晚期胃癌的化疗策略刘教授

1、如何选择晚期胃癌化疗方案？多选的自由与迷茫1化疗仍然是晚期胃癌治疗的基础5-FU二药方案 三药方案 mDCFmECFCDDPOXA紫杉类CPT-112卡培他滨为基础的方案比较5-FU为基础的方案死亡风险下降13PS 0-1PS 1Age 60Age 60局部进展期组转移组Overall effect0.400.500.600.700.800.901.001.101.201.301.40Capecitabine betterHazard Ratio5FU betterOkines, et al. annals of oncology 2009 MayMeta-analysis of the RE

2、AL2 and ML17032 希罗达与5-FU胃癌治疗的优效性分析3希罗达成为晚期胃癌化疗方案的基础希罗达二药方案 三药方案 mDCFmECFCDDPOXA紫杉类CPT-114哪个方案更适合我们面对的患者？2006ASCO(NO.LBA4017)5NCCN:局部晚期或转移性胃癌的化疗6ESMO Clinical Practice Guidelines铂类和氟尿嘧啶类的双药联合方案已被广泛接受，三药联合尚有争议；Meta分析显示，ECF方案疗效最优且耐受性良好；联合多西他赛可提高5-Fu/DDP方案的疗效，但毒性增加。期研究显示多西他赛单周方案疗效与三周方案疗效相当，毒性降低；7DCF vs

3、DC vs ECF 一线治疗进展期胃癌期试验N=119ECF组: EPI+CDDP+5-FUDCF组: DOC+CDDP+5-FURDC组: DOC+CDDP结论:DCF的RR较高, 可能适合新辅助化疗.但骨髓抑制和感染发生率较高.J Clin Oncol 25,22,2006:3217-3223.8每周DOC vs DX一线治疗进展期胃食管癌期试验( AGITG trial)N=106DCF(50):DOC+CDDP+5-FU DX(56):DOC+CapRBr J Cancer. 2010 Feb 2;102(3):475-81. 结论:两组疗效较好,均比TCF三周方案毒性小. 以DOC为

4、基础的每周方案应进一步评价.9ESMO Clinical Practice Guidelines局限性胃癌新辅助化放疗在理论上由于术后放化疗，但目前仍限于临床研究，期待期临床试验的评估大部分英国地区以及部分欧洲国家认可并作为局限性胃癌的标准治疗方案 由于胃癌术式选择的差异以及考虑到腹部放化疗的晚期毒性，术后放化疗在欧洲国家并未获得广泛的认同10Phase III：Iri+5FU+LV vs 5FU+DDP优效性或非劣效性研究：终点-TTPAnn Oncol. 2008 Aug;19(8):1450-7. N=333初治GC或GEI腺癌R CF (n=163) DDP：100 mg/m2 1-3

5、 h, d1 5-FU：1000 mg/m2 /day 24 h, d1-5, 每4周重复 IF (n=170) Irinotecan：80 mg/m2 30 min, Folinic acid：500 mg/m2 2 h, 5-FU：2000 mg/m2 22 h, d1 连用6周，休息1周 11IF组腹泻的发生率高，但严重中性粒细胞减少、血小板减少、口腔炎的发生率均低于CF组，。IF组在TTP和OS方面不劣于CF组，耐受性良好。当患者不能接受以顺铂为基础的一线治疗时，伊立替康可以替代顺铂与5-FU联合；而当一线治疗失败后，伊立替康是最适的选择。Phase III：Iri+5FU+LV vs

6、 5FU+DDPAnn Oncol. 2008 Aug;19(8):1450-7. 12mFOLFOX-4和mFOLFIRI不同顺序序贯治疗进展期胃癌二线用FOLFIRI的二次TTP较长， 2.2m vs 1.7m P=0.036两组OS无差异Suee Lee, et al. 2010 ESMO No. 71613主要研究终点：ORR 次要研究终点：PFS、OS和安全性Phase II：Cap+Iri vs Cap+DDPAnn Oncol. 2010 Jan;21(1):71-7.N=118初治mGC或GEI腺癌R XP (n=163) Capecitabine 1000 mg/m2, bi

7、d, d1-14 DDP：80 mg/m2 , d1 XI (n=170) Capecitabine 1000 mg/m2, bid, d1-14 Irinotecan 250 mg/m2 d114118例患者入组，安全性分析112例，疗效评价103例XP组3/4级血小板减少(18.2% vs 1.8%), 恶心(23.6% vs12.3%) 、 呕吐(16.4% vs 1.8%)的发生率高于XI组；XI组腹泻的发生率高(22.8% vs 7.3%)。卡培他滨联合伊立替康组在OS方面显示了生存优势，且耐受性良好，提示XI可作为一线非铂类方案的选择。Ann Oncol. 2010 Jan;21(

8、1):71-7.Phase II：Cap+Iri vs Cap+DDP15HER2 过表达的胃癌患者在顺铂和氟尿嘧啶类基础上加上曲妥珠单抗能提高总生存；西妥昔单抗、帕尼单抗和贝伐单抗的应用仅限于临床研究。二线治疗NCCN指南未做出具体推荐2009ASCO:一线治疗6个月内进展，应用伊立替康单药优于最佳支持治疗；伊立替康/ 5-Fu/LV与5-Fu/DDP方案的疗效相似一线治疗后大于3个月复发可选用一线治疗方案；ESMO Clinical Practice Guidelines16希罗达注册临床中国数据与S1注册临床中国数据的比较XP组较FP组显著延长无进展生存期(PFS)17FLAGS研究：S

9、-1+CDDP VS CF S-1(替吉奥)：日本晚期胃癌的标准治疗药物。FLAGS：第一项在西方国家进行的大规模期临床试验，该研究旨在证明，在西方晚期胃癌人群中，S-1+顺铂优于5-FU+顺铂方案。主要终点-OS；次要终点-ORR、PFS、安全性N=1029初治mGC或GEI腺癌R CF (n=508) 5-FU 1,000 mg/m2 as 持续静点d1-5 Cisplatin 100 mg/m2 iv on day 1, repeated every 4 weeks CS (n=521)S-1 25 mg/m2 bid 21 daysCisplatin 75 mg/m2 iv on da

10、y 1, repeated every 4 weeks 2009 Gastrointestinal Cancers Symposium 18CS组中位OS (8.6 vs 7.9m，P=0.1983)和PFS(4.8 vs 5.5m，P=0.9158)与CF组无显著差异。亚组分析显示：对于弥漫型胃癌患者CS组OS显著优于CF组。因为西方人群对S-1的耐受性较低，FLAGS中S-1采用了较低剂量(25 mg/m2) 。如何解读FLAGS研究结果？2009 Gastrointestinal Cancers Symposium 19化疗联合靶向药物ToGA研究胃癌靶向治疗的里程碑Trastuzuma

11、b + XP or FP vs XP or FP OS: H+CT vs 单纯CT (13.5m vs 11.1m, p=0.0048) HER2表达: IHC+/FISH+或IHC+患者 OS为16.0月 2010NCCN指南推荐化疗联合曲妥珠单抗治疗HER2过表达的晚期胃癌和GEJ腺癌 2010 Gastrointestinal Cancers Symposium 20ToGA 研究引发的问题 1. HER2靶点明确，靶向人群就会明确吗？2. 真正的HER2过表达如何确定？3. 检测结果阴性， HER2就一定不存在过表达吗？ 许多晚期胃癌通过胃镜活检确诊4. Herceptin联合其他化疗

12、方案效果如何？21德国研究 n=139 IHC检测: 0,1,2,3Heike Allgayer, et al. Journal of Clinical Oncology, Vol 18, No 11 (June), 2000: pp 2201-2209Tanner, et al. Annals of Oncology 16: 273278, 2005芬兰研究 n=131CISH检测胃癌HER2扩增情况与OS的关系22晚期胃癌随机III期研究：AVAGAST希罗达*/顺铂 (XP) + 安慰剂 q3w希罗达*/顺铂 (XP)+ 安维汀 q3w局部进展或转移的胃癌患者N774R*若希罗达禁忌，可

13、改用5-FU希罗达 1000 mg/m2 bid, d114, q21d顺铂 80 mg/m2 d1安维汀 7.5 mg/kg d1顺铂最多6周期希罗达和安维汀使用至PD主要研究终点：OS分层因素：1. 地理区域2. 氟尿嘧啶药物使用3. 疾病状态Kang et al. ASCO 2010 (abstract no.LBA4007)23AVAGAST 次要研究终点: PFS与ORRXP + bevacizumabXP + placeboHR=0.80 (95% CI: 0.680.93) p=0.0037PFS estimate1.00.80.60.40.20036912151821245.3

14、6.7Time (months)Avastin组显著延长 PFSKang et al. ASCO 2010 (abstract no.LBA4007)ORR:Avastin组显著提高总缓解率46%VS 37%, p =0.0315 24AVAGAST研究: 不同地区疗效差异Avastin组各地区 OS和PFS疗效比较一致，但是对照组地区之间有明显差别，泛美洲患者临床获益最大，亚洲患者相对最小。Kang et al. ASCO 2010 (abstract no.LBA4007)25AVAGAST研究: 不同地区疗效差异地区患者数接受二线治疗患者数%亚洲37624866欧洲2497831泛美洲1

15、493221患者接受二线治疗或二线后治疗会对一线治疗的OS终点产生影响。Kang et al. ASCO 2010 (abstract no.LBA4007)26尽管AVAGAST研究没有达到主要研究终点，但是次要研究终点PFS和ORR依然有显著获益。AVAGAST研究亚洲患者获益最小，可能与亚洲患者二线治疗比例较高有关，并且亚洲患者占了几乎一半，可能会影响总体人群的研究结果。如果AVAGAST进展后，二线化疗继续联合贝伐单抗，与不联合贝伐单抗，会是什么结果呢？AVAGAST后续的肿瘤标志物数据，能否解析临床结果？贝伐单抗与其他化疗方案联合效果如何？AVAGAST研究解读27AVAGAST研究：