细胞增殖与凋亡异常与疾病

1、关于细胞增殖和凋亡异常与疾病第一张，PPT共六十六页，创作于2022年6月2第一节 细胞增殖异常与疾病第二节 细胞凋亡异常与疾病第二张，PPT共六十六页，创作于2022年6月3细胞增殖、分化和凋亡正常情况下，多细胞生物的细胞有序进行着增殖、分化或凋亡过程。在增殖、分化或凋亡的任一环节发生障碍，将使机体内特定的细胞、组织乃至器官产生结构、功能或代谢的异常，导致疾病发生 。 第三张，PPT共六十六页，创作于2022年6月 细胞凋亡异常与疾病第二节Apoptosis第四张，PPT共六十六页，创作于2022年6月5由希腊词Apo和ptosis构成，意为分离与脱落花瓣的凋谢或树叶的枯落 或细胞脱落离体

2、或细胞裂解为若干凋亡小体Apoptosis第五张，PPT共六十六页，创作于2022年6月6 由体内外因素触发细胞内预存的死亡程序而导致的细胞死亡过程称为细胞凋亡（apoptosis),是程序性死亡（programmed cell death,PCD)的形式之一。凋亡的概念第六张，PPT共六十六页，创作于2022年6月7细胞凋亡的生理意义维持机体内环境稳定确保正常发育、生长发挥积极的防御功能第七张，PPT共六十六页，创作于2022年6月8细胞凋亡的病理意义凋亡不足该“死”的细胞未死肿瘤、自身免疫性疾病、病毒感染等凋亡过度不该“死”的细胞死了爱滋病（淋巴细胞）、老年性痴呆（神经元）、心肌缺血/再灌

3、注损伤等第八张，PPT共六十六页，创作于2022年6月9 2002年10月7日英国人悉尼布雷诺尔、美国人罗伯特霍维茨和英国人约翰苏尔斯顿，因在细胞程序性死亡方面的研究荣耀地获得诺贝尔生理与医学奖 。第九张，PPT共六十六页，创作于2022年6月一 概述细胞凋亡的概念细胞凋亡的生理和病理意义细胞凋亡的形态学和生化学改变细胞凋亡与坏死的区别第十张，PPT共六十六页，创作于2022年6月11坏死凋亡炎症凋亡小体吞噬第十一张，PPT共六十六页，创作于2022年6月12细胞凋亡的形态学改变 包括以下典型改变： 空泡化 固缩 出芽 边集 凋亡小体第十二张，PPT共六十六页，创作于2022年6月13细胞凋亡

4、的形态学改变 （The morphologic characteristics of apoptosis）凋亡细胞表面微绒毛消失，与周围细胞分离胞膜空泡化（Blebbing）、细胞固缩（Condensation）出芽和染色质边集凋亡小体（Apoptotic body）凋亡细胞(扫描电镜) 凋亡细胞(透射电镜)APLApoptosis第十三张，PPT共六十六页，创作于2022年6月1412345671、细胞变形，空泡化，出现固缩； 2、核仁裂解； 3、染色质边集，边缘成半月形； 4、核固缩；5、核裂解； 6、出芽；7、形成泡状凋亡小体第十四张，PPT共六十六页，创作于2022年6月15细胞凋亡的

5、形态学改变染色质边集：是指细胞凋亡晚期核质高度浓缩融合成团，染色质集中分布在核膜的边缘，呈新月形或马蹄形分布的现象。 凋亡小体: 胞膜皱缩内陷，分割包裹胞浆和或核碎片，形成泡状小体，是凋亡细胞特征性的形态学改变。第十五张，PPT共六十六页，创作于2022年6月16内源性核酸内切酶激活及其作用DNA的片段化“梯”状条带凋亡蛋白酶（caspases）的激活及其作用2、细胞凋亡的生化学改变第十六张，PPT共六十六页，创作于2022年6月17第十七张，PPT共六十六页，创作于2022年6月18定义 天冬氨酸特异的半胱氨酸蛋白酶，是一组对底物天冬氨酸部位有特异水解作用，活性中心富含半胱氨酸的蛋白酶。家族

6、成员以序号区分为caspase1-14。可分为启动型(8-10)和效应型(367)两类。在凋亡中的主要作用灭活细胞凋亡的抑制物（如Bcl-2）；直接作用与核膜下lamins构成的板层结构，使崩解并导致染色质浓缩；分解与细胞骨架构成相关的蛋白，使细胞结构重组，形成凋亡小体；瓦解核结构成核碎片。Caspase家族第十八张，PPT共六十六页，创作于2022年6月19坏死凋亡 有无3. 基因调控有无6. 凋亡小体溶酶体相对完整，局部无炎症反应溶酶体破裂，局部炎症反应5. 炎症反应DNA片段化（180-200bp）,电泳呈“梯”状条带弥散性降解，电泳呈均一DNA片状8. DNA电泳胞膜及细胞器相对完整细

7、胞皱缩，核固缩细胞结构全面溶解、破坏、细胞肿胀4. 形态变化主动过程，有新蛋白合成，耗能被动过程,无新蛋白合成,不耗 能7. 生化特点较弱刺激，非随机发生强烈刺激,随机发生2. 诱导因素生理性或病理性，特异性病理性,非特异性1. 性质 细胞凋亡与坏死的区别第十九张，PPT共六十六页，创作于2022年6月20凋亡诱导因素受体cAMPCa2+神经酰胺死亡信号凋亡相关基因激活DNase激活Caspaes激活巨噬细胞吞噬分解凋亡细胞信号转导激活执行清除凋亡的过程死亡程序第二十张，PPT共六十六页，创作于2022年6月二细胞凋亡的过程与调控第二十一张，PPT共六十六页，创作于2022年6月221、 凋亡

8、信号2、 凋亡信号转导3、 细胞凋亡的执行5、 吞噬细胞对凋亡细胞的识别与吞噬细胞凋亡的过程与调控4、 细胞凋亡的基因调控第二十二张，PPT共六十六页，创作于2022年6月231、 细胞凋亡调控相关的信号2、 细胞凋亡调控相关的信号转导通路4、 细胞凋亡调控相关的酶5、 吞噬细胞对凋亡细胞的识别与吞噬细胞凋亡的调控3、 细胞凋亡调控相关的基因第二十三张，PPT共六十六页，创作于2022年6月24 （一）细胞凋亡信号1生理性信号：糖皮质激素、甲状腺素、TNF等诱导凋亡；睾丸酮不足、促肾上腺皮质激素不足促进凋亡。2.病理性信号：生物及化学毒素、病毒感染、射线、应激和化疗药等。与有害因素的种类、强度

9、、和持续时间有关。第二十四张，PPT共六十六页，创作于2022年6月25病理性信号通过以下环节：（1）氧化应激的作用，活性氧生成增多；（2）死亡受体的激活，是一组TNF受体基因超家族的成员，包括Fas、TNFR1、死亡受体3-5（death receptors，DR345）；（3）线粒体结构和功能的改变，凋亡早期可见线粒体跨膜电位的明显下降；（4）钙稳态失调，激活核酸内切酶等。 第二十五张，PPT共六十六页，创作于2022年6月26（二）凋亡的信号转导系统：1、Fas蛋白介导的凋亡通路2、线粒体介导的凋亡通路（最重要）3、内质网介导的凋亡通路第二十六张，PPT共六十六页，创作于2022年6月2

10、7 Fas配体是三肽链，与Fas结合后，使Fas成为三聚体，通过一个衔接子和caspase-8结合，活化caspase-8，启动下游的信号转导通路，最终介导细胞凋亡。第二十七张，PPT共六十六页，创作于2022年6月28PTP：线粒体通透性转换孔；Apaf：凋亡蛋白酶激活因子；AIF：凋亡诱导因子第二十八张，PPT共六十六页，创作于2022年6月29（三）细胞凋亡的执行Caspases内源性核酸内切酶其他：组织型转谷氨酰胺酶第二十九张，PPT共六十六页，创作于2022年6月301、抑制凋亡（Bcl-2） 2、促进凋亡（wtp53）3、双向调节（四）凋亡相关基因第三十张，PPT共六十六页，创作于

11、2022年6月31Bcl-2 B淋巴细胞瘤白血病-2基因的缩写形式， 是第一个被确认为有抑制凋亡作用的基因。Bcl-2抗凋亡的主要机制：1.直接抗氧化；2.抑制线粒体释放促凋亡的蛋白质，如cytC，AIF；3.抑制促凋亡性调节蛋白Bax、Bak的细胞毒作用；4.抑制凋亡蛋白酶的激活；5.维持细胞钙稳态。Bcl-2家族第三十一张，PPT共六十六页，创作于2022年6月32wtp53 基因具有诱导细胞凋亡的功能，当该基 因发生突变后反而抑制细胞凋亡。 wtp53基因诱导细胞凋亡机制： wtp53在细胞周期的G1期发挥检查点的功能，负责检查染色体DNA是否损伤，一旦发现有缺陷就刺激CDI的表达，阻滞

12、细胞周期，并启动DNA修复；如果修复失败，p53则启动细胞凋亡机制，把可能演变为恶性肿瘤的细胞消灭在萌芽之中。（“分子警察”的美誉）促进凋亡基因wtp53 第三十二张，PPT共六十六页，创作于2022年6月33c-myc 是一种癌基因，能诱导细胞增殖，也能诱导细胞凋亡，具有双向调节作用。在c-myc基因表达后，如果没有足够的生长因子持续作用细胞发生凋亡；反之细胞处于增殖状态。双向调节凋亡基因第三十三张，PPT共六十六页，创作于2022年6月34(五)吞噬细胞对凋亡细胞的识别与吞噬 体外研究表明，吞噬细胞上至少有三类受体，可对凋亡细胞进行识别。而凋亡细胞上也有相应的死亡标记，表明其“可食性”：

13、1.吞噬细胞凝集素（lectin）的作用2.血小板反应蛋白（TSP）介导吞噬3.磷脂酰丝氨酸（PS）受体的作用第三十四张，PPT共六十六页，创作于2022年6月三 细胞凋亡调控异常与疾病 第三十五张，PPT共六十六页，创作于2022年6月36 动脉粥样硬化心血管疾病心肌缺血-再灌注损伤心力衰竭神经元退行性疾病阿尔茨海默病帕金森病多发性硬化症病毒感染AIDS凋亡不足凋亡过度凋亡不足与过度并存肿瘤自身免疫病病毒感染性疾病第三十六张，PPT共六十六页，创作于2022年6月37疫第三十七张，PPT共六十六页，创作于2022年6月四、细胞凋亡在疾病防治中的意义 第三十八张，PPT共六十六页，创作于202

14、2年6月391、 合理利用凋亡相关因素2、 干预凋亡信号转导 3、 调节凋亡相关基因4、 控制凋亡相关的酶学机制细胞凋亡在疾病防治中的意义第三十九张，PPT共六十六页，创作于2022年6月40一、名词解释细胞凋亡；凋亡蛋白酶（caspases）；凋亡小体二、问答题1. 细胞凋亡的生理与病理意义。2. 细胞凋亡的形态和生化改变。3. Bcl-2 、wtp53及C-myc对细胞凋亡作用及机制。三、熟悉试列举几种与细胞凋亡相关的疾病。复习思考题：第四十张，PPT共六十六页，创作于2022年6月第一节 细胞增殖异常与疾病第四十一张，PPT共六十六页，创作于2022年6月细胞增殖细胞增殖是指细胞分裂和再

15、生的过程。细胞增殖通过细胞周期来实现。细胞周期是多阶段和多因素参与的有序的调节过程。第四十二张，PPT共六十六页，创作于2022年6月讨论内容细胞周期的概述细胞周期的调控（难点）细胞周期调控异常与疾病调控细胞周期与疾病的防治第四十三张，PPT共六十六页，创作于2022年6月一、细胞周期的概述 1细胞周期或称细胞增殖周期，是指细胞从一次分裂结束到下一次分裂终了的过程或间隔时间。依不同时相特点，分为四阶段：G1期，first gap phase，DNA合成前期；S期，synthetic phase，DNA合成期；最关键！G2期，second gap phase，DNA合成后期；M期，mitotic

16、 phase，有丝分裂期。 第四十四张，PPT共六十六页，创作于2022年6月细胞周期第四十五张，PPT共六十六页，创作于2022年6月细胞周期第四十六张，PPT共六十六页，创作于2022年6月一、细胞周期的概述 2根据增殖特性的不同，细胞分为三种： 周期性细胞 G0期细胞 终端分化细胞 也称 连续分裂细胞 休眠细胞 不分裂细胞 特点 按G1SG2M四个阶段循环，连续运转可暂时脱离细胞周期，不进行增殖，需适当刺激方可返回细胞周期一般情况下不可逆地脱离细胞周期、丧失增殖能力，但具有一定生理功能例如 表皮细胞、骨髓细胞肝细胞、肾细胞神经细胞、心肌细胞更新 稳态更新：细胞始终处于增殖和死亡的动态平衡

17、中，不断地增殖以补充衰老脱落或死亡的细胞。条件性更新：在遭遇损伤或应激等刺激后可返回细胞周期，进行增殖。有迹象表明在特定的条件下可返回细胞周期，进行增殖。第四十七张，PPT共六十六页，创作于2022年6月一、细胞周期的概述 3细胞周期的特点：（1）单向性：细胞只能沿着G1SG2M方向推进而不能逆行；（2）阶段性：各期细胞有不同的形态和代谢特点，细胞可以因某种原因而停滞在某一期，待条件适合时可以又活跃到下一期；（3）检查点：各期交叉处存在着checkpoint，决定细胞下一步的增殖趋向；(难点)（4）细胞微环境：细胞周期是否顺利推进与细胞外信号和条件等密切相关。第四十八张，PPT共六十六页，创作

18、于2022年6月二、细胞周期的调控细胞周期存在一个非常严密的调控系统，使各类细胞可以根据机体的需要进行增殖或处于静止状态。 （一）细胞周期自身调控（二）细胞外信号对细胞周期的调控第四十九张，PPT共六十六页，创作于2022年6月2001年10月8日美国人LelandHartwell、英国人Paul Nurse、TimothyHunt因对细胞周期调控机理的研究而荣获诺贝尔生理医学奖。 第五十张，PPT共六十六页，创作于2022年6月（一）细胞周期自身调控1细胞周期素（Cyclin）的合成与降解2周期素依赖性蛋白激酶（CDK）有序地磷酸化和去磷酸化3 CDK抑制因子（ CDI）的时相变化4细胞周期

19、检查点（checkpoint）的负反馈调节机制第五十一张，PPT共六十六页，创作于2022年6月1.细胞周期素（Cyclin）（1）cyclin在哺乳动物中至少有11种，共16个成员，如AB1-2CD1-3EFG1-2HIKT1-2。（2）分为三大类，G1期、S期和G2/M期cyclin。（3）各类周期蛋白均含有一段约100个氨基酸的保守序列，称为周期蛋白框，介导周期蛋白与CDK结合。 cyclin作为调节亚基，与催化亚基CDK结合成复合物后，才能激活CDK，加强CDK对特定底物的作用，驱动该期前行。（4）cyclin的产生速度恒定，但降解速度有周期性波动，以致CDK出现周期性的活性变化。第五

20、十二张，PPT共六十六页，创作于2022年6月周期蛋白激酶复合体cyclinCDKCyclin/CDK催化亚基 调节亚基 第五十三张，PPT共六十六页，创作于2022年6月不同类型的周期蛋白激酶复合体 激酶复合体脊椎动物CyclinCDKG1-CDKCyclin DCDK4 、6G1/S-CDKCyclin ECDK2S/G2-CDKCyclin ACDK2G2/M-CDKCyclin BCDK1(CDC2)第五十四张，PPT共六十六页，创作于2022年6月G1期、S期、G2和M期cyclinDEAB第五十五张，PPT共六十六页，创作于2022年6月第五十六张，PPT共六十六页，创作于2022

21、年6月PCNAPCNA： 增殖细胞核抗原，是一种细胞周期相关蛋白，它不与CDK结合，而作为DNA聚合酶的附属蛋白，促进DNA聚合酶延伸DNA，在S期浓度最高，常作为S期标志物之一。 第五十七张，PPT共六十六页，创作于2022年6月2周期素依赖性蛋白激酶（CDK）（1）CDK是一组丝氨酸/苏氨酸（Ser/Thr）蛋白激酶，各成员有不同程度的同源性，故称CDK家族，已发现9个成员，CDK1-9。（2）CDK的激活：只有cyclin浓度升高到阈值时，才能与相应的CDK结合形成复合物，这时CDK才能被激活。CDK分子中的活化部位处于磷酸化，而抑制部位处于去磷酸化状态，CDK才显活性，CDK分子中的活

22、化部位的磷酸化是通过其上游的CDK活化激酶（CAK）参与调控的。（3）CDK的灭活：泛素介导的蛋白水解体系及CDI特异性地抑制其活性。第五十八张，PPT共六十六页，创作于2022年6月3CDK抑制因子（CKI）的时相变化 （1）Ink4（inhibitors of kinase4）：是一组CDK4的抑制蛋白，包括P16 Ink4a、P15 Ink4b、P18 Ink4c、P19 Ink4d。可特异性地结合CDK4/6，防止其与cyclin再结合或降低cyclin-CDK复合物的稳定性，以抑制其激酶活性。在S期达高峰，是G1/S限制点负调控机制的重要组成部分。（2）Kip（kinase inhibitory protein），或称Cip(cyclin inhibition pro