慢性乙型肝炎和抗病毒治疗【精品课件】

1、慢性乙型肝炎和抗病毒治疗上海市传染病医院概述(一)乙肝:一个全球性的健康问题目前HBV携带者达4.0亿,每年死亡200万25-40的HBsAg携带者将死亡于肝硬化或肝细胞肝癌在全球4.0亿的HBV携带者中,75的患者居住在亚洲乙型肝炎占人类死因的第10位(二)乙肝感染的临床特点潜伏期:临床发病期(黄疸):急性病例死亡率:慢性化率:慢性肝病引起的过早死亡:平均60-90天范围45-180天5岁,5岁,30-500.5-16岁,3-1015-25慢型乙肝感染的自然史慢乙肝的自然病程(四)对慢性乙肝若干再认识1、乙肝定义标准化(NIH,2000)(1)非活动的HBsAg携带者血清HBsAg及抗-Hb

2、e阳性,HBeAg阴性血清HBV DNA105拷贝/mL血清ALT持续正常超过6个月肝脏持续存在HBV感染,但组织学检查无明显的坏死炎症病变发生,(非必须)HAI分级105拷贝/ml(不用PCR法表示阳性/阴性)或肝脏中含HBcAg血清ALT持续或间断升高6个月肝脏组织学检查证实为慢性肝炎,HAI 分级4(并非每次都需要),病程多样化,病程进展与HBV持续高复制相关2、乙肝抗病毒治疗的反应标准化(NIH,2000)生化学反应 ALT正常病毒学反应 HBV DNA2分,且HAI低于7分)完全反应 生化学病毒学HBsAg转阴 3、肝脏与血清中的HBV DNA定量与各种血清学检查结果相应的肝脏HBV

3、 DNA含量4、如何对待未患肝炎的慢性乙肝病毒感染者(“健康携带者”)HBeAg阳性-可发展为肝炎ALT正常水平3倍(6个月以上)若ALT正常,每6个月复查一次在12个月检查一次血清学指标HBeAg阴性(检测不到HBV DNA)-稳定每12个月查肝功能一次若ALT升高,重复查HBV DNA(不用PCR法)若超过40岁,考虑作肝细胞肝癌筛查5、慢性乙肝评估(1)对活动性HBV感染的评估HBsAg与HBeAg若HBeAg阴性,但ALT升高,定量检测HBVDNA(2)对肝炎的评估评估临床特征与ALT水平6个月以上,检测胆红素,白蛋白,凝血酶原时间,血小板肝脏影像学评估肝脏活检6、慢性乙肝患者肝硬化的

4、临床与影像学证据临床:失代偿(腹水、肌萎缩、脑病、黄疸、瘀斑);脾肿大实验室:白蛋白降低,球蛋白升高,胆红素升高,凝血酶原时间延长,血小板降低,AST/ALT比值低下,纤维化指标低下影像学:CT/MRI-边缘不光滑,有结节,脾肿大,静脉曲张,腹水;超声检查的可靠性稍差内镜检查:静脉曲张,门脉高压性胃病7、慢性乙肝患者在治疗前是否要做肝脏活检目的(1)明确慢性乙肝引起的肝病-排除其它因素,特别是酒精与非酒精性脂肪肝所致的肝病(2)诊断慢性肝炎肝硬化/3期-预后;监测肝细胞肝癌,静脉曲张每次都需要？当临床或影像学已证实肝硬化时则不需要若病人年龄50病人可达血清转换问题:选择性压力使YMDD变异出现

5、2001年-拉米夫定联合用药方案(阿地弗韦？)干扰素的种类、干扰素口含干扰素(肝灵素)组合干扰素(干复津)长效干扰素总体评价疗效肯定,长期缓解率30-40剂量与疗程:国内300500万u,国外5001000万u,隔日肌注,6个月一疗程。复发在治疗仍有效,疗程延长达1年。联合治疗,能提高疗效。对不良副作用应有足够认识影响疗效因素女优于男,成人优于婴幼儿CAH优于CPH,HBV携带者差急性发病,病程短者较好治前ALT活力高者病毒水平低者,HBV DNA200pg/ml治程中出现ALT一过性升高者影响疗效因素疗程长(612个月),剂量(5001000万u)无重叠感染治程中不产生干扰素抗体无HIV感染

6、,无免疫抑制治疗无前C区基因变异血清及肝组织铁和铁蛋白含量低干扰素严重副作用(意大利)致死性:肝衰竭、多脏器功能衰竭(0.04)危及生命:自杀,血小板2.5,粒细胞80)可获得对HBV DAN的持久性抑制(血清中检测不到HBV DNA)有可能实现HBsAg转阴(干扰素治疗可达10-30,拉米夫定治疗可达21)ALT正常;肝脏炎症坏死病变减轻改善肝功能;降低发生肝衰竭与移植的风险对肝细胞肝癌发生危险的降低作用尚不明确;降低50停止治疗后的疗效持久性治疗中HBV DNA阳性的临床意义检查顺应性拉米夫定耐药(在治疗前6个月内很少出现),存在免疫抑制的患者除外第一年24,第二年42,第三年53,第四年

7、67增加剂量不增进疗效继续用拉米夫定治疗以抑制野生型HBV有条件可考虑加用其它药物拉米夫定治疗期间ALT升高的可能原因肝炎相关性HBeAg血清转换(常无/很少)疾病波动治疗相关性对治疗不顺应出现HBV YMDD变异性伴发病酗酒HAV,HCV,HDV感染NASH(体重上升)HCC其他药物性肝损拉米夫定的疗效HBeAg阳性的HBV感染分别2次(间隔3-6个月)出现HBeAg血清转换(HBV DNA测不出)可停药否则无定期继续治疗出现病情发作时无定期继续治疗HBeAg阴性的HBV感染？无确定疗程继续治疗HBeAg阴性慢性乙肝的治疗干扰素:治疗6个月后的疗效维持短暂;2年治疗的效果更好？拉米夫定对野生

8、株感染的患者,与一年疗效相同(12个月后维持19的有效率)拉米夫定长期疗效正在研究中;在2年时的YMDD变异发生率高,失去降低ALT作用？采用更敏感的HBV DNA进行监测有何意义HBeAg阴性慢性乙肝拉米夫定治疗后的ALT与HBV DNA改变拉米夫定改善肝组织学期临床试验中Knodell HAI改变2分的患者比例拉米夫定减缓向肝硬化的进展1年治疗结果- 临床研究拉米夫定减缓纤维化的进展治疗前后的双盲肝脏活检拉米夫定改善肝组织学伴或不伴HBeAg转阴(Lai et al.)在治疗24个月时的桥样纤维化变化拉米夫定治疗24个月后的肝硬化程度改变2年组织学结果64的患者出现肝硬化消退仅4的病人进展

9、至肝硬化51出现桥样纤维化的消退未出现YMDD变异的患者可获得最佳的组织学反应,而出现YMDD变异的患者也获得组织学的反应YMDD变异HBV基因自发变异,导致HBVDNA多聚酶的YMDD基因序列发生改变,使该酶仍保持其功能但不再受拉米夫定的抑制并非均由拉米夫定导致拉米夫定所施加的选择性压力使YMDD变异株代替野生型HBV,后者持续被拉米夫定所抑制YMDD变异株特性的临床前期和临床证据YMDD变异株的聚合酶对其核苷酸底物聚合力降低在细胞培养中,YMDD变异株的复制水平低于野生株对YMDD变异的病人终止拉米夫定的治疗,则野生株回重新复制HBV多聚酶的突变在未经拉米夫定治疗的无症状HBV携带者中的Y

10、MDD变异5例抗-Hbe()病人合并有不同型别的HBV感染3例患者感染了YMDDYIDD病毒株2例患者感染了YMDDYVDDYIDD病毒株临床特点:先前未经抗病毒治疗(IFN-,拉米夫定或其他药物)ALT与AST始终正常用bDNA(Chiron)法检测不到血清HBVDNAYMDD变异HBV的发生率及临床意义在治疗的前2436周内,PCR方法极少检测到(检测敏感度500拷贝/mL)变异株,免疫抑制病人除外拉米夫定治疗后HBeAg阳性患者YMDD变异的概率为:1年24(Laietal.,2001)2年38(Liawetal.,2000)3年49(Leungetal.,1999)4年66(Chang

11、etal.,2000)与抗生素不同,出现YMDD变异株不等同于临床耐药增加剂量无效继续拉米夫定治疗以抑制野生型HBV发生YMDD变异的病人在治疗后的HBV DNA水平HBV受抑制程度与YMDD发生率或HBe血清转换率有关吗？出现YMDD变异株是否会导致血清ALT升高HBV重新出现(野生型或YMDD变异株)可导致血清ALT升高,但一般为一过性或无症状伴肝脏失代偿的血清ALT升高罕见YMDD变异对ALT的影响有和无ALT反跳的患者在出现HBVYMDD变异株后的比较YMDD变异的患者也能发生HBeAg血清转换拉米夫定治疗4年的HBV YMDD变异株的患者有YMDD变异的乙肝患者病情恶化后继续服用拉米

12、夫定后HBeAg血清转换的情况在YMDD变异的乙肝病人中继续拉米夫定治疗的益处仍可出现HBeAg血清转换对野生型病毒持续抑制在绝大多数患者中可获得血清ALT和HBV DNA的改善可获得组织学改善不良反应无显著上升安慰剂,拉米夫定,-干扰素发生不良反应病人的每年发生严重不良事件的病人拉米夫定的安全性与安慰剂相似严重不良事件(SAE)定义符合以下标准的任何事件致死的或危及生命的致残需要住院或住院时间延长新生儿出现先天异常研究者认为会危及患者的任何事件肝病相关性(LDR)严重不良的定义 LDR严重不良事件-与慢性肝炎相关的事件,如,ALT升高至500IU/L或2x基线值,失代偿或肝细胞癌:排除所有非

13、-HBV相关性事件(如合并HAV、HCV感染,其它药物)失代偿-胆红素2xULN,白蛋白降低,PT延长,黄疸,腹水,静脉曲张出血YMDD变异-在事件发生前一年内和/或3个月内出现血清转换-HBeAg阴性和抗-Hbe阳性,在SAE缓解的3个月内无肝细胞肝癌病例每年发生的严重不良事件YMDD变异和肝脏疾病相关的不良事件肝病相关性事件和病毒类型发生肝脏疾病相关的不良事件(LDRSAE)病人的血清转换 18名发生肝脏疾病相关的严重不良事件的YMDD变异病人中,4例(22)与HBeAg血清转换相关13名发生LDRSAE的野生型病毒感染病人中,3例(23)与HBeAg血清转换相关拉米夫定治疗乙型肝炎患者的

14、临床安全性(停药后)拉米夫定组和安慰剂组的安全性相似拉米夫定组发生ALT升高(3基础值)略多于安慰剂组,分别为19(41/215),8(6/66)。治疗后ALT升高一般无症状,可自行恢复仅1(1/82)安慰剂组及1(3/231)拉米夫定组病人在治疗后ALT升高(2基础值)伴有胆红素升高( 2ULN及2基础值)结论:拉米夫定治疗1年安慰剂组病人治疗1年肝脏疾病相关的严重不良事件发生率约为拉米夫定组的2倍(分别为2.0和0.7)7起肝脏疾病相关的严重不良事件中仅1起发生在拉米夫定治疗1年YMDD变异的病人中,这个病人未显示肝脏失代偿的证据,且实现了HBeAg血清转换结论:拉米夫定治疗4年发生严重不

15、良事件的比例未随拉米夫定治疗时间的延长而升高,YMDD变异病人肝脏疾病相关严重不良事件的发生率也未随治疗时间的延长而上升拉米夫定治疗4年发生YMDD变异的病人中仅0.7显示肝脏失代偿的证据拉米夫定治疗4年,肝脏疾病相关严重不良事件在野生型病毒感染和YMDD变异株感染的病人中发生率相近拉米夫定治疗4年的ALT2xULN,HBeAg阳性的亚裔慢性乙肝患者拉米夫定临床失效患者如何治疗当患者发生YMDD变异并出现临床失效,即经拉米夫定治疗1年以上,血清ALT回升至治疗前水平,持续不降,和/或肝组织学恶化,此时可加用其他治疗或停用拉米夫定(不包括失代偿病人)。对这些少数有YMDD变异和临床失效的患者,可

16、加用阿地弗韦,IFN(？)YMDD变异与临床失效患者的治疗选择对110位欧洲医生的调查,维也纳,2001年3月总结:拉米夫定耐药的慢性乙肝HBV DNA与ALT水平通常低于治疗前水平;ALT水平常保持稳定患者可以实现HBeAg血清转换在较严重的病例中,如在血清白蛋白降低患者中的应用(Hui et al.,1999)反跳(有时较严重)可在出现YMDD变异株后出现,但失代偿伴有或没有HBeAg血清转换并不比野生株HBV感染的患者多见。拉米夫定在代偿性慢性乙肝中的应用组织学1年治疗改善了坏死炎症活动,阻止了纤维化的进展经过1-2年治疗,可最终停止向3级纤维化(桥样纤维化)或肝硬化的进展40-70的病

17、例可获得肝硬化和桥样纤维化的改善无论是否发生HBeAg血清转换的患者均可获得组织学改善拉米夫定在代偿性慢性乙肝中的应用安全性,耐药性(YMDD变异)总体而言,安全性非常好YMDD变异发生率与HBeAg血清转换率相近HBV DNA极少回复到治疗前的水平,ALT保持稳定组织学改善不受YMDD变异的影响拉米夫定治疗中出现肝脏相关性SAEs少见,在野生型与YMDD变异株感染患者发生情况相似不同HBV类型感染患者中出现反跳与失代偿的概率并无显著差异抗病毒药物对野生型及拉米夫定耐药HBV的活性苦参碱注射液(1987)治疗慢性乙肝 HBeAg转阴率() SB复常率()苦参碱组 51 90茵栀黄组 28 56

18、苦参素注射液(1994年)治疗慢性乙肝HBeAg转阴率 42.2HBV DNA转阴率 42.4ALT复常率 83.5苦参素注射液(1999)全国多中心结果 3个月疗程结束时 随访(年) HBeAg转阴() HBV DNA转阴() HBeAg转阴() HBV DNA转阴()苦参素组36.5 42.3 40.9 27.2干扰素组38.9 40.7 43.4 43.4苦参碱及苦参素作用机理抗病毒:HBV、HCV、心肌炎病毒减少肝细胞凋亡、坏死、保护肝细胞抗肝纤维化调节免疫升高白细胞磷甲酸钠(Foscarnet,PFA,可耐)1987.治疗暴肝,6/8存活1989. 瑞典正式上市1989. 治疗慢性乙肝,使HBVDNA下降 HBeAg血清转换1991. 美国FDA批