医学专题药品不良反应监测20171211

1、药品不良反应监测12021/7/20 星期二 WHO: ADR是指一种有害的和非预期的反应，这种反应是在人类预防、诊断或治疗疾病，或为了改变生理功能而正常使用药物剂量时发生的. 我国:（1）ADR是指合格药品在正常用法用量下出现的与用药目的无关的或意外的有害反应。 （2）新的药品不良反应是指药品说明书中未载明的不良反应。 药品不良反应概述22021/7/20 星期二 药品不良反应误区药品不良反应药品质量问题药品不良反应医疗事故或医疗差错药品不良反应药物滥用药品不良反应药物误用32021/7/20 星期二 药品不良反应分类类型副作用、毒性作用、后遗效应、变态反应、特异质反应、依赖性、致癌作用、致

2、突变、致畸作用42021/7/20 星期二 药品不良反应类型 1.A型药品不良反应（量变型异常）：由于药品本身的药理作用增强所致，常与剂量或合并用药有关。多数能预测，发生率较高而死亡率较低。临床上常见的副作用、毒性反应、停药反应、继发反应等均属此类。 2.B型药品不良反应（质变型异常）：与药品的正常药理作用完全无关的异常反应。B类药品不良反应难预测，发生率低而死亡率高。变态反应、有致畸、致癌属于此类。52021/7/20 星期二ADR发生的时间在用药后数秒钟-数分钟内发生过敏反应。皮疹、灼热、胸闷、心慌、面色苍白、喉头紧塞、血压下降等。在用药仅数分钟-数小时内发生。固定性药物疹。多在皮肤粘膜交

3、界处，痒、起疱、紫红。在用药后30min2h内发生。恶心、呕吐、腹泻等。62021/7/20 星期二在用药后12星期发生。多形性红斑、剥脱性皮炎。停药后较长时间发生。链霉素等所致的耳聋常在停药6个月后发生，氯素等引起的再生障碍性贫血常在停药1年以上发生，而非拉西汀所致的肾、膀胱癌常在停药后数十年发生。ADR发生的时间72021/7/20 星期二ADR危害程度分级轻度：轻度不适，不影响正常功能，一般不需特别处理。中度：明显的不适，影响日常活动，需要减量/撤药或做特殊处理。重度：不能从事日常活动，对症治疗不缓解，需立即撤药或做紧急处理。 82021/7/20 星期二 药品不良反应因素一.药物因素9

4、2021/7/20 星期二药物治病也致病抗肿瘤药物在杀死癌细胞的同时，也杀死宿主功能活跃的正常细胞；糖皮质激素长期大剂量使用引起股骨头坏死。有报道患者摄入总剂量超过相当强的松总剂量200mg以上时，其股骨头坏死发生率明显增高；摄入途径与坏死的关系：关节腔注射静注口服 102021/7/20 星期二都是辅料惹的祸苯甲醇臀肌挛缩；2004年湖北恩施州鹤峰县495人, 其中儿童311名；藿香正气水可引起醉酒样表现；表面活性剂可引起过敏/溶血112021/7/20 星期二剂量增加的不仅是药效，也有ADR安体舒通100mg，对男性乳房无明显影响；剂量200mg，12例中有2例出现乳房增大；同一剂量下，男

5、性服用安体舒通8周以内，未出现乳房增大；但服用24周后，发生率高达66。Harv Heart Lett. 2003;14:8 122021/7/20 星期二改变剂型，改变命运氯霉素口服对造血系统损害较大，但静脉给药，对造血系统损害较小。132021/7/20 星期二相互碰出的不都是美的花火对乙酰氨基酚+乙醇 庆大霉素+二性霉素苯妥英+异烟肼胺碘酮+造影剂劳拉西泮+氯氮平三唑仑+阿米替林142021/7/20 星期二 药品不良反应因素二.机体因素152021/7/20 星期二 药物乙酰化代谢有快代谢型和慢代谢型，欧美白人慢代谢型占5060，而中国人仅26.5。吡嗪酰胺引起的肝脏损害非洲黑人仅为3

6、.6，而香港人可达27.3；口服避孕药，北欧和智利的妇女发生胆汁淤积型黄疸较多；种族差异不仅在肤色，也体现在代谢上162021/7/20 星期二每日口服苯妥英钠300mg，不同个体其稳态血药浓度可从4ug/ml40ug/ml个体差异的质变与量变172021/7/20 星期二药物性皮炎：男性多于女性，约为3：2；氯霉素引起粒细胞缺乏症，女性比男性高3倍，再生障碍性贫血，女性约为男性2倍；ACEI致咳嗽女性比男性多见，约1.53：1抗精神病药致帕金森综合症、静坐不能，女性比男性多见，约为2：1。 药品不良反应杂志，2000，3：177男女在ADR存在事实的不平等182021/7/20 星期二住院患

7、者前瞻性研究：女性发生ADR明显高于男性患者（14.2：7.3），另一项前瞻性研究示女性ADR发生率为37.9，而男性为26.7。 J Clin Pharmacol 1998,38:1003Martin等在48个队列研究中观察了513608名患者，发现ADR发生率女性比男性高60。 Br J Clin Pharmacol 1998,46:501192021/7/20 星期二5160岁 14.4%; 6170岁 15.7%7180岁 18.3% ；81岁以上 24.9%68个观察研究的META分析表明与ADR有关的老年住院病人是年轻人的4倍 。 Pharm World Sci 2002; 24:

8、 46老年人更易发生ADRs，然而，年龄并非ADRs的唯一独立因因素，不合理用药才是主要因素 。Drugs Aging 2005; 22: 767 ; JAMA 2005; 293: 2131 岁月增长的不仅是经验，还有ADR202021/7/20 星期二普萘洛尔不明显增加正常人的气道阻力，但支气管哮喘患者因气道的高反应性，可导致严重的哮喘发作；正常剂量的链霉素可使重症肌无力患者的神经肌接头阻滞加重，出现呼吸抑制。 病生的雪上加霜效应212021/7/20 星期二 药品不良反应因素三.其它因素222021/7/20 星期二牛奶可促进环孢菌素的吸收，使药物浓度升高，但却降低左旋多巴的吸收。饮酒明

9、显增加异烟肼肝脏的毒性，易诱发肝炎服用甲硝唑、头孢哌酮后饮酒可出现硫仑样反应服用痢特灵、SMZ时不宜服用食醋或果汁，因可在尿路形成磺胺结晶，出现血尿或闭尿。食物增加的不仅是营养，也有ADR232021/7/20 星期二外源性糖皮质激素一般在上午7：00左右1次给予或隔日1次的间歇疗法。体内皮质激素在6：008：00分泌最多，午夜后分泌很少，因此用皮质激素治疗时，要尽量与皮质激素分泌的正常昼夜节律相符，就可在最小程度上干扰垂体肾上腺皮质轴功能。哮喘多在凌晨05：00发作，因而茶碱给药剂量宜日低夜高。服药也要讲究良辰吉日242021/7/20 星期二必要药物不良反应监测的必要性252021/7/2

10、0 星期二 药品注册管理办法局限由动物推测到人12345时间太短too short设计简单too simple范围太窄 too narrow受试者too middle人数太少too small：20-30：100：300：2000262021/7/20 星期二 不良反应发生率率十分常见：1/10常见：1/1001/10偶见：1/10001/100罕见：1/100001/1000十分罕见：1/10000272021/7/20 星期二 ADR-3倍定律定律ADR发生率需观察的病例数1例2例3例1/1003004806501/1,0003,0004,8006,5001/2,0006,0009,600

11、13,0001/10,00030,00048,00065,000282021/7/20 星期二 上市研究的局限性定义上市前发现的问题 只是冰山一角临床试验临床应用上市后安全性评价很 重要292021/7/20 星期二因素19801997年近20年间，撤销了13种新药，上市时间最短4m， 最长24.2y。拜斯停（西立伐他汀，拜耳公司）横纹肌溶解；苯丙醇胺严重的心脏不良事件万络（罗非昔布）-心脏不良事件 撤药事件302021/7/20 星期二药物流行病学资料危害1966-1996年30年间，39个前瞻性研究，美国住院病人严重ADR占6.7%，致死ADR占0.32% 。据估计仅1994年，221.6

12、万发生严重ADR，10.6万有致死性ADR。死因的4-6位 JAMA 1998;279:1200312021/7/20 星期二组织1971年在瑞士日内瓦成立全球ADR数据库1978年搬至瑞典乌普萨拉市，简称乌普萨拉监测中心1989年中国成立药品不良反应监测中心1997年10月中国加入组织ADR监测的全球视角322021/7/20 星期二组织英国黄卡制度：雌激素诱发血栓栓塞澳大利亚蓝卡制度美国自发呈报与强制报告体系国外监测情况332021/7/20 星期二 ADR法规依据法规中华人民共和国药品管理法药品不良反应报告和监测管理办法军队药品不良反应监测管理办法医疗机构制剂注册管理办法医疗机构药事管理

13、暂行规定药品注册管理办法 342021/7/20 星期二 促进合理用药警告 氯吡格雷部分通过CYP2C19代谢为活性代谢物。如奥美拉唑80mg，可使氯吡格雷活性代谢物血药浓度下降40%-45%，导致PLT聚集抑制率降低21%和39%，埃索美拉唑类似。 黑框警告：不推荐使用中效或强效CYP2C19酶抑制剂352021/7/20 星期二 药品遴选与淘汰淘汰拜斯亭（西立伐他汀，拜耳公司）1997年上市，全球有超过6000万人使用，因横纹肌溶解肾功能衰竭，于2000年8月8日全球召回。2002 撤销了乙双吗啉原料药和制剂批准文号；2003年取消关木通、广防己、青木香的药用标准，在2005年版的中国药典

14、中的关木通、广防己和青木香药品标准已被删减；362021/7/20 星期二 ADR关联性评价因果开始用药的时间与不良反应出现的时间有无合理的先后关系？所怀疑的不良反应是否符合该药品已知不良反应的类型？停药或减量后，反应是否减轻或消失？再次接触可疑药品是否再次出现同样的反应？所怀疑的不良反应是否可用并用药的作用、病人的临床状态或其他疗法的影响来解释？372021/7/20 星期二 ADR关联性评价因果12345肯定很可能？可能 ？ ？可能无关 ？ ？待评价：需要补充材料才能评价无法评价：评价的必须资料无法获得说明：表示肯定；表示否定； 表示难以肯定或否定；？表示情况不明。 382021/7/20

15、 星期二组织问题是否不知道得分1以前对此种反应发表过结论性报告吗？1002是应用可疑药物后才出现的不良事件吗？2103停药或用特异性拮抗剂后不良反应立即改善了吗？1004再次给药后不良反应又出现了吗？2105有其它非药物原因在同一人身上引起同样不良反应吗？1206使用安慰剂后会出现同样不良反应吗？1107血液或体液中可疑药物浓度达到中毒水平了吗？1008增加药物剂量后不良反应加重了吗？反之减轻了吗1009以往任何一次使用同一药物或类似药物出现过类似反应吗10010通过任一客观证据就可确定此不良事件就是药品不良反应吗？100药品不良反应记分表注：9分为肯定；58分为很可能；14分为可能；0为可疑

16、392021/7/20 星期二 ADR关联性评价因果例1：女，34岁，因流行性腮腺炎采用注射用阿昔洛韦钠250mg，加入生理盐水注射液100ml，静滴，qd。用药8h后（另1例为12h）患者出现肉眼可见血尿，终末呈血滴状，尿样本分析红细胞+，白细胞+，少量鳞状上皮细胞及粘液，为排除月经或阴道分泌物干扰、留取中段尿确认，并停用阿昔洛韦，4d后，血样本恢复正常。时间已知停药激发他解？402021/7/20 星期二组织贝叶斯鉴别诊断法：例2：某患者服用镇静药后45min发生恶心，査资料发现该药致恶心的发生率为12.5，均在用药1h后发生；患者所患疾病引起恶心的发生率为10.0，一般在发病的48h内发

17、生。请判断该不良反应是否由镇静药引起？解答：药物引起的的机会P（DE）12.510.02.5 由非药物引起的机会P（DE）10.0% 既往药物治疗引起恶心的概率Pr-o2.5/10.0%=0.25 完全符合该药引起的恶心特征为1h内发生，则P1.0 由非药物引起的恶心机会在48h内任一小时均可发生P=1/48 似然比LR1/(1/48)48 由药物引起的恶心机会P Pr-oLR=12 由药物引起的恶心概率P12/(12+1)0.92其它判断方法412021/7/20 星期二组织泊松分布判断法：例3：40人接受某药治疗后出现了1例精神抑郁。已知抑郁症在正常人群的发病率为0.01。请判断因果关系。

18、解答：40人出现1例抑郁症的概率P（1）（400.01）1e-(400.01)0.0039840319 40人不出现抑郁症的概率为P（0）（400.01）0e-(400.01) 0.99600799 则在40人中出现1例或1例以上的概率P（1）10.996007990.003992010.05结论：认为这1例抑郁症与用药有关其它判断方法422021/7/20 星期二组织泊松分布判断法：例3：40人接受某药治疗后出现了1例精神抑郁。已知抑郁症在正常人群的发病率为0.01。请判断因果关系。解答：40人出现1例抑郁症的概率P（1）（400.01）1e-(400.01)0.0039840319 40人

19、不出现抑郁症的概率为P（0）（400.01）0e-(400.01) 0.99600799 则在40人中出现1例或1例以上的概率P（1）10.996007990.003992010.05结论：认为这1例抑郁症与用药有关其它判断方法432021/7/20 星期二组织病例对照研究：例4：研究口服避孕药与心肌梗死的关系。调查了234例心肌梗死与1742名对照者使用口服避孕药的情况其它判断方法组别使用避孕药（）未使用避孕药（）合计病例组29205234对照计16418121976采用M-H 2 检验： 25.84442021/7/20 星期二 病因研究三部曲病因描述性研究为病因提供线索；分析型研究进一步明确病因；（病例对照、队列研究等）干预性研