医学专题余之刚(山东大学第二医院乳腺外科)基底细胞样型乳腺癌

1、基底细胞样型乳腺癌(Basal-like breast cancer) 预后更差?山东大学第二医院乳腺外科余之刚2021/7/20 星期二1分子生物学技术与临床结合的日趋紧密,人们对乳腺癌有了进一步的了解生物学指标的作用愈发突出： 更详细地了解肿瘤生物学行为 帮助判断预后 提供治疗敏感性指标个体化治疗的前提2021/7/20 星期二2病例介绍女，26岁，因左乳包块3个月就诊，行保乳手术+腋淋巴结清扫术 病理：浸润性导管癌伴鳞状上皮化生，15 18cm，组织学分级级，腋窝淋巴结2/16转移 免疫组化：ER(-)，PR (-)，CerbB2 (-)，CK5 (+)，CK14 (+)2021/7/2

2、0 星期二3 乳腺癌生物学特性分型根据对乳腺癌基因组测定和临床资料的回顾性分析1. 腔型A-luminal A (ER+ and/or PR+, HER2- ）2. 腔型B-luminal B (ER+ and/or PR+, HER2+) 3. HER2过表达型- (ER-, PR-, HER2+)4. 正常乳腺样型-normal breast-like5. 基底细胞样型-basal-like (ER-, PR-, HER2-, CK 5/6+) Nielsen TO,et al.Clin Cancer Res, 2004 ,10(16):5367-5374.2021/7/20 星期二4应用

3、基因芯片检测乳腺癌的基因表达情况：Luminal A ，Luminal B， HER2 过度表达， Basal-like和正常乳腺组织IHC检测到的“三阴性”结果与Basal-like breast cancer相一致 (Nielsen, T. O. et al. Clin Cancer Res 2004;10:5367-5374) T、N状态/基底膜情况/管腔变化细胞角蛋白表达？Sorlie, Therese et al. (2001) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 98, 10869-108742021/7/20 星期二52021/7/20 星期二6乳腺癌分子病理学

4、亚型ER阳性乳腺癌至少分为两型： 腔型A ： 预后好 腔型B ： 预后差2021/7/20 星期二7Her-2(cerbB2)+基本特征：Her2+、ER-/PR- 2021/7/20 星期二8Basal-like Breast Cancer基底细胞样型乳腺癌：占乳腺浸润性癌15% 基本特征：细胞角蛋白5/6（ cytokeratins, CK5/6）+临床上： 表现为 ER-/PR-/CerB2- BRCA1 携带者 ，“三阴性” （ tripple negative， ER-, PR-, HER2- ） 乳腺癌basal-like BC，预后差，病人大多数在4年左右死亡2021/7/20

5、星期二92021/7/20 星期二10乳腺癌分子分型是以基因芯片技术为依托临床上习惯以ER、PR、CerbB2、CK5/6免疫组化检测代替基因芯片技术来定义Basal-like乳腺癌敏感性低（76%），但特异性高达100% Nielsen TO,et al.Clin Cancer Res， 2004 ,10(16):5367-53742021/7/20 星期二11各亚型乳腺癌比例 免疫组化法Her2+型 8% basal-like 12%Normal 14% non-basalluminal-like 66% Conforti R, et al. Ann Oncol. 2007; Epub a

6、head of print 2021/7/20 星期二12Basal-like乳腺癌临床病理特征Basal-like乳腺癌多见于绝经前美国妇女,约占40%，多数 40 岁该类型乳腺癌组织学分级较差,且多数伴有p53突变,有丝分裂指数高、核多形性多见从组织学上看，大多数Basal-like肿瘤为浸润性导管癌Carey LA, et al. JAMA. 2006,295(21):2492-502Foulkes, et al.Cancer Res,2004,64(3):830-8352021/7/20 星期二13与ER+型比,Basal-like型和HER-2+型肿瘤体积较大Basal-like型乳

7、腺癌的淋巴结转移率较HER-2型的低Basal-like型内脏转移多见，治疗效果与预后都较差Kim MJ, et al. Hum Pathol,2006,37(9):1217-1226Rodriguez-Pinilla SM,Clin Cancer Res. 2006;12(5):1533-92021/7/20 星期二14有报道，91%化生型型乳腺癌为basal-like型Basal-like型肿瘤病人生存期较短，复发率高、无瘤生存率和总生存率都较低2021/7/20 星期二152021/7/20 星期二1665例化生性乳腺癌The Royal Marsden Hospital, London

8、, UKThe Norwegian Radium Hospital, Montebello, NorwayInstitute of Molecular Pathology and Immunology, University of Porto, Porto PortugalLaboratrio Salomo & Zoppi, So Paulo, Brazil同源性：鳞状上皮样，19/65，292%；梭形细胞样，21/65 ，323% ，其他，7/65 ，107%异源性：骨样、软骨样、脂肪样免疫组化方法检测：ER、PR、HER2、EGFR、CK5/6、 CK14、 p632021/7/20 星期

9、二17判定标准： ER-、PR-、HER2-、EGFR+和/或CK5/6+2021/7/20 星期二18结 果阳性阴性HER2（2+，3+）263ER164PR461EGFR （2+，3+）3728CK5/6569CK145312p6352132021/7/20 星期二19结果59/65例为basal-like breast cancer加染另外2种基底膜标记物CK14、p63后，又发现2例basal-like breast cancer，最后确定为61例（938%）2021/7/20 星期二20结论绝大部分化生性乳腺癌（938%）为basal-like breast cancer化生类型与b

10、asal-like breast cancer的诊断无关basal-like breast cancer可能会在接受EGFR抑制剂的治疗中得到益处2021/7/20 星期二21Basal-like型乳腺癌的治疗术后辅助新辅助保乳手术2021/7/20 星期二22术后辅助治疗以蒽环类为基础的方案化疗能否改变预后？大剂量化疗、剂量密度化疗何者更好？ 2021/7/20 星期二232021/7/20 星期二24病例选择282例，组织学分级级，19932000年在the Royal Marsden Hospital治疗的原发性乳腺癌（化疗方案含蒽环类药物）CK5/6、CK14、CK17（免疫组化），三

11、者有一个指标为阳性basal-like breast cancer：共49例（174%）配对原则： 年龄（差别在10岁以内）、淋巴结状态（阴性、14个+、5个+）、组织学分级为级 符合上述两个条件的病人，然后参考病人确诊的日期，时间最接近的即为配对对象2021/7/20 星期二252021/7/20 星期二262021/7/20 星期二272021/7/20 星期二28结论与对照组相比， basal-like breast cancer即使接受了含蒽环类药物的化疗方案，其无病生存率和总生存率也较低对此类病人进行充分、深入地研究，开发出新的治疗方案是必要的2021/7/20 星期二292021/

12、7/20 星期二30The WSG AM-01 trial （the West German Study Group） 236例高危乳腺癌病人（淋巴结+9个）HDCT组： 2 cycles EC（90:600mg/m2） 在自体外周血干细胞移植支持下，EC + thiotepa （90:3000:400mg/m2）DDCT组： 2 cycles EC（90:600mg/m2） 在GFS支持下， 4 cycles CMF（600:40:600mg/m2），2周为一个周期2021/7/20 星期二312021/7/20 星期二32Luminal A: 27%Luminal B: 12%HER-2:

13、 21%basal-like: 13%MMN（multiple marker negative）: 27%2021/7/20 星期二332021/7/20 星期二342021/7/20 星期二35结 论 HER-2和basal-like亚型接受大剂量化疗（HDCT）后的生存率明显优于接受剂量密度化疗（DDCT）者2021/7/20 星期二36新辅助治疗 含蒽环类和紫杉类药物的新辅助化疗能否起到人们所期盼的作用吗？2021/7/20 星期二372021/7/20 星期二382021/7/20 星期二39研究方案70例病人，先进行空芯针活检，接受2个周期TAC方案（T：75mg/m2 ，A：50m

14、g/m2 ，C：500mg/m2 ， 3周方案）新辅助化疗2个周期后评价疗效，若肿瘤缩小50%以上，则继续进行46个周期TAC方案；否则，换用NX方案可评价病例50例2021/7/20 星期二40结果8例病人（16%）达到PCRER-更容易达到PCR（ER- 12%，ER+ 4%，P=0013）各分子亚型达到PCR的比率normal likebasal likeERB2+ luminalPCR010%45.5%9.1%2021/7/20 星期二412021/7/20 星期二42结论 乳腺癌分子亚型的建立，可以帮助判断病人的预后，预测相关治疗策略的可行性ERB+可能在接受TAC方案新辅助化疗中更

15、容易达到PCR，但这一结果并没有在basal-like中得到证实2021/7/20 星期二432021/7/20 星期二44研究方案107例接受AC-P方案的新辅助化疗（A:60mg/m2，C：600mg/m2，P：175mg/m2）资料来自the University of North Carolina, Linegerger Comprehensive Cancer Center Neoadjuvant Database, 1998.6-2003.10 2021/7/20 星期二452021/7/20 星期二462021/7/20 星期二472021/7/20 星期二482021/7/20

16、 星期二492021/7/20 星期二50结论HER2+和basal-like亚型乳腺癌比其他分子亚型的乳腺癌更容易从含蒽环类和紫杉类的新辅助化疗中得到益处无论分子分型如何，能够从新辅助化疗中达到PCR的病人都会有较好的预后未达到PCR的HER2+和basal-like亚型的病人预后依然非常差，可能与残存肿瘤的恶性程度更高有关2021/7/20 星期二51basal-like和HER2+亚型与luminal型比较 DDFS (distant disease-free survival)差 (P = 0.04) OS (overall survival) 差 (P = 0.02) basal-l

17、ike和HER-2+两亚型预后差的原因可能与化疗后肿瘤未达到pCR，残留病灶的复发有关 (P = 0.003)Carey LA, Clin Cancer Res.2007 Apr 15;13(8):2329-342021/7/20 星期二52Basal-like型与CerbB2+型在许多临床病理方面有相似之处由于近几年针对CerbB2分子靶向治疗药物Herceptin的问世，大大降低了CerbB2+型病人的死亡风险对于Basal-like型来说，由于内分泌治疗与分子靶向治疗都不适合，相对来说还是预后最差的一类乳腺癌有必要探索新的治疗方法2021/7/20 星期二53由于Basal-like乳腺

18、癌伴有HER1表达率（表皮生长因子受体EGFR）高达50%70%是否可以从抗EGFR药物治疗中获益，值得进一步研究Reis-Filho JS,Histopathology,2006,49(1):10-21. 2021/7/20 星期二54保乳手术basal-like型乳腺癌进行保乳手术是否安全？2021/7/20 星期二55Basal-like型乳腺癌与保乳手术 Bruce G. Haffty , Qifeng Yang, Michael Reiss, Thomas Kearney, Susan A Higgins, Willam Hait2, Deborah Toppmeyer Depart

19、ment of Radiation Oncology, Medical Oncology, Surgery , Robert Wood Johnson Medical School-UMDNJ, 195 Little Albany St., New Brunswick, NJ 08901; Department of Therapeutic Radiology, Yale University School of Medicine2021/7/20 星期二5619802003年，442例接受保乳手术的乳腺癌病人手术结束后接受放射治疗中位随访时间：7年2021/7/20 星期二572021/7/

20、20 星期二582021/7/20 星期二592021/7/20 星期二60结论“三阴性”乳腺癌具有较高的远处转移率、淋巴结复发率以及较低的无病生存率“三阴性”乳腺癌病人进行保乳手术未发现更高的局部复发率“三阴性”乳腺癌通常情况下会伴有 BRCA1 基因突变，BRCA2基因突变并不常见2021/7/20 星期二61东方人群的资料2021/7/20 星期二621993.11998.12，776例乳腺癌病人平均年龄：47.4岁（2488）根据检查结果分为5组：1、basal-like2、HR expressing3、Her2/neu over expressing4、HR and Her2/neu

21、 over expressing5、null subtypes negative for all markers2021/7/20 星期二63例数（%）basal-like114（14.7%）HR expressing345（44.5%）Her2/neu over expressing133（17.1%）HR and Her2/neu over expressing61（7.8%）null123（15.9%）2021/7/20 星期二64在Basal-like乳腺癌中 浸润性癌占86%（98/114） 高级别组织类型占绝大多数：级为0，级为19.3% （22/114），级为80.7%（92/1

22、14） 化生性癌占绝大多数75%（6/8）Basal-like型和Her2/neu过度表达型乳腺癌的肿瘤体积均大于HR（+）型 3.6 vs 2.8 p=0.001 3.3 vs 2.8 p=0.036远处转移率： Her2/neu过度表达型（33.8% ）明显高于Basal-like型（12.3%）2021/7/20 星期二65结 论Basal-like乳腺癌会出现高级别的组织学分级Basal-like乳腺癌与其它类型相比较，没有表现出生存率上的差异（ Her2/neu过度表达型除外）Her2/neu过度表达型依然是预后最差的乳腺癌2021/7/20 星期二66Basal-likeCerbB2+ER+/PR+P值年龄 50岁 1410110.05 50岁112426肿瘤大小 3cm1624140.05 3cm91023组织学分级 、1128310.01 1466淋巴结 （+）1023250.05 （-）151112转移部位 内脏10153 0.05 软组织与骨15611我们的临床病理资料2021/7/20 星期二672006年9月2007年4月，可评价乳腺癌96例（其中晚期病例21例）Basal-like乳腺癌占15.7%