药物动力学生物等效性

1、生物利用度与生物等效性1目标 处方筛选药物动力学处方溶出条件三个处方处方体内外相关2后处理的时间长短对薄膜衣的释药影响很大。4 后处理对药物释放的影响3结肠定位释药茶碱薄膜衣片体内药物动力学的研究一 家犬体内茶碱药物动力学的研究4 结肠定位释药系统茶碱薄膜衣片体内外相关性的研究time 6.5 7.0 7.5 8.0 8.5 F(t) 0.00 10.19 20.33 37.88 42.86 f(t) 2.64 23.82 75.46 95.32 97.63F(t)t 时体内吸收速度 f(t)t 时体外释药百分率5概念新药研发过程中需要进行生物利用度与药物动力学研究，获得生物利用度与药物动力学

2、参数数据，有利于药品说明书的撰写。6概念生物利用度（bioavailability）药物到达体循环的速率与程度的度量绝对生物利用度 血管外给药与静脉注射给药比较相对生物利用度（ relative availability）是指两个或两个以上处方配成的药物制剂相互间生物利用度的比。 7概念绝对生物利用度F= 8概念相对生物利用度。 9概念 生物等效性产品(bioequivalent drug products)两个产品生物利用度没有显著性差异，某些产品吸收程度相等，但吸收速度不等也认为生物等效。 吸收速度差异临床效果无差异，如慢性病的治疗。10概念 化学等值（Chemical Equivalen

3、t）系指用数量和疗效均相同的主药制成的相同剂型，其质量符合现行法定标准。11概念 生物等值（Bioequivalent）系指给药方案相同给同一个人服用化学等值的制剂后，将有相同的生物利用度。12概念 治疗等值（Therapeuric Equivalent）系指用相同的给药方案，给同一个人以化学等值的制剂后，将有同样的药效或毒性。 临床等值（Clinical Equivalent）系指予数量相同的、化学等值的制剂后，根据症状或病情的控制，将得到相同治疗效果。13概念 制剂代换品（Pharmaceutical Alternatives），它的定义是，制剂中含有相同的治疗药物或前体药物（Precur

4、sor），但含量并不相同或不是同一盐或酯，例如盐酸四环素胶囊剂与磷酸四环素胶囊剂，二者互为“制剂代换品”，因为磷酸四环素胶囊剂中所含四环素碱的量与250mg盐酸四环素胶囊剂中所含四环素碱的量是相等的。 14具备条件在人体进行药监局审查批准具药检部门审核的临床用药标准的证明详细试验研究计划受试者知情同意书医学伦理委员会审查批准急救条件、医护人员监护15生物利用度研究的理论基础药物疗效与毒性与血药浓度有关血药浓度-时间曲线，吸收程度与速度16研究的要求血药浓度与疗效和不良反应具有良好相关性参比与试验药物为同一化合物口服固体制剂的评价17临床试验的比较 评价指标不同适用范围不同评价方法选择18研究方

5、法生物样品分析方法的建立特异性强 HPLC ,HPLC-MS,GC-Ms回收率高 高中低三个浓度组，5个样本点 50%精密度与准确度 RSD15%, 低浓度 RSD 80%AUC0- c Cmax Tmax directly from the data without interpolation 26统计分析及生物等效性 muliple dose studies a AUC 0-b Cmax Tmax directly from the datawithout interpolationc Cmind Cav= AUC 0-/ e DF%=100(Cmax -Cmin)/ Cav 27研究实例

6、 试验设计参比制剂（T）：常释制剂； 缓释制剂连续服药5次以上三次Cmin以确定是否达稳态确定评价参数，Cav, Cmax/Cmin FI, AUC28生物利用度研究方案的基本要求 1题目主要研究者项目编号和日期2研究目的3试验设计药品 试验药品/参比药品剂量方案样品收集方案场所/限制禁食/用餐方案分析方法29研究人群 受试者 受试者选择 医学史/医生检查/实验室检查 入选/剔除条件 入选条件/剔除条件 限制与禁止 30 临床程序 剂量与给药 生物采样方案和处理程序 受试者的活性（反应） 31伦理考虑 基本原则 制定评价部门 知情同意书 受试者退出指征 不良反应和应急方案32方案 设备 数据分

7、析 分析方法的确证程序 数据统计处理33方案 药品说明 附件34报告 内容(table of content) 研究概要药品资料生物等效性研究摘要生物等效性数据摘要 血浆数据 尿药数据平均血药浓度时间曲线平均累积尿排泄图平均尿排泄速率图35报告 试验方案及其批件方案FDA认可函知情同意书IRB批准件IRB成员名单36报告/ 临床 研究摘要研究详细描述受试者特征受试者在研究中的分组受试者的平均医学特征临床活动的详细描述方案的偏离受试者的有效签字不良反应报告37报告/ 分析方法的确证 分析方法的描述验证程序验证摘要标准样品的现性数据日内测定的重现性和精密度数据日间测定的重线性和精密数据标准曲线图（

8、高、低范围）标准和质量控制样本的色谱图样本的计算 38报告 / 药物动力学参数 定义和计算统计检验每一采样时间的浓度和药物动力学参数每个受试者的C-t图每个受试者的尿排泄图每个受试者的尿排泄图平均血药浓度时间图平均累积尿排泄图平均尿排泄速率图每个受试者的数据表39报告/ 统计分析 统计考虑统计意义摘要统计参数摘要变异分析最小均方建立和意义40报告/ 附件 随机表样本号分析原始数据最少20个受试者色谱图医学记录和临床报告临床条件描述分析条件描述研究者简历41报告/体外溶出度 溶出度试验溶出度测定方法试验内容测定结果42报告/ 批次和处方 batch size and formulation 批次记录batch recordquantitative formulation 43Response Surface Methodology,简称RSM）绘图法 预测剂型和