医学资料AML中国诊疗指南-难治复发部分

1、急性髓系白血病(复发难治部分) 诊疗指南1AML复发的诊断标准NCCN 2011AML复发定义为：完全缓解后外周血重新出现白血病细胞或骨髓原始细胞5%（除外其他原因如巩固化疗后骨髓重建等）或髓外出现白血病细胞浸润2难治性AML诊断标准难治性AML诊断标准：标准方案诱导化疗2个疗程未获完全缓解第1次完全缓解后6个月内复发者第1次完全缓解后6个月后复发、经原方案再诱导化疗失败者2次或2次以上复发者髓外白血病持续存在3难治性白血病的主要原因白血病细胞耐药化疗前即存在的耐药反复化疗诱导白血病细胞对化疗药物产生耐药原发耐药继发耐药4难治性白血病的治疗原则包括：使用无交叉耐药的新药组成联合化疗方案中、大剂

2、量的阿糖胞苷组成的联合方案造血干细胞移植(HSCT)使用耐药逆转剂*新的靶向治疗药物或生物治疗等*由于疗效有限或尚处于试验阶段，暂均归为临床研究方法复发、难治AML的治疗原则5复发、难治AML的治疗方案使用与原方案无交叉耐药的新药组成的化疗方案或加大药物剂量 如将柔红霉素(DNR)换为去甲氧柔红霉素(IDA)、阿克拉霉素(Acla)或米托蒽醌(Mitox)，或加用原治疗方案中未用过的药物如高三尖杉酯碱(HHT)、氟达拉滨(Flu)、足叶乙甙(VP-16)、吖啶类(AMSA)药物或联合三种化疗药物等。中、大剂量阿糖胞苷(Ara-C)联合一线药物或联合新药预激方案改变治疗策略，利用粒细胞集落刺激因

3、子使处于G0/G1期的细胞进入增值期，有利于化疗药物将其杀灭。选择化疗方案时应考虑患者的年龄、全身状况以及早、晚期（6个月）复发*等因素。*早期复发以6个月为标准，NCCN2011指南早期复发定义为12个月内。所有年轻的复发难治性白血病患者，CR后应尽早进行异基因HSCT。6年龄60岁 复发、难治AML治疗标准流程图确诊为复发、难治性AML中、大剂量Ara-C联合IDA/Mitox/Acla/VP-16等FLAG方案HHTAra-C蒽环类药物预激方案,新药研究可再次使用原先有效的方案，如IDA + Ara-C等临床研究积极的支持治疗预激方案可再次使用原先有效的方案早期复发晚期复发早期复发晚期复

4、发7复发、难治AML治疗方案举例1. 含中、大剂量阿糖胞苷(Ara-C)的方案：Ara-C 1-3g/m2 q12h d1,3,5,7联合IDA10 mg/m2d2,4,6 或DNR 45mg/m2或Mitox或VP-16或Ara-C 2-3g/ m2 q12h，d1-62. FLAG方案 阿糖胞苷(Ara-C) +氟达拉滨(Flu)+G-CSF(GM-CSF)Flu 30mg/m2, 第15天；Ara-C 1-2g/m2，Flu用后4小时使用，第15天，静脉滴注3小时。G-CSF（GM-CSF）200g/ m2/d，第05天；3. CAG方案 阿克拉霉素(Acla) +阿糖胞苷(Ara-C)

5、 + G-CSF(GM-CSF) 阿克拉霉素(Acla) 20 mg/d，第1 4天#；阿糖胞苷(Ara-C) 20mg/m2, 分两次皮下注射，第1-14天。G-CSF（GM-CSF）150g，q12h，第1 14天；4. HAA方案 高三尖杉酯碱(HHT) +阿糖胞苷(Ara-C) +阿克拉霉素(Acla) 高三尖杉酯碱(HHT) 2mg/m2/d，第17天（或HHT 2mg/m2/d，bid，第1 3天）；阿糖胞苷(Ara-C) 100-200mg/m2/d，第17天；阿克拉霉素(Acla) 20mg/d，第17天。可以延长到78天可以延长到7 8天8复发、难治AML治疗方案举例5. H

6、AD方案 高三尖杉酯碱(HHT) +阿糖胞苷(Ara-C)+柔红霉素 (DNR) 高三尖杉酯碱(HHT) 2mg/m2/d，第17天；阿糖胞苷(Ara-C) 100-200mg/m2/d，第17天；柔红霉素 (DNR) 40mg/m2/d，第13天。6. ME方案 米托蒽醌(Mitox)+足叶乙甙(VP-16) 米托蒽醌（Mitox） 10mg/m2 d1-5；足叶乙甙(VP-16) 100mg/ m2 d1-59重组化疗方案治疗疗效IDA-FLAG：de la Rubia J, et al. Leuk Res 2002; 26(8):725-730. M. Montillo et al. /

7、 Leukemia Research 33 (2009) 10721078CAG方案：日本及中国临床应用经验10FLAIRG方案治疗复发难治AMLMontillo M, et al. Leuk Res 2009; 33(8):1072-1078. 复发/难治AML患者 (N=52) 中位年龄：46.5岁 (16-60岁)疗程2：善唯达10mg/m2 D1、3+氟达拉滨 15mg/m2/12h5d+Ara-C 1g/m2/12h+ATRA 45mg/m2 D1-10+G-CSF 5g/kg患者特征 (N)N=52男性/女性23/29疾病状态 早期复发13 晚期复发8 难治性31细胞遗传学风险 预

8、后良好8 预后中等13 预后不良11患者特征N=52FLT3状态 突变10 未突变31 未检测11患者根据性别、年龄、首次CR持续时间、疾病状态、骨髓原始细胞比例、细胞异常和Fms样酪氨酸激酶-3(FLT3)状态分层研究目的： 评估含IDA, G-CSF, ATRA 及氟达拉滨 15mg/m2 bid, 联合ARA-C 1g/m2 (FLAIRG 方案)， 是否可提高预后较差的复发难治AML患者的完全缓解率11FLAIRG方案治疗复发难治AML：CR率总CR率：69.2%Montillo M, et al. Leuk Res 2009; 33(8):1072-1078. 12FLAIRG方案：

9、不同细胞遗传学风险患者的CR率Montillo M, et al. Leuk Res 2009; 33(8):1072-1078. 细胞遗传学风险13FLAIRG方案治疗复发难治AML：DFSMontillo M, et al. Leuk Res 2009; 33(8):1072-1078. 中位DFS：33.8个月601201089684724836241200.000.250.500.751.00无病生存概率月N=3614FLAIRG方案治疗复发难治AML：RFSMontillo M, et al. Leuk Res 2009; 33(8):1072-1078. 中位RFS：55.7个月月

10、601201089684724836241200.000.250.500.751.00无复发生存概率N=3615FLAIRG方案治疗复发难治AML：OS中位随访11个月Montillo M, et al. Leuk Res 2009; 33(8):1072-1078. 中位OS：12.4个月月601201089684724836241200.000.250.500.751.00总生存概率N=5216FLAIRG方案：毒性反应III-IV级非血液学毒性反应 (%)共计85疗程FLAIRG方案黏膜炎8.2腹泻18.8恶心7肝脏毒性4.7Montillo M, et al. Leuk Res 200

11、9; 33(8):1072-1078. 感染事件 (%)FLAIRG IFLAIRG II发热101例36例不明原因发热9.913.8肺炎21.813.8脓毒症56.461.2其他11.911.217FLAIRG方案：骨髓抑制时间毒性反应中位持续时间 (天)第1疗程：中性粒细胞减少 (0.5109/L)15 血小板减少 (20109/L)15 G-CSF给药15 (范围3-36)第2疗程：中性粒细胞减少 (0.5109/L)15 (范围10-26) 血小板减少 (M：细胞在新鲜培养基中清洗再悬浮； +V：细胞在含维拉帕米的培养基中培养1小时V：细胞在含有维拉帕米的新鲜培养基中清洗再悬浮Berm

12、an E, et al. Blood 1992; 79:3267-3273.21西班牙研究：FLAG-IDA方案de la Rubia J, et al. Leuk Res 2002; 26(8):725-730.髓系恶性白血病患者 (N=45) 复发AML：n=13 难治AML：n=6 继发AML：n=13 MDS：n=13中位年龄：59岁 (18-79岁)FLAG-IDA方案善唯达10mg/m2/d3氟达拉滨30mg/m2/d4Ara-C 2g/m2/d4G-CSF 300263g/d善唯达10mg/m2/d3G-CSF 263g/d 60岁患者，可于巩固治疗后行HSCT 老年患者，可行强

13、化治疗(卡铂300mg/m2/d4)诱导治疗巩固治疗MDS：骨髓增生异常综合症22患者基线特征de la Rubia J, et al. Leuk Res 2002; 26(8):725-730.基线特征 (N)N=45男性/女性31/14中位年龄 (范围，岁)59 (18-79)复发性AML13 首次复发/再次复发9/4骨髓增生异常综合症 (MDS)13 难治性贫血伴原始细胞增多 (RAEB)9 难治性贫血伴原始细胞增多转变型 (RAEB-T)4继发AML13 MDS/其他恶性肿瘤9/4难治性AML6核型 未提供13 预后良好/预后中等/预后不良3/14/1523FLAG-IDA方案：CR率

14、de la Rubia J, et al. Leuk Res 2002; 26(8):725-730.24FLAG-IDA方案：OSde la Rubia J, et al. Leuk Res 2002; 26(8):725-730.时间 (月)120243600.20.40.60.81.0总生存概率中位OS：8个月N=4525FLAG-IDA方案：至造血功能恢复时间de la Rubia J, et al. Leuk Res 2002; 26(8):725-730.至造血功能恢复时间既往未治疗 (天)既往已治疗 (天)P值中性粒细胞绝对计数 0.510916 (4)21 (6)0.019 1

15、10917 (4)23 (6)0.031血小板计数 2010919 (5)28 (13)- 5010924 (7)28 (13)-26FLAG-IDA方案：非血液学毒性反应de la Rubia J, et al. Leuk Res 2002; 26(8):725-730.WHO级别 (N)1级2级3级4级恶心/呕吐8221皮肤反应11400黏膜炎5505腹泻3620肾脏毒性7310肝脏毒性12910肺毒性3655心脏毒性4120神经毒性0011研究结论：对于高危髓系恶性白血病患者，FLAG-IDA方案具有良好的抗白血病活性，且毒性反应可耐受27日本应用CAG方案治疗复发难治AML应用经验 Y

16、amada报道CAG方案治疗18例复发性AML取得83%CR后，多个小规模临床实验验证CAG方案应用于难治性AML，CR达62%86%；生存期中位数817个月其毒副作用小，仅有轻至中度的骨髓抑制对复发AML的治疗效果最好，CR可达到86%，中位生存时间17个月，在CR后复发者行CAG方案仍能再次缓解，无耐药性；老年AML疗效次之，CR达62.5%，中位生存时间11个月，继发AML的CR为44.4%，中位生存时间17个月；原发耐药性AML疗效最差，在接受治疗的8例患者中仅1例获CRYamada K, et al; Leukamia，1995，9(1):10-14.28在我国，经CAG临床治疗协作组2001年6月2004年2月对257例患者研究，发现CAG方案有以下临床特点：（1）对FAB分类M0疗效差，白血病细胞分化越后疗效越好（2）CAG方案使用过程中没有发生对该方案耐药病例，即使CAG诱导缓解后复发，该方案仍然有效；