，随机分为两组：ASA100mg/d+PPI20mg/d，n=86；CLO75mg/d, n=84。随访时间：52周抗血小板药物消化道副作用的处理 胃黏膜损伤的治疗：PPI：奥美拉唑，20 mg/次，12次/d；潘妥拉唑、埃索美拉唑。H2RA：法

10、莫替丁，20 mg/次，2次/d；雷尼替丁，150mg/次，1/d。各种胃肠黏膜保护剂： 米索前列醇，0.2 mg/次，24次/d； 替普瑞酮（施维舒），50mg/次，3次/d； 生长抑素素（善宁）。 麦滋林、三九胃泰、胃速乐、胃舒平、达喜等。抗血小板药物消化道副作用的处理急性消化道出血的治疗：停用抗血小板治疗：联合使用多种抗血小板和抗凝药物时，如果发生严重出血，应考虑减少药物种类和剂量，严重出血威胁生命时可能需要停用所有的抗凝和抗血小板药物。应用PPI静脉持续点滴。消化道大量出血、穿孔、肠腔明显狭窄等严重并发症，应采取内镜（注射、血管夹、电凝、电切等）或外科手术治疗。输血的适应证：低血压、红

11、细胞压积25%或血红蛋白80 g/L 。连续475例AMI住院患者，11例在过去15天内停用阿司匹林该11例原为无症状冠心病患者，病情稳定，服药已3.82.9年停用阿司匹林后9.43.2天发生急性心肌梗死停药-心肌梗死的平均时间与停药-血小板活性反跳性增高时间相同推测：停用阿司匹林伴随的反跳效应导致急性冠状动脉血栓形成停用阿司匹林增加急性心肌梗死发生率Intern J Cardiol 2000, 76:257258成功止血后何时恢复抗血小板药物治疗？在溃疡治愈后8周可恢复抗血小板治疗。对于高危人群，建议在内镜下止血加持续静脉输注PPI治疗，在37d内没有发生再出血，可恢复抗血小板治疗，同时要密

12、切监测患者溃疡出血复发的可能。根除幽门螺杆菌 抗血小板治疗更安全有溃疡病史的患者，在开始启动长期抗血小板治疗之前，建议首先检查幽门螺杆菌，若结果阳性应首先进行杀灭幽门螺杆菌治疗ACCF/ACG/AHA2008专家共识 阿司匹林预防心脑血管事件获益远大于风险 重视抗血小板药物消化道并发症的防治 胃肠道高危风险患者的抗血小板治疗选择 目 录 对于需要接受长期抗血小板药物治疗，而存在复发消化道并发症风险的高危患者如何进行抗血小板药物治疗？既往指南建议2004年ACC/AHA指南：对复发性溃疡出血风险高的患者无特殊建议对于曾有消化道出血史的心肌梗死后或ACS后患者及消化道出血风险大的患者，推荐使用10

13、0mg/d的阿司匹林进行抗血小板治疗。 -2004 ACCP7对于阿司匹林胃肠道不能耐受的ACS患者，建议选用氯吡格雷替代治疗。 -2007ACC/AHA部分指南建议氯吡格雷替代治疗的循证依据-CAPRIE研究CAPRIE：氯吡格雷与阿司匹林唯一的直接随机对照研究事件发生率（%）主要胃肠道出血因胃肠道出血住院治疗的病例氯吡格雷组阿司匹林组0.52%0.72%0.7%1.1%P0.01P=0.012Lancet 1996; 348: 132939N=19185, ASA325mg/d vs.CLO 75mg/d, 1-3yrsCAPRIE研究中阿司匹林的剂量不是最佳剂量BMJ.2002；324：

14、71-86.75mg75-150mg160-325mg500-1500mg阿司匹林剂量（每天）严重血管事件危险降低（%）5101520253035P0.001ATC荟萃分析：阿司匹林的最佳剂量是75-150mg/d由于阿司匹林剂量（325mg）并不是其最佳疗效剂量(75-150mg)，CAPRIE 研究中氯吡格雷的疗效可能被高估（over-estimated） 2006年ESC稳定性冠心病指南 对CAPRIE研究的结论提出质疑 氯吡格雷加用PPI效果怎样？大多数心肌梗死或者支架植入患者需要接受阿司匹林联合氯吡格雷抗血小板治疗J Am Coll Cardiol. 2008 Jan 22;51(3

15、):256-60. 124例患者随机分成两组：ASA（75mg/d）+CLO（75mg/d）+安慰剂组， ASA（75mg/d）+CLO（75mg/d）+PPI（ 20mg/d ）。分别于第1和7天检测CLO抑制血小板功能的特异性指标磷酸化VASP。氯吡格雷+安慰剂组氯吡格雷+PPI组第一天第七天血小板活性指数（%）P0.000183.283.939.851.4PPI显著降低氯吡格雷的抗血小板功效OCLA研究氯吡格雷联用PPI后心血管事件发生率升高Circulation. 2008;118:S_815.CREDO Trial ：CLO+PPI联用28天后，心血管不良事件发生增加氯吡格雷+PPI

16、组单用氯吡格雷组心血管不良事件发生率（%）10.3%5.4% P=0.051氯吡格雷+PPI组，n=176；单用氯吡格雷组，n=877.既往无心血管事件的患者既往有心血管事件的患者氯吡格雷氯吡格雷+PPI主要不良心血管事件1年发生率（%）主要不良心血管事件1年发生率（%）氯吡格雷+PPI氯吡格雷Circulation. 2008;118:S_815.氯吡格雷+PPI显著增加主要心血管事件发生率Odd Ratio 1.7995%CI 1.621.97Odd Ratio 1.8695%CI 1.632.12国家数据库回顾性队列研究（n=14383），随访1年氯吡格雷组9862例，氯吡格雷+PPI组

17、4521例主要心血管病事件：脑卒中、心肌梗死、心绞痛住院、CABGThe Clopidogrel Medco Outcomes Study 2008年AHA/ACC/ACG联合评论ACC/ACG/AHA就2008AHA年会上有关氯吡格雷与质子泵抑制剂相互作用的两项研究发表联合评论冠状动脉支架术后患者质子泵抑制剂影响氯吡格雷预防心血管病事件效益的可能性引起关注PPI影响氯吡格雷疗效的机制PPI与氯吡格雷竞争肝脏P450代谢，氯吡格雷是前体药，需要通过细胞色素P450转化为有活性的分子，PPI 因抑制细胞色素P450 酶CYP2C19活性而影响氯吡格雷的转化，从而增加心血管不良事件的发生。氯吡格雷

18、与小剂量阿司匹林胃肠道不良反应风险相似基于医院的病例对照研究：共收集2001-2004年内镜下确诊的上消化道溃疡并出血病例2777例，对照病例5532例。Gut. 2006;55:1731 8.UGIB*的调整后相对危险比非ASA的NSAIDs氯吡格雷100mg/dASA5.32.82.7*UGIB：上消化道出血ASA325mg1409双嘧达莫3304氯吡格雷18574IV GPIIb/IIIa22501口服 GPIIb/IIIa20529出血事件发生率（%）Victor L et al. Am. J. Hematol. 75:4047, 2004.患者数0123456荟萃分析：1988-20

19、02年发表的51个临床试验，共338191例患者氯吡格雷出血事件发生率与小剂量阿司匹林相似香港的Francis K. L. Chan 等设计了一项前瞻性随机对照试验，其研究结果刊登在2005年1月的 新英格兰医学杂志上。 对有消化道出血史的冠心病患者予以不同的消化道出血二级预防方法， 随机分成二组，随访12个月： 氯吡格雷组，161人，氯吡格雷75mg/d； 阿司匹林+PPI组，159人， 阿司匹林80mg/d+埃索拉唑20mg/d氯吡格雷替代阿司匹林的安全性低于阿司匹林+埃索美拉唑复发溃疡出血发生率（）随访（月）阿司匹林+PPI（埃索美拉唑）024681012246810氯吡格雷0.78.6随机分为：CLO组，1