肺动脉高压诊治进展

1、肺动脉高压诊治进展陆慰萱肺动脉高压（pulmonary hypertension, PH ）是由多种疾病所共有的肺动脉 血流动力学异常综合征，是继冠脉综合征、高血压之后的第三个常见的心血 管疾病，其临床特征为右心室后负荷增加，严重者可因右心衰竭而过早死亡， 因此PH是严重的有潜在破坏力的慢性肺循环性疾病。PH发病率尚不清楚， 在美国和欧洲国家估计为1-2/1万人，在德国每年新增约200 - 400例，其 中半数是原因不明的PAH。肺循环系统是一个高容量低阻力系统，动脉壁薄， 有弹性易伸展，如肺血量增大达正常容量的3倍时，虽右心后负荷增加，但 肺血管阻力并不增加。正常人静息平卧位呼吸海平面空气时

2、肺血管床的阻力 仅为体循环阻力的1/10，约90 - -5 ,平均肺动脉压力（MPAP ） 143mmHg （ 1mmHg = 0.133kpa ）。肺动脉压力（PAP ）主要受三个因素的影 响：肺血管阻抗（PVR X心排出量（CO ）和左房压（pla ）,其关系可用以 下公式表示：MPAP=PVRxCO+ PLA（PLA相当于肺毛细血管楔压）。任何影响 上述因素的疾病均可能导致PAH。美国国立卫生研究院（NIH ）规定，静息 状态下心导管测定MPAP25mmHg ,或运动状态下MPAP30mmHg ,而肺毛 细血管楔压（PAWP ）或左房压PLA40mmHg （相当 于多普勒超声检查三尖瓣血

3、液返流速度3.0米/秒）。根据静息状态下MPAP 的水平，PAH可分为轻度（26-35mmHg ）、中度（36-45mmHg ）和重度 （45mmHg ）。一、肺动脉高压新的分类根据近年对PH病理生理和诊断技术的研究及新治疗方法和预防的认识， 2003年威尼斯第三届世界PH会议上，在维持1998年Evian分类的基本框架 和精神的基础上，修订了肺动脉高压(Pulmonary hypertension,PH)的临床分 类标准(见表1)。与前相比，作为工具的PH新分类方法更全面、操作更容 易，更有利于临床医师评估病情及制订规范化治疗和预防措施，也更便于推 广。新分类方法有以下特点。停止使用“原发性

4、肺动脉高压”(primary pulmonary hypertension,PPH)的诊 断名称:PPH最初用于描述肺血管硬化引起的PH，近50年来PPH用于病因 不清的PH，而食欲抑制剂、结缔组织病、门脉高压等已知病因引起的PH都 归为继发性PH。由于继发性PH这一概念包含病因庞杂，易引起使用的混乱， 因此在第二届世界PH会议Evian分类中已被停止使用，而PPH的诊断名称 在临床和科研使用时间长达50多年，并为医学界广泛熟悉和接受，因此当时 的仍被保留。近年在部分PPH患者中骨形成蛋白II型受体(Bone morphogenetic protein receptor-II, BMPR-II

5、)基因突变的发现，促使新的分类 标准中用特发性肺动脉高压“IPAH的诊断名称取代“PPH”。增加以遗传学为基础的家族性肺动脉高压分类：约有50%的FPAH和10 -26%左右的散发性IPAH存在染色体2q33上的编码BMPR-II基因突变。BMPR-II属于TGF-B受体超家族成员,BMPR-II激酶结构异常可引起受体功能 发生显性失活效应，肺动脉平滑肌细胞(PASMs )异常增殖及凋亡抵抗，引 起PAHO已发现46种BMPR-II基因突变类型，其中60%的BMPR-II基因突 变可提前中止转录过程。但是BMPRII基因突变的外显率不高，携带BMPR-II 基因突变人群中仅有15 - 20%可

6、发生PH ,迄今世界上也只有70例BMPR-II 基因突变发生IPAH的报道，因此其他遗传及环境因素在PAH发病中的作用 还有待进一步研究。对肺静脉闭塞病（PVOD）和肺多发性毛细血管瘤（PCH）重新进行分类： 在1998年PH的Evian分类标准中，PVOD和PCH被分别划分在两个不同类 别中，现已发现PVOD和PCH不仅在肺实质均有肺含铁血黄素沉积、间质 性肺水肿、淋巴管扩张，肺动脉内膜增厚、血管中层平滑肌增生及动脉丛样改 变,而且在应用前列环素治疗时，两者又都可能发生肺水肿，在病理特点和临 床表现方面很相似，这提示这两种疾病可能重叠存在。由于两者均具有肺小 动脉组织学改变，临床表现也类同

7、与IPAH，因此在PH新分类中被共同列在 “因肺静脉和/或毛细血管病变所致的PAH”这个亚类。PVOD和PCH病情凶 险，病况常急转直下、预后差，用扩血管药易发生肺水肿，因此一旦诊断， 应考虑肺移植手术。对先天性体-肺循环（S-P ）分流性疾病进一步分类：S-P分流性疾病PH 发生率差异很大（10 - 90%）,心内缺损的部位和大小有关。根据先天性体- 肺循环分流性疾病缺损的位置、大小，是否属于复杂型及手术后缺损纠正的 程度进行划分，可以解释不同病因的先天性心脏病，其PH的发展和对血管扩 张治疗反应的不同。PH发生时间在单纯的先天性心脏缺损中，如动脉导管未 闭和室间隔缺损要早于房间隔缺损，而在

8、联合房室间隔缺损或大动脉共干等 其他复杂先天性心脏病则PH发生的时间更早。除心内缺损部位外，PH发生 也与缺损大小及分流量大小有关。在室间隔缺损直径小于或等于1.5cm分流 量较小时，Eisenmenger综合征发生率仅为3%，而当缺损直径大于1.5cm 分流量较大时，发生率则高达50%，因此对心内畸形进行早期纠正可防止PH 发生。二、PAH的易患因素1、结缔组织疾病（CTD）:PH是结缔组织疾病重要的并发症，发病率约2%, 以妇女和老年者多见。其中进行性系统性硬化（尤以CREST综合征）最多 见，发病率为9%,其次为系统性红斑狼疮和混合结缔组织疾病。类风湿关 节炎、皮肌炎和原发性干燥综合征发

9、生PH的较少见。目前尚无CTD发生PH 的确切流行病学资料，但在美国NIH登记的236例不能解释的PH中，18例 确诊为结缔组织疾病引起。CTD相关性PH发病机制不明，可能与肺的雷诺 氏现象-肺血管痉挛有关，而抗核抗体、类风湿因子、IgG抗体在肺血管壁的 沉积说明免疫反应也发挥了重要作用。2、门脉高压和肝病：慢性肝病和门脉高压容易发生PH，美国NIH和法国的 两组门脉高压患者中分别有8%和13%存在PH ； 一项回顾性尸检材料表明， PH发生率在肝硬化和门脉高压者中高达0.73%，而PH在总的尸检者中发生 率仅为0.13%，前者是后者的近六倍；在两组因肝病行肝移植患者的研究发 现：PH发生率分

10、别为4%和5% ；另外两项前瞻性研究也表明：2%的肝硬化 和门脉高压患者有PH。其发生机制尚不清楚，可能是正常情况下由肝脏清除 的血管收缩物质和血管增殖物质由门一体分流直接进入肺循环，从而产生 PHO3、HIV感染：自1987年Kim和Factor首先报道一例同性恋HIV感染者发 生PH以来，文献上已有近200例相关报道，根据一组1200例HIV感染者的 报告材料，PH发生率0.5% ；而瑞士（ 3349例）和法国的HIV感染者中，5 年PH发生率分别为0.57%和0.1-0.2%。可能是HIV通过逆转录病毒有关介 质（如细胞因子和生长因子等）的释放，激活巨噬细胞和淋巴细胞，引起PH。 在HI

11、V感染者中，以静脉注射药物吸毒者较易发生PH，约占42%-56%，其 原因可能与静脉注射异物使肺动脉栓塞，同时存在感染（如病毒性肝炎X肝 病、门脉高压等有关。4、抑制食欲药物：服用阿米雷司、氟苯丙胺、右苯丙胺等抑制食欲药物可能 导致PAH。二十世纪六十年代末期瑞典、澳大利亚、德国因服用阿米雷司， 不明原因的PAH病例报告增加了 20倍。在服用阿米雷司者中近2%可发生 PH，发生PH的相对危险性是未服此药者的52倍。在Brenot等报告的一组 73例IPAH中近25%服用过抑制食欲的药物。国际特发性肺动脉高压研究组织（IPPHS）发现，抑制食欲药物和PH存 在明显相关关系，相对危险为6.3（95

12、%可信限3-13.2），且与服药时间呈明显 相关，大于3月者相对危险估计23.1（95%可信限6.9-77.7）。阿米雷司等抑制 食欲药物产生PH的机制可能是：促使5羟色胺（5-HT）从血小板释放，并抑 制5-HT的再摄取。游离的5-HT使肺血管强力收缩和肺血管平滑肌增殖，并 通过促进血小板聚集使肺循环局部微循环血栓形成，从而使一些遗传易感者 发生PAHO5、其他：（1 ）性别：PH发病率在女性至少是男性2倍，IPAH在育龄女性多见。 IPPHS的材料表明IPAH中近期有妊娠史者比一般女性人群要多，在妊娠期 间也有发生IPAH的报告。（2 ）脾切除：现已发现一些溶血性贫血者（如地中海贫血、遗传

13、性裂口 红细胞症等）脾切除后发生PH危险性较大，可能由于脾切除后因脾过滤作 用丧失，使血循环中长期滞留的异常红细胞激活血小板，后者进入肺血管床 中发生血栓栓塞。最近Hoper等报告61例脾切除者，11.5%有PH （此7例患 者因特发性血小板减少性紫癜、球形红细胞症和创伤原因而切脾），确诊时病 情一般较重，自脾切除到PAH诊断时间间隔为4-32年。脾切除发生PH者 的肺组织病理改变与IPAH相似，表现为肺动脉内膜纤维化、丛状损害和多 发小肺动脉内血栓形成。（3 ）现已发表的系列病例或个案报道表明PH其他可能的易患因素还包 括甲状腺疾病、血红蛋白病（如镰刀细胞病、地中海贫血、慢性骨髓增生性 疾病

14、）和罕见的遗传性或代谢性疾病如I型糖原贮积病（Von Gieerkes病） 脂质贮积障碍（Gauchers病）和遗传出血性毛细血管扩张症（HHT ）等。三、IPAH的发病机制：IPAH发病机制尚不完全清楚，目前认为主要与以下因素有关：1、遗传因素：大约10%IPAH系家族性，美国NIH登记的94个家庭2320人 中，有224人患IPAH ,因此IPPHS认为有PH家族史是发生PH的高危人群， 当家族中有一个成员患IPAH，估计第一代发生PH的可能性是0.6%-1.2%, 而家族中有两个成员患IPAH，发生PH的危险可达5%- 10。BMPR-2基因 突变是发生IPAH病因之一，而活化素样激酶

15、I型（ activin-like kinase type-1,ALK-1 ）基因和5 - HT载体基因的突变也与IPAH有关，可分别引起 肺动脉内皮细胞（PAECs ）增生（血管新生）和PASMs增生，发生PH特征 性的病理改变。2、肺动脉血管舒缩失衡：PAECs前列环素（PGI2 ）合成酶以及一氧化氮（NO ） 合成酶减少，导致内原性血管扩张剂PGI2 （由PGH2转化）和NO合成减少， 而PGI2具有抑制血管中层平滑肌细胞，成纤维细胞增殖作用，以及抗炎和抑 制血小板、激活的中性粒细胞和巨噬细胞的聚集作用，NO是强力的血管扩 张剂。肺循环异常活化的血小板则可释放内皮素（ET）-1、5-HT、

16、血栓素 a2（ txa2）等肺血管收缩物质，舒缩血管的物质失衡使肺血管收缩和肺血流 减少，引起反应性PAH。3、血管内皮损伤：与缺氧、炎症、机械剪切力损伤及遗传易感者接触某些毒 物或药物等因素有关。当原始PAECs被激活增殖，使成簇的PAECs集聚血管 腔，肺动脉狭窄，影响血流，内皮屏障功能破坏使一些血管活性物质如血清 生长因子通过，进入内皮下激活内生性血管弹力酶和细胞外基质中如转化生 长因子p（ TGF-P）使PASMCs大量增殖、迁移、血管壁中层肥厚、远端非 肌性血管肌化和胶原蛋白合成，导致肺血管床破坏，血管壁结构重塑和扭曲。4、血管活性物质和生长因子：包括ET.血管活性肠肽（VIP X

17、5-HT、TXA2、 白介素（ILX血管紧张素II、血小板衍生生长因子（PDGFX血小板活化因 子（PAF X成纤维细胞生长因子（FGF X表皮细胞生长因子（EGF）等。（1）ET1 :是强力血管收缩因子和平滑肌细胞、成纤维细胞有丝分裂 原，通过激活内皮受体使细胞内钙离子浓度快速升高及激活蛋白激酶C发挥 作用。此外ET1还对肺动脉的成纤维细胞有趋化作用。PH时ET1升高。（2）VIP :可通过激活CAmp/cGMP系统发挥作用，扩张血管并抑制 PASMCs增殖及血小板聚集。在IPAH时，VIP免疫活性下降使受体表达增加。（3）5-HT ：IPH时因5-HT在血小板储存量明显下降，血清浓度增高，

18、 游离的5-HT经肺血管床可使肺血管收缩，PASMCs增殖和局部微血栓形成。（4）血管内皮生长因子（VEGF）:可促使肺血管新生血管形成，防 止血管重塑，加速PAECs修复，防止血小板聚集,IPAH时因VEGF与5-HT、 TXA2、ET-1等失衡，削弱抑制IPAH发展的重要保护作用。（5）前钙调蛋白：前钙调蛋白基因相关肽，主要存在气道神经纤维内， 其受体主要位于肺动脉内皮细胞膜，IPAH时该肽类物质含量减少，促使PH。5、凝血和自身免疫异常：血小板活化和凝集、血栓调节素/蛋白C系统和纤 维蛋白溶解系统异常使肺动脉原位血栓形成。10-30%IPAH患者抗核抗体阳 性（小于1 ： 160）,血清

19、IL-1、IL-6和单核细胞趋化因子增加，肺动脉致丛 性病变中有炎性细胞浸润。部分患者可有雷诺氏现象或伴有甲状腺等免疫性 疾病。6、钾通道缺陷：压力依赖性钾通道（Kv）对调节肺动脉血管张力、PASMCs 增殖十分必要。IPAH患者的Kva链表达明显下调，使PASMCs内钙离子 浓度增加引起肺动脉血管收缩和重构。四、早期诊断PAH的策略1 . PH患者的筛选：PH预后差，患者在轻度PH无症状时，已存在肺血管弥 漫性损伤，当出现明显右心室功能和结构改变时，已是PH病程晚期表现。 因此，为了能早期诊断，及时治疗，防止疾病的进一步进展，应对具有PH 易患因素的无症状患者进行筛选，仔细询问其家族史和个人

20、史：如家族成员 中有无PH史或其症状，有无CTD、VTE史、可疑HIV感染史，有无使用食 欲抑制剂、有毒菜籽油或化疗药物如丝裂霉素、CTX、博来霉素等病史。对 具有已知的易引起PH的基因突变、FPAH家族的一级亲属，硬皮病、肝移植 前有门静脉高压或存在体-肺循环分流的先天性心脏病患者应注意筛查PH 的发生。2 . PH辅助检查：（1 ）心电图（EKG ）与胸片（CXR ）: EKG对PH诊断缺乏很高的敏感 性和特异性，但它可提供有关心脏解剖、心律失常等预后信息，如P波在II 导联大于0.25mv或III导联每增加1mv PH死亡危险性分别增加2.8倍和4.5 倍。CXR对PH有辅助诊断作用，并

21、有助于病因和鉴别诊断。（2）多普勒超声心动图：是PH首选的无创筛选检查（虽在部分患者其 精确度不如右心导管检查），它不仅可探测左、右室收缩压，肺动脉收缩压， 而且可评估左、右室、收缩、舒张功能以及是否存在心脏房室增大、心脏瓣 膜疾病，心内分流和心包积液。（3）血清学检查：不能解释的PH患者应进行CTD的自身抗体和HIV感 染的相关检查。此外肝功能、肝炎病毒标志物、甲状腺功能、血红蛋白电泳 等检查可进一步除外怀疑继发于肝病、甲状腺疾病、血红蛋白病的PH。（4）肺功能和血气分析：是早期评价所有PH患者的必要手段之一，并 可评估有无低氧血症、呼吸系统疾病及睡眠呼吸障碍程度。对硬皮病（SS） 患者，如

22、肺弥散功能（DLco）小于45 - 55%预计值，表明患者将来可能发生 PH，DLco异常而肺容量正常提示有早期PAH （或肺间质疾病）。（5 ）肺通气/灌注扫描：是诊断或排除慢性血栓性肺动脉高压（CTEPH ） 最重要的手段（敏感性90 - 100%，特异性94 - 100%）。若提示CTEPH还 应行肺动脉造影，以准确诊断并为评定手术可行性及病变解剖部位。肺增强 CT或MRI不能用来排除CTEPHo（6）右心导管检查：有创伤性，但可获取准确的肺血流动力学信息，对 明确PH诊断、严重度评估、预后和指导治疗有重要价值。（7）肺活检：开胸或胸腔镜肺活检对PH患者有一定的风险，不作为诊 断PH的常

23、规检查。在特殊情况，如间质性肺疾病、PVOD等，需组织活检 标本明确诊断时可考虑。五、PH诊断流程可依据下列步骤进行（诊断流程见图1）：首先采用无创检查明确是否存 在PH ；进一步行相关检查明确病因；确诊的PH进行功能分级和运动耐力评 价（进行6分钟步行距离试验）；采用右心导管检查获取准确的肺血流动力学 资料（包括对血管扩张剂的急性反应情况）；确定PH诊断、严重程度、预后， 并指导治疗。对诊断明确的患者进行功能状态的分级，有助于监测PH的进展和疗效 评估。1998年WHO按照纽约心脏学会（NYHA）心功能分级制定了 PH分级标 准，I级：无体力活动受限，日常体力活动不引起呼吸困难、乏力、胸痛或

24、晕 厥。II级：静息状态无不适，体力活动轻度受限，日常体力活动可引起呼吸 困难、乏力、胸痛或晕厥。III级：静息状态下无不适，体力活动明显受限， 低于日常活动的运动量即引起呼吸困难、乏力、胸痛或晕厥。IV级：静息状 态下有呼吸困难和/或乏力，有右心衰竭表现，任何体力活动都可加重病情。六、PH治疗PH患者即使属于轻度，只要有症状就应尽早治疗，除给予针对治疗外， 还应包括加强氧疗，强心利尿，节制活动，避免低氧环境，减少胸腹手术、 全麻和创伤性检查，慎用抑制食欲药物、-肾上腺类及非类固醇抗炎药物， 避孕，预防和治疗呼吸道感染和并发症，开展心理治疗。同时应正确评估不 同类型PH患者的严重程度，并根据急

25、性肺血管反应性试验结果，选用适当 治疗方法。1、急性血管反应性试验：在PH病变早期，肺血管平滑肌收缩，对治疗反应较好；而晚期肺血管 内膜和中层纤维化及血栓形成等限制了血管扩张，对治疗反应不佳，甚至出 现矛盾反应。因此，对无严重右心衰竭而病情稳定的PH患者在确定长期血 管扩张药治疗前应进行急性血管反应性试验，不能单凭经验使用钙通道阻滞 剂(CCB)治疗PH。试验药物和方法 PGI2( T1/2 3min): 2ng/kg.min 静注，以后每 1015min 加 2ng/kg.min， 直至耐受(最大量不超过16ng/kg.min)，用药至少1小时；依洛前列素(T1/2 30min ) ： 8

26、- 10ug 吸入，约 10min ； 腺苷(T1/2 5 - 10s ): 50ug/kg.min 静注， 以后每2min增加50ug/kg.min直至耐受，最大量不超过200ug/kg-minoNO (T1/2 15 - 30s )( 10 - 60PPm )吸入 10 分钟。(2 )结果判定当MPAP下降至少10 - 40mmHg，同时CO增加或不变，血压和动脉血 氧饱和度无明显变化，则可考虑试用CCB治疗(无右心衰竭)。2、降PH药物和方法：(1 )CCB :是目前治疗PH常用和较有效的口服制剂，对于急性血管扩 张试验反应阳性者可首选CCB ,既往主张在检测血压和心率前提下给予大剂 量

27、和长疗程CCB治疗，但目前大多数专家对此持谨慎态度，建议逐渐摸索个 体的耐受剂量。常用的CCB包括硝苯地平、地尔硫卓、氨氯地平等，而异博 定心脏有明显负性肌力作用，因此对合并左心功能不全因禁用。对心动过缓 者可选择硝苯地平，心动过速者选择地尔硫卓。经治疗数月后PH功能分级 改善至I或II级，并且血流动力学接近正常可定义为对CCB持续敏感者。如 果缺乏血管扩张试验阳性证据，不能仅凭经验对PAH患者使用CCB治疗。（2）PGI2及类似物：是强力的扩张血管和抗血管增殖药物，对维持肺 血管松弛状态，预防血管壁增厚和血小板凝集有重要作用。此外还有助于肺 对ET-1清除和增加骨骼肌对氧的利用，是治疗重度P

28、H，特别是IPAH和继 发于结缔组织疾病PAH的首选药物。包括多种剂型，有依希列醇 （epopsoetenol）皮下注射或微量泵给予UT-15，口服贝前列素（benapnost） 吸入依洛前列素（iloprost），它们对降低PAP、PVR，增加CO和6分钟步行 距离，提高生活质量和生存时间，效果肯定。（3）内皮素受体拮抗剂：内皮素是强力的血管收缩剂和促PASMCs分 裂剂，引起肺血管张力增加和增生，在PH患者中ET-1表达增加，在血浆和 肺组织中浓度增加并与PH严重度相关ET-1有ET-A和B两个受体，ET-A 激活使血管收缩和PASMCs增殖，ET-B激活释放NO和血管扩张。目前有口 服选

29、择性ET-A受体拮抗sitaxsentan和ambvisentan（此药尚在III期临床试验 中）和ET-B受体拮抗剂波生坦（bosentan），是目前治疗PH最有前途的药物， 长期使用能改善血液动力学指标和生活质量。（4）NO或L-精氨酸：吸入NO（ 20ppm，4小时/日）使三磷酸鸟苷转 化为环磷酸鸟苷，从而选择性使肺血管扩张，降低PVR和PAP，而不影响全 身动脉血压，但因需要持续吸入装置使临床推广应用受限。口服或注射L-精 氨酸可促进内源性NO合成，使PAEC舒张因子水平增加而扩张肺血管。（5）磷酸二酯酶-5抑制剂：西地那非（sildenafil）和pennsantine可选择 性抑制

30、肺组织磷酸二酯酶-5 ,使细胞内环磷酸鸟苷水平增高，引起血管平滑 肌松弛，扩张肺血管，此外还可增强和延长NO和PGI2及类似物的扩血管作 用。目前在较有限的临床病例中有效，需进一步观察。经皮球囊房间隔造痿术(arterial septostomy，AS):通过减压降低 失代偿的右室压力，增加心脏指数，改善严重IPAH的临床症状和血流动力 学指标。迄今全世界已对64例IPAH患者实施AS，手术主要用于经规范化 的内科治疗无效的NYHA分级III或IV级，有反复发作性晕厥和难治的严重 右心衰竭的IPAH患者。AS也可作为心肺移植术前的过渡治疗。由于与手术 相关的死亡率可高达16%，因此应严格掌握手

31、术适应证。肺和心肺移植：包括单肺移植、双肺移植以及心肺联合移植。近 10余年来已成为治疗PH重要手段。主要用于内科治疗无效者，无论肺部病 因如何，双肺移植较单肺移植的总体生存率在三年之后更好。(8 )基因治疗、弹力酶抑制剂和VIP治疗：以PH的相关或调节基因， 如内皮NO或PGI2的合成基因作为药物，通过重组DNA技术在体内表达， 已试用于临床IPAH治疗。弹力酶抑制剂可抑制血管基质弹力酶的过多产生， 现已进行I期和II期临床，有望将来成为PH治疗的新的有效手段。其他新型 药物包括5 -羟色胺转运体抑制剂(serotonin - transporter inhabitor X血管形 成素-1

32、( angiopoietin-1 )抑制剂等目前尚在研究阶段。(9)儿童PH治疗：除抗凝外，成人PH治疗方案同样适用于儿童。当 合并右心衰竭或高凝状态应接受华法林抗凝治疗。对5岁以下儿童推荐较低 目标INR值。3、不同类型PH的治疗：（1 ）肺动脉高压型：应用扩血管药一pgi2及类似物、内皮素受体拮抗 剂或PDG-5抑制剂，对肺动脉增殖性PAH有较好疗效，可使重构的肺小动 脉和肺前毛细血管发生结构和功能变化，降低PVR，但对PVOD和PCH可 能有害，甚至致命，应积极行肺移植手术，而对相关疾病所致的PAH应进行 病因治疗。（2）左心疾病相关性PH :本类型PAH多属轻度和中度，减轻心脏后负 荷

33、及时纠正瓣膜病变引起的血液动力学障碍，去除肺静脉淤血PAH可恢复正 常。（3）呼吸系统疾病和/或低氧血症性PH :长期氧疗，针对病因给予支气 管扩张剂、激素及免疫抑制剂，纠正低氧血症，使SaO290%，对降低PAH 有效。（4）慢性血栓和/或栓塞性PH :需终身进行有效抗凝，对肺动脉内大的 机化血栓可行肺动脉内膜血栓剥脱术，对周围血栓的肺动脉栓塞可考虑药物 治疗、球囊扩张或肺移植。4、IPAH治疗流程（见图2）:5、PH治疗效果评定：除传统的多普勒超声心动图、右心导管、NYHA功能分级和一些功能锻 炼测试如6分钟步行距离测验、心肺功能运动试验，复查以下无创检查指标， 可用于评定扩血管疗法的疗效

34、，并作为选择新疗法和疗程的指标。（1）血浆脑钠肽（brain natriuretic peptide，BNP）:由心室肌纤维细胞合 成分泌，在心力衰竭、右心功能不全和心源性休克的血浆BNP水平显著升高， 与血流动力学不稳定持续时间呈正相关BNP水平降低或正常提示疗效明显， 预后好。(2 )血清尿酸(UA ):是嘌吟代谢的终产物，可作为氧代谢障碍的标志， 与肺的总阻抗、平均右房压呈正相关，与CO、6分钟步行距离呈负相关，随 IPH临床严重程度的增加，血清UA水平呈比例升高，是IPH预后的独立相 关因子。(3 )肌钙蛋白I ：与累计生存率负相关，大于0.01ng/ml者，8个月生存 率小于40%,

35、而小于0.01ng/ml者，2年以上生存率达80%。6、PH预后IPAH自然病程差异很大，平均中位生存时间是2.8年3年存活率48%。 在先天性心脏病、结缔组织病、HIV感染和门脉高压相关的PH患者中，3 年生存率分别为77%、37%、21%和64%。近十年来，随着PH药物治疗的 研究进展，尤其是前列醇类等药物的应用，PH的预后有了明显改善。依前列 醇治疗的IPAH3年生存率在60%以上IPAH预后不良的因素包括(1 )NYHA 功能分级高；(2)6分钟步行距离短；(3)合并心包积液；(4) MPAP高；(5 ) 心脏指数低；(6 )心肺运动试验测定最大耗氧量降低和血压最高水平下降； (7 )

36、心电图II导P波增高、V1导联呈qR型、右室肥厚；(8)血浆脑钠 素180pg/ml ； ( 9接受依前列醇治疗3个月NYHA分级仍持续III或IV级； (9 )硬皮病相关PAH患者DLco45%预计值。参考文献1.Simonneau G, Galie N,Robin LJ,et al.Clinical classification of pulmonary hypertension.J Am Coll Candio 2004,43:5S-10S.Richard JH,Trembath RC, Morse JA et al. Genetic basis of pulmonary aterial

37、 hypertension:current understanding and future directions. J Am Coll Cardio 2004,43:33S-39S.Rubin JL.Diagnosis and management of pulmonary arterial hypertension:ACCP Evidence-Based clinical practice guidelines. Chest 2004;126:7S-10S.陆慰萱季颖群.肺动脉高压的研究进展.中华内科杂志2004 , 43 : 874 - 877.Peacock AJ,Rubin LJ.P

38、ulmonary circulation.t 2rd ED. Edward Arnold Ltd. 2004 London.Robles, AM, Shure D. Gender issues in pulmonary vascular disease. Clin Chest Med. 2004, 25: 373-377.Fishman AP. Primary pulmonary arterial hypertension: a look back. J Am Coll Cardiol. 2004, 43: 2s-4s.Rudarakanchana N, Flanagan JA, Chen H

39、L, et al. Functional analysis of bone morphogenetic protein type II receptor mutation underlying primary pulmonary hypertension. Human Molecular Genetics. 2002, 11: 1517-1525.Loyd JE. Genetics and pulmonary hypertension. Chest. 2002, 122: 284s-286sAtkinson C, Stewart S, Machado R, et al. Primary pul

40、monary hypertension is associated with reduced pulmonary vascular expression of type II bone morphogenetic protein receptor. Circulation. 2002, 105: 1672-1678.Abdalla SA, Gallione CJ, Barst RJ, et al. Primary pulmonary hypertension in families with hereditary haemorrhagic telangiectasia. Eur Respir

41、J. 2004, 23: 373-377.Marcos E, Fadel E, Sanchez O, et al. Serotonin-induced smooth muscle hyperplasia in various forms of human pulmonary hypertension. Circ Res. 2004, 94: 1263-1270.EI-Haroun H, Bradbury D, Clayton A, et al. Interleukin-1beta, transforming growth factor-beta1, and bradykinin attenua

42、te cyclic AMP production by human pulmonary artery smooth muscle cells in response to prostacyclin analogues and prostaglandin E2 by cyclooxygenase-2 induction and downregulation of adenylyl cyclase isoforms 1,2, and 4. Circ Res. 2004, 94: 353-361.Dorfmuller P, Perros F, Balabanian K, et al. Inflamm

43、ation in pulmonary arterial hypertension. Eur Respir J. 2003, 22: 358-363.Nauser TD, Stites SW. Diagnosis and treatment of pulmonary hypertension. Am Fam Physician. 2001,63:1789-1798,1800.Barsst RJ. Medical therapy of pulmonary hypertension. An overview of treatment and goals. Chest Clinics in Medic

44、ine.2001,22:509516Naeije R&Vachieny JL. Medical therapy of pulmonary hypertension: Conventional therapies Chest Clinics in Medicine.2001,22:517528Hoeper MM, Galie N, Simonneau G, et al. New treatments for pulmonary arterial hypertension. Am J Respir Crit Care Med. 2002, 165:1209-1216.Nagaya N. Drug

45、therapy of primary pulmonary hypertension. Am J Cardiovasc Drugs. 2004, 4: 75-85.Montani D, Hamid A, Yaici A, et al. Pulmonary arterial hypertension. Rev Prat. 2004, 54:5-13.Goldsmith DR, Wagstaff AJ. Inhaled iloprost: in primary pulmonary hypertension. Drugs. 2004, 64: 763-775.Katsushi H, Kazufumi

46、N, Hideki F, et al. Epoprostenol therapy decreases elevated circulating levels of monocyte chemoattractant protein-1 in patients with primary pulmonary hypertension. Circ J. 2004, 68: 227-231.Rubin LJ, Badesch DB, Barst RJ, et al. Bosentan therapy for pulmonary arterial hypertension. N Engl J Med. 2002, 346: 896-903.Napoli C, Loscalzo J. Nitric oxide and other novel therapies for pulmonary hypertension. J Cardiovasc Pharmacol Ther. 2004, 9: 1-8.Sastry BK, Narasimhan C, Reddy NK, et al. Clinical efficacy of sildenafil in primary pulmonary hypertension: a randomized, pl