负性免疫调节 伊匹单抗

1、WIN泉琪医院疑难慢性病康复中心伊匹单抗黑色素瘤是临床上较为常见的皮肤黏膜和色素膜肿瘤，恶性程度极高，黑色素瘤晚期患 者的中位生存期为7 9个月，1年内的生存率仅为25%。在过去30年，黑色素瘤发病率 明显增加，死亡率也在持续性上升。据世界卫生组织（WHO）统计，每年死于皮肤癌的患者 大约有66000人，其中80%死于黑色素瘤。目前，对于晚期黑色素瘤的治疗主要有化学 疗法和免疫疗法，化学疗法的效果通常并不理想，非特异性的免疫疗法也很少能产生持续性 的疗效。2011年3月25日美国FDA批准百时美-施贵宝公司推出的伊匹单抗，可用于治疗晚 期黑色素瘤，其分子式为C6472H9972N1732O20

2、04S40O伊匹单抗（Ipilimumab , Yervoy ）是 一种单克隆抗体，能有效阻滞一种叫做细胞毒性T细胞相关抗原-4（CTLA-4，又名CD152） 的分子。CTLA-4是一种白细胞分化抗原，是T细胞（胸腺依赖性淋巴细胞）上的一种跨膜 受体，与CD28分子共同享有B7分子配体，即CTLA-4与CD28均可与B7分子结合，但 是，CTLA-4与B7分子结合后会诱导T细胞无反应性，是T细胞活化时的负性调节蛋白。 在正常情况下，T细胞的激活依赖于第一信号（抗原-抗体复合物的形成）和第二信号（B7 介导的活化信号）双活化。CTLA-4与B7结合将产生抑制性信号，并抑制T细胞活化，而 T细胞

3、介导的抗肿瘤免疫应答可发挥抗肿瘤作用，因此，CTLA-4会影响人体的免疫系统， 削弱其杀死癌细胞的能力。伊匹单抗对CTLA-4的阻滞作用即是与CTLA-4结合，进而阻碍 CTLA-4与酉己体的相互作用，从而增加T细胞的活化和增殖。因此伊匹单抗对于黑色素瘤 的作用是间接的，是通过阻滞CTLA-4与B7分子配体结合，进而保障T细胞的活化和增殖， 最终实现抗肿瘤作用。该作用机制可能是帮助人体免疫系统识别、瞄准并攻击黑色素瘤癌细袁泉琪医院疑难慢性病康复中心胞的途径之一。因此，利用伊匹单抗作为显像剂的载体可能会具有较好的靶向性。2017年 7月，FDA批准伊匹单抗新的适应证，即在12岁及以上年龄患者中用

4、于治疗不可切除或 转移性黑色素瘤。【适应症】一种辅助治疗药物，用于III期黑色素瘤患者。【规格】50mg/10ml，200mg/40ml。【用法用量】1mg/kg，静脉历时90分钟给药，每3周一次。【药理作用及作用机制】伊匹单抗是一种抗CTLA-4抗体，CTLA-4表达于T细胞表面，是第一个用于临床研究 的抑制性受体靶点。CTLA-4在T细胞活化阶段发挥抑制功能：T细胞活化后，CTLA-4在 T细胞表面上调表达，一方面与CD28竞争性结合共刺激分子B7，另一方面传导抑制性信 号来终止细胞活化，CTLA-4在维持免疫系统内稳态中起至关重要的作用。有研究证实缺乏 CTLA-4的小鼠会死于致命的淋巴

5、细胞增殖。因此，抗CTLA-4单克隆抗体应能抑制抑制性 信号通路，使T细胞杀伤功能得以保持，从而杀伤肿瘤细胞。临床前研究显示抗CTLA-4 单抗具有抗肿瘤作用。泉琪医院疑难慢性病康复中心【临床研究】伊匹单抗是一种抗CTLA-4抗体。在口期临床试验中，61例转移性肾细胞癌患者被随 机分到高剂量和低剂量伊匹单抗用药组，结果发现，高剂量和低剂量用药组的ORR分别为 12.5%和 5%，以及既往对IL-2治疗无效的患者也能从伊匹单抗治疗中获益，同时发现伊匹 单抗的疗效与药物的不良反应相关(发生和未发生34级自身免疫性毒性的患者的RR分 别为 30%和 0%，P=0.000 7)。【联合用药】在进展性黑

6、色素瘤中，与单一阻断PD-1/PD-L1或CTLA-4比较，联合阻断 PD-1/PD-L1和CTLA-4能够进一步提高患者的疗效。基于此，在2014年ASCO年会上 报道了一项评价联合应用纳武单抗和伊匹单抗治疗转移性肾细胞癌的I期临床试 (CheckMate016)，患者随机分配到纳武单抗3 mg/kg+伊匹单抗1mg/kg (N3/I1)和纳武 单抗1 mg/kg+伊匹单抗3 mg/kg(N1I3)治疗组，结果发现，N3/I1和N1I3组的ORR分 别为43%和 48%，前组的中位响应时间为31周，而后组的中位响应时间还未达到。基于 这一临床试验结果一项评估纳武单抗与伊匹单抗联合治疗对比舒尼替尼单药治疗转移性肾 细胞癌的皿临床试验正在开展中(NCT02231749)。【不良反应】伊匹单抗作为CTLA-4抗体，其作用机制不同于细胞毒药物，不会加重细胞毒药物的 不良反应如骨髓抑制、脱发等，但其在抗肿瘤反应的同时也会造成机体的病理损害，即免疫 相关的不良反应(IRAEs )。与其他单克隆抗体相似，伊匹木单抗的变态反应主要为输液相袁泉琪医院疑难慢性病康复中心关症状，表现为寒战和（或）发热，恶心，头痛，眩晕，严重者可出现低血压，血管神经性 水肿，呼吸困难等。预防过敏反应的发生可在使用伊匹木单抗前30分钟予苯海拉明肌肉注