学习内科风湿病总论

1、 任课： 附属一院 风湿免疫科 张洪峰风湿病学/风湿病Rheumatology/Rheumatic Disease总论历史沿革在公元前二三世纪，在希波克拉底全集中即有rheuma一词。金匮要略中有“风湿相搏，骨节痛烦，掣痛不得屈伸，”。西医之父全面的临床描述，认为是体内“bodyly humors”流淌在下肢的结果The unwalkable diseasePodagraGonagraAs a “disorder of the rich” association with dietary excess and intemperate lifestye历史沿革胶原病(collagen disea

2、se)结缔组织病(connective tissue disease)风湿病(rheumatic disease) 风湿性疾病（rheumatic disease）是指一大类病因各不相同、但均不同程度累及关节及其周围组织的疾病。风湿性疾病简要分类1.弥漫性结缔组织病(1)类风湿关节炎(2)幼年型特发性关节炎：系统性起病，多关节起病，少关节起病(3)红斑狼疮：盘状，系统性，药物性(4)硬皮病：局部型：包括线状和斑状，系统性硬化症：包括弥漫型硬皮病，CREST综合征，化学物（或药物）所致。风湿性疾病简要分类(5)弥漫性筋膜炎伴或不伴嗜酸性粒细胞增多(6)特发性炎性肌病：多发性肌炎，皮肌炎，恶性肿瘤

3、相关性多发性肌炎或皮肌炎，儿童多发性见于或皮肌炎与血管病相关。(7)坏死性血管炎和其它型的血管病变：结节性多动脉炎，变应性肉芽肿性血管炎（Churg-Strauss综合征），超敏性血管炎血清病、过敏性紫癜、混合性冷球蛋白血症、与恶性肿瘤相关及低补体血症性血管炎，肉芽肿性血管炎肉芽肿性多血管炎（韦格纳肉芽肿）、巨细胞（颞）动脉炎伴或不伴风湿性多肌痛、Takayasu动脉炎，Kawasaki病，白塞病（Bechet,贝赫切特综合征）风湿性疾病简要分类(8)干燥综合征：原发性，继发性：明确存在另一种结缔组织病(9)重叠综合征:Overlap Syd,混合性结缔组织病(10)其它：风湿性多肌痛，复发性

4、脂膜炎，复发性多软骨炎，结节性红斑风湿性疾病简要分类2.脊柱关节病(1)强直性脊柱炎(2)Reiter综合征(3)银屑病关节炎(4)炎性肠病性关节炎3.骨关节炎(osteoarthritis,OA)(1)原发性：周围性，脊柱性(2)继发性：先天性，代谢性，外伤性，其它风湿性疾病简要分类4.晶体性关节炎：尿酸钠（痛风），焦磷酸钙（CPPD，假痛风），羟基磷灰石骨与软骨病变：感染性、肿瘤性、代谢性、神经血管性疾病、先天性结缔组织病（Marfan综合征、Ehler-Danlos综合征、成骨发育不全、弹性纤维假黄瘤）、骨质疏松、缺血性骨坏死非关节性软组织风湿症自身免疫 自身免疫 自身免疫现象 自身免疫

5、病 例：内影像组 RF 自身免疫病(autoimmune disease)： polygenetic,adaptive immune 自身炎性反应综合征 (autoinflammatory syndrome)(CAPS) Monogenetic,innate immune,IL-1.自身免疫病自身免疫病的特点1.患者血液中可以检测出高滴度的自身抗体和（或）与自身免疫组织成分起反应的致敏淋巴细胞。2.患者组织器官的病理特征为免疫炎症，并且损伤的范围与自身抗体或致敏淋巴细胞所针对的抗原分布相对应。3.用相同抗原在某些动物中可复制出相似的动物模型，并能通过自身抗体或相应致敏淋巴细胞使疾病在同系动物间

6、转移。自身免疫病4.多数病因不明，常呈自发性或特发性，有些与病毒感染或服用某类药物有关。5.病程一般较长，多呈反复发作和慢性迁延的程，病情的严重程度与自身免疫应答呈平行关系。6.有遗传倾向，但多非单一基因作用的结果；HLA基因在某些自身免疫病中有肯定的作用。7.发病的性别和年龄倾向为女性多于男性，老年多于青少年。8.多数患者血清中可查到自身抗体。9.易伴发于免疫缺陷病或恶性肿瘤。关节及其周围组织的结构、功能和相关疾病关节分类活动度：不动关节，微动关节，活动关节；滑膜关节软骨：透明软骨（滑膜关节），弹性软骨 （耳廓软骨，会厌软骨），纤维软骨 （椎间盘）；关节周围组织：韧带、肌腱、关节囊；关节外组

7、织：肌肉、筋膜、骨、神经、皮肤、 皮下组织。滑膜的结构滑膜：滑膜衬里层，滑膜下层滑膜衬里层：13层不呈连续分布的滑膜细胞。A型滑膜细胞：巨噬细胞样滑膜细胞，吞噬、吞饮，摄取并降解关节腔内颗粒性物质和细胞碎屑；B型滑膜细胞：成纤维样滑膜细胞，合成、分泌（细胞因子、胶原酶、基质金属蛋白酶）。滑膜的结构滑膜下层：成纤维细胞、脂肪细胞、巨噬细胞、肥大细胞、胶原纤维、蛋白多糖等基质，含有丰富的血管和淋巴管。血管翳(pannus)：滑膜发炎时，滑膜衬里层增生、增厚，侵蚀关节软骨、软骨下骨、韧带和肌腱。关节及其周围组织的解剖定位和对应疾病滑膜：滑膜炎RA、其他弥漫性结缔组织 病 RF、ESR、CRP、ANA

8、；肌腱附着点：附着点炎 AS及其他脊柱关 病骶髂关节CT、MRI、B超、HLAB27；软骨：软骨退变骨关节炎 x线、MRI；关节及其周围组织的解剖定位和对应疾病关节腔：晶体性关节炎痛风、假痛风滑液分析及 偏振光显微镜检查；关节/骨感染化脓性关节炎、骨髓炎、骨结 核滑液分析和培养、影像、病理/病原 学检查；骨：缺血性骨病骨坏死 MRI、X线；肌肉：炎性肌病多发性肌炎/皮肌炎、包涵 体肌炎肌酶、肌电图、肌活检、MRI。结缔组织的分子基础结缔组织由中胚层的间充质发育而来，包括：固有结缔组织，软骨，骨，血液。固有结缔组织：疏松结缔组织，致密结缔组织（肌腱、韧带）。构成：细胞-成纤维细胞，组织细胞/巨噬

9、细胞，软骨细胞，骨细胞，除自身功能外，参与细胞外基质合成。结缔组织的分子基础细胞外基质： 胶原(collagen)， 非胶原糖蛋白(glycoprotein)， 糖胺多糖(glycosaminoglycan)， 蛋白多糖(proteoglycan)， 弹性蛋白(elastin)。结缔组织的分子基础胶原：含量最丰富的蛋白质，约10余种，型胶原分布广，型胶原构成各种组织的基膜。胶原分子的主要氨基酸：甘氨酸，脯氨酸，羟脯氨酸，羟赖氨酸。胶原的分布及其缺陷引起的疾病型 皮肤，骨，肌腱， 成骨发育不全 内脏包膜，动脉 EDS型 软骨 骨关节炎型 皮肤，血管，子宫 EDS，主动脉瘤型 基底膜 Alport

10、综合征型 软骨，椎间盘 椎间盘退变 骨关节炎型 软骨生长板 骨发育不全风湿系统疾病的诊查（一）临床技能1.病史采集：诊断所需信息的80%由病史采集获得。年龄青年男性：AS，Reiter Sydrome中年男性：Gout育龄妇女：SLE中老年：OA风湿系统疾病的诊查病理过程退行性病变-缓慢、隐袭创伤-急性，与相关事件关系明确Gout-起病急聚，有自限性反应性关节炎-在感染后数周出现皮肤黏膜 损坏和关节炎自身免疫性风湿病-静止、活动交替，自发 缓解，反复加重症状疼痛关节、软组织疼痛发作的时间、性质、部位、伴发症状和缓解方式可提供诊断线索。炎性疼痛：下午或晚间加重，机械损伤性疼痛：与特殊动作有关，G

11、out：夜间发作的第一跖趾关节剧烈的锥刺 样、烧灼感的疼痛，神经卡压疼痛：放射感，血管疼痛：搏动性全身疼痛：风湿性多肌痛、纤维肌痛综合征症状僵硬和肿胀僵硬指的是经过一段静止或休息后（清晨），再活动某一关节时感觉不适，关节活动度和程度受限。僵硬： AS：脊柱或后背/脊背晨起时的僵硬感， OA-起始运动时出现、时间短暂， RA-持续的僵硬（ 1小时）， PMR-肌肉或身体的僵硬。关节肿胀：关节或关节周围组织的炎症。症状疲乏、乏力和运动障碍乏力是风湿性疾病最常见的症状。可以是疾病活动性的指标：SLE，RA功能性：纤维肌痛综合征（实质性）：肌炎，神经病变。症状系统症状多系统受累，发热，体重下降，食欲减

12、退。全身各器官或系统，凡是不能用原发性系统疾病解释的症状，均有可能是风湿病的症状。体检关节检查受累关节：红、肿、压痛，关节畸形，功能障碍。如：RA时的梭形肿胀，脊柱关节病时的肿胀伴发红、发亮-腊肠指/趾。手关节：掌指关节向尺侧偏斜，关节半脱位，天鹅颈样畸形，纽扣花样畸形。手关节：主动握拳和双手合掌的完成情况。腕关节：腕关节的被动背伸和掌屈角度分别为6090度。肘关节：伸直和屈曲-0145度。 体检关节检查肩关节：两臂上举、两手置于枕后、双手背后，检测其上举、外展、后伸、内旋、内收等功能。颞颌关节：张口动作有无受限（硬皮病除外）。脊柱：枕墙距，指地距，第4肋水平胸廓最大活动度，脊柱前屈的Scho

13、ber试验。体检关节检查骶髂关节：关节区的压痛，挤压两侧髂前上棘引发的疼痛，“4”腿试验阳性。髋关节：内收，外旋，外展，屈曲，“4”试验。膝关节：伸直屈曲的活动范围0135度，浮髌试验阳性示关节积液，骨擦音提示骨关节炎。踝关节：背屈15度，跖屈55度。体检关节外检查面部蝶形红斑-SLE，眶周淡紫红色的水肿性红斑（“向阳性皮疹”）和 Gottron征-皮肌炎，指端、颜面皮肤绷紧变硬-硬皮病，银屑病皮疹-银屑病性关节炎，可触性紫癜-过敏性紫癜，猖獗齿（牙齿蝺坏严重，成片脱落，残根发黑）-干燥综合征。实验室检查一般化验一般化验：血尿便常规，肝功、肾功，心肌酶谱，血沉，CRP，血清蛋白电泳，免疫球蛋白

14、，补体，凝血，T淋巴细胞亚群。实验室检查自身抗体抗核抗体谱类风湿因子和CCP抗体抗中性粒细胞胞浆抗体抗磷脂抗体实验室检查抗核抗体抗核抗体（Anti-nuclear antibodies,ANA）经典/狭义：针对真核细胞成分的自身抗体的总称。广义：针对细胞的全部成分，其靶抗原包括细胞核、细胞浆、细胞骨架、细胞周期等。实验室检查抗核抗体ANA可见于多种疾病风湿性疾病（弥漫性或器官非特异性）器官特异性自身免疫性疾病：B、C型肝炎，重症肌无力，Graves病。正常人老年人ANA在一些疾病中的阳性率 SLE active 95100% inactive 80100% DLE 100% MCTD 100%

15、 RA 2040% pSS 8595% PM/DM 3050% Sjgren Syndrome 7080% 溃疡性结肠炎 26% 正常人 5 10%抗中性粒细胞胞浆抗体（Antineutrophil Cytoplasmic Autoantibodies,ANCA）是一种以中性粒细胞和单核细胞胞浆成分为靶抗原的自身抗体。 核周型ANCA(pANCA)胞浆型ANCA(cANCA) 蛋白酶3(Proteinase3,PR3) c髓过氧化物酶(Myeloperoxidase,MPO) p人白细胞弹性蛋白酶(Human leukocyte elastase,HEL) p乳铁蛋白(Lactoferrin,

16、LF) p组织蛋白酶G(Cathepsin G,Cath G) p杀菌/通透性增强蛋白 (Bactericidal/permeability increasing protein,BPI) c/p人溶酶体相关膜蛋白2 (Human lysosomal-associated membrane protein2,H-LAMP2) p溶菌酶(Lysozyme,LYS) p天青杀素(Azurocidin) p防御素(Defensin) p-烯醇化酶(-enclose) p-葡萄糖醛酸酶(-glucuronidase) p ANCA cANCA pANCA xANCA一、ANCA与原发性小血管炎肉芽肿性

17、多血管炎(GPA) c,p(少见) PR3(85),MPO(10)显微镜下多血管炎(MPA) c,p PR3(45),MPO(45)坏死性新月体性肾小球肾炎(NCGN) p,c(少见) PR3(25),MPO(65)变应性肉芽肿性血管炎(CSS) p,c(少见) PR3(10),MPO(60)结节性多动脉炎(PAN) 少见 PR3(5 ),MPO(15)抗肾小球基底膜病(抗GBM病) p MPO(30) 二、ANCA相关的其他疾病：SLE，RA，DLE，Felty综合征，溃疡性结肠炎（结合DNA的乳铁蛋白），Crohn病，AIH，PBC，PSC。三、ANCA与药物诱导性血管炎：丙基硫氧嘧啶，肼

18、苯哒嗪，普鲁卡因酰胺，青霉胺，美满霉素，他巴唑等。四、其他：HIV、阿米巴及细菌感染，肺部慢性炎症，肺纤维化。实验室检查HLA-B27HLA-B27：人类白细胞抗原类分子B27有中轴关节受累的脊柱关节病存在密切关联。AS：阳性率90%。HLA-B27与骶髂关节炎疾病 B27(+) B27(+)+关节 B27(+)+骶髂 IBD 10% 10% 60% 银屑病 10% 20% 60%JCA 20% 60%AS 90%HLA-B27在不同人群中的发生率AS： 90%，Reiter Syd： 80%，反应性关节炎： 80%，虹膜炎： 50%，RA,OA,正常人：10%。实验室检查关节液区分：炎性、非

19、炎性、化脓性。炎性关节炎：WBC3000/mm3，N50%。化脓性关节炎：WBC510万/mm3。WBC10万/mm3：亦可见于Reiter Syd、Gout、RA。偏振光显微镜：Gout。穿刺禁忌：局部皮肤感染，出血性疾患，患者不合作。关节影像学检查X线：软组织肿胀，近关节腔两端骨质疏松，骨、软骨、软组织钙化，关节间隙狭窄，关节侵蚀，新骨形成（骨化，骨赘），软骨下囊性变，纤维性、骨性关节强直。CT：可以在横、冠、矢三个方向上描述关节、骨的空间结构和对位关系。MRI：对肌肉、韧带、滑膜、软骨、骨结构层次清晰，对软组织损伤（半月板损伤、旋袖撕裂）、缺血性骨坏死、骨髓炎、脊柱病变及早期微小的骨侵蚀

20、灵敏、可靠。 关节影像学检查高频超声：滑膜炎、附着点炎，Gout（双折光现象）。特点：简便，无创，收费低。放射性核素骨扫描：炎性关节炎，骨肿瘤。双能（能谱）(3D) CT ：Gout。病理皮肤病理：狼疮带试验-SLE肾组织活检：狼疮性肾炎的病理分型肌活检：多发性肌炎/皮肌炎唇腺活检：灶性淋巴细胞浸润-干燥综合征病理结果要与临床密切结合。诊断思路素质养成及拓展辨识模式关节表现，关节外表现。关节受累的辨识模式： (1)有无炎症表现？ (2)多少关节受累？ (3)有什么特殊关节受累？诊断思路素质养成及拓展炎性关节病的特点：关节红、热、肿胀，晨僵持续时间30分钟，血象、ESR、CRP、关节液分析。受累

21、关节的多少：单关节，寡关节（24个关节），多关节（5个关节）。对称：对称性，非对称性。是否同时伴有中轴关节受累。急性，慢性。诊断思路素质养成及拓展急性单关节炎：感染性关节炎、晶体性关节炎、创伤、复发性风湿症、反应性关节炎。慢性单关节炎：结核、真菌感染、晶体介导的慢性关节炎、单关节类风湿关节炎、脊柱关节病、骨关节炎。慢性多关节炎/寡关节炎： 对称性-RA、SLE、AOSD； 非对称性-脊柱关节病、晶体性关节炎。风湿病的防治药物治疗(1)非甾体抗炎药(non-steroid anti-inflammatory drugs,NSAID)：环氧化酶抑制物，控制花生四烯酸转化为前列腺素，抗炎、止痛。CO

22、X-1、COX2。非选择性：布洛分，双氯芬酸，吲哚美辛。选择性：塞来昔布，依托考昔。副作用：胃肠道，肝脏，肾脏，骨髓，心脏，过敏。风湿病的防治药物治疗(2)改变病情的抗风湿药(disease modifying anti-rheumatic drugs,DMARDs)：对病情有一定的控制作用,改善并维持节的功能、减轻滑膜炎症，防止关节结构破坏和病情进展。起效慢。MTX，HCQ，SSZ，LEF，D-pencillamine风湿病的防治药物治疗(3)细胞毒药：通过不同的作用机制，产生免疫抑制作用。不良反应：骨髓抑制，性腺损坏，胎儿致畸、肝肾毒性等。CTX，AZA，MMF，MTX，CSA。风湿病的防

23、治药物治疗(4)糖皮质激素：抗炎作用。不良反应：激发感染，向心性肥胖，糖尿病，动脉硬化，上消化道出血，缺血性骨坏死，精神行为异常。风湿病的防治药物治疗(5)生物制剂：针对免疫应答或炎症过程的特定致病性靶分子的拮抗物，阻断不同的炎性通路。以生物工程方法合成的生物大分子。如：TNF-拮抗剂、单克隆抗体。风湿病的防治外科疗法不同时期进行的手术：矫形在手术，滑膜切除，人工关节置换。手术不能从根本上控制疾病的发展。有助于改善晚期关节炎患者的关节功能，提高生活质量。风湿病的防治其他治疗物理康复职业训练心理风湿病的治疗进展生物制剂TNF-： Etanercept 依纳西普 Infliximab 英夫利昔单抗

24、 Adalimumab 阿达木单抗IL-1： Anakinra 阿那白滞素IL-6： Tocilizumab 妥珠单抗B cell CD20： Rituximab 抗CD20利妥昔单抗T cell CTLA-4：Abatacept 阿巴西普风湿病的治疗进展生物制剂生物制剂命名： -cept：重组受体和人Ig1GFc段的融合蛋白， TNF- etanacept CTLA-4 abatacept-mab:monoclonal antibody-ximab:人鼠嵌合单抗，Infliximab,-umab：人源化单抗，adalimumab生物制剂TNF-拮抗剂TNF-拮抗剂(抑制剂)(tumor ne

25、crosis factor-inhibitor)：(1)诱导其他促炎细胞因子释放，如：IL-1，IL-6，IL-8等；(2)：增加内皮细胞通透性和粘附分子的表达，使白细胞向炎症部位的迁移增多，诱发局部炎症和血管翳生成；(3)：诱导急性相蛋白的合成(如：基质金属蛋白酶)，诱导前列腺介质E2产生，降解细胞外基质，破坏骨或软骨。生物制剂TNF-拮抗剂ACR2008年指南： TNF-拮抗剂适用于：病程6个月，病情高度活动的RA患者；病程6个月，经MTX或合用其他非生物DMARD治疗反应不佳，病情高度活动的RA患者。生物制剂TNF-拮抗剂TNF-拮抗剂其他适应症：AS ankylosing spondy

26、litisJIA juvenile idiopathic arthritisPsA psoriatic arthririsPsoriasis单抗：IBD中和性抗体结合点1,278TNF-结合位点TNF-结合位点非中和性抗体结合点1,2阿达木单抗 依那昔普英夫利西单抗Fleischmann R, et al. Molecular Interventions 2003:6:310-8 Arends S,et al. Clinical and Experimental Rheumatology 2010; 28: 661-668TNF-拮抗剂结构模式图TNF-结合位点生物制剂TNF-拮抗剂依纳西普(

27、etanacept)： TNF-受体p57通过人IgG1的Fc段连接成二聚体，可与细胞表面受体竞争结合TNF-，抑制TNF-的生物活性，减轻炎症反应。成人剂量：25mg每周两次，皮下注射。417岁患者推荐剂量：0.4mg/kg，每周2次。生物制剂TNF-拮抗剂英夫利昔单抗(infliximab)： TNF-的特异性IgG1单克隆抗体，人-鼠嵌合型抗体，在基因水平上将鼠抗人TNF-抗体轻链和重链的可变区分别与人IgG1的恒定区连接而成。其中，75%来源于人，25%来源于鼠，可以高亲和力结合可溶性/跨膜TNF-(sTNF-/mTNF-)。成人RA：3mg/kg，于第0、2、6周使用，以后每8周使用

28、1次，静脉注射。生物制剂TNF-拮抗剂阿达木单抗(adalimumab)：完全人源化的抗TNF-的特异性IgG1单克隆抗体。40mg,隔周一次，皮下注射。生物制剂IL-1拮抗剂IL-1家族：IL-1、IL-1、IL-1R、IL-Ra。作用：诱导关节内成纤维细胞和软骨细胞生成胶原蛋白酶和PGE2，降解细胞外基质，引起骨和软骨细胞破坏；活化破骨细胞，醋劲骨和软骨吸收，抑制蛋白多糖和关节胶原的产生。IL-Ra是天然存在的IL-1拮抗剂，可阻断IL-1与IL-1R结合，拮抗IL-生物学活性。生物制剂IL-1拮抗剂阿纳白滞素(anakinra)：通过重组技术获得的IL-1R拮抗物，通过竞争行地与IL-1R结合，占据大量的IL-1R来阻断IL-1的信号转导。适应症：成人Still病，JRA(全身型)，自身炎症反应综合征(如TNF-R1相关的周期热相关综合征)，Gout。100mg/d,皮下注射，推荐与MTX联用(RA)。生物制剂IL-6拮抗剂妥珠单抗(IL-6 inhibitor)：人源化抗人IL-6R的IgG1单抗，阻断IL-6与IL-6R结合，抑制IL-6信号转导。适应症：RA，JRA。不良反应：感染、肝功能异常、高脂血症、中性粒细胞减少等。生物制剂B细胞靶向治疗利妥昔单抗(rituximab,RTX)：抗B细胞特异性抗原CD20的一种人/鼠嵌合的单抗，由