耐万古霉素肠球菌VRE的流行病学现状与治疗进展

1、VRE的流行病学现状与治疗进展主要内容定义耐药机制流行病学现状治疗 基本结构：细胞壁、细胞膜、细胞质、核质 特殊结构：荚膜、鞭毛、菌毛、芽胞细菌是一类有细胞壁的单细胞原核细胞型微生物细菌的生物学特性肽聚糖G+菌细菌 (bacterium)G-菌对细胞壁通透性的不同叶酸代谢甲氧苄氨嘧啶磺胺药物50s核糖体抑制剂大环内酯类酮类酯类-泰利霉素林可霉素THFADHFA抑制细胞壁合成糖肽类-万古/去甲万古/替考拉宁 奥利万星/达巴万星-内酰胺类DNA拓扑异构酶/促旋酶喹诺酮类-西他沙星 对氨基苯甲酸30s核糖体抑制剂甘氨酰环类-替加环素氨基糖苷类DNA/RNARibosomes 核糖体Neu. Scie

2、nce 1992;257:1064.70s核糖体抑制剂恶唑烷酮类-利奈唑胺链阳性菌素类阻断细胞膜功能环酯肽类-达托霉素RNA多聚酶利福霉素类 50s核糖体移位蛋白 夫西地酸常见的抗G+菌药物肠球菌(enteroeoccus)革兰阳性球菌，多数菌种为短链状排列，无芽胞、无荚膜，最适生长温度37，最适pH值4.77.6。有粪肠球菌、屎肠球菌、鸟肠球菌等18种。肠球菌致病力有限，不产生毒素或水解酵素，但有毒性因子如凝集素、碳水化合物粘附素、细胞溶解素等。机会致病的肠球菌中粪肠球菌占绝大多数，其次为屎肠球菌。概 述概 述 肠球菌在需氧革兰阳性球菌中，是仅次于葡萄球菌的重要院内感染致病菌，其中屎肠球菌的

3、耐药性明显高于粪肠球菌，可引起泌尿道感染、腹腔感染、盆腔炎和心内膜炎，严重时可导致脓毒症，病死率达21.027.5。 目前，在我国VRE感染的发生率呈逐年上升趋势，各地报道从010%不等，实际发生率缺乏有说服力的数据，国内尚未发表VRE相关的指南。万古霉素作用机制：以高亲和力结合到敏感细菌细胞壁前体肽聚末端的丙氨酰丙氨酸，阻断构成细菌细胞壁的高分子肽聚糖合成，导致细胞壁缺损而杀灭细菌。万古霉素抗G+菌药物的作用机制主要内容定义耐药机制流行病学现状治疗万古霉素的作用机制为与细菌细胞壁上的肽聚糖前体短肽C端D-丙氨酰-D-丙氨酸(D-Ala-D-Ala) 特异性结合，抑制转肽过程，从而抑制细胞壁肽

4、聚糖合成，导致细菌细胞溶解。耐万古霉素肠球菌(vancomycin resistant enterococci，VRE) 在使用万古霉素治疗时，肠球菌通过合成低亲和力的粘肽前体，使细菌的粘肽链末端成分发生改变，D-丙氨酰-D-乳酸(D-Ala-D-Lac)或D-丙氨酸-D-丝氨酸(D-Ala-D-Ser)代替了D-丙氨酸-D-丙氨酸(D-Ala-D-Ala)，改变了万古霉素的作用位点，消除了与万古霉素结合的靶位，导致VRE的产生。VRE耐药机制根据VRE对万古霉素和替考拉宁的耐药表现型(诱导型或固有型)及耐药因子是否能转移等特点，可将VRE基因型分为VanA，VanB，VanC，VanD，Va

5、nE、VanF和VanG等不同表型及基因型，其中VanA和VanB耐药表型意义较大。Van A，B，D组细胞壁结构中D-Ala-D-Ala末端被D-Lac取代，Van C和E组的D-Ala-D-Ala末端被D-Ser取代。VanA基因位于Tn1546转座子上，VanB和 VanC基因位于染色体上。VanC型又可分为 VanC1，VanC2，VanC3等亚型。 VRE耐药机制肠球菌对万古霉素耐药性的分类耐万古霉素肠球菌感染防治专家共识获得性耐药先天性耐药VanAVanBVanDVanEVanGVanC1/C2/C3耐药水平高不定中等低低低水平万古霉素MIC值(mg/L)64-1004-10004

6、6-1288-32162-32替考拉宁MIC值(mg/L)16-5120.5-14-640.50.50.5-1表达诱导型诱导型组成型诱导型诱导型组成型诱导型位置质粒或染色体质粒或染色体染色体染色体染色体染色体传导传导传导传导不传导不传导不传导常见菌群粪肠球菌屎肠球菌粪肠球菌屎肠球菌屎肠球菌粪肠球菌粪肠球菌鸡肠球菌凯氏肠球菌塞氏肠球菌修饰靶位D-Ala-D-LacD-Ala-D-LacD-Ala-D-LacD-Ala-D-SerD-Ala-D-SerD-Ala-D-Ser传播途径可通过患者之间传播，也可通过医护人员将耐药菌传给其他患者，污染的环境、医疗器械、各种用具均可传播VRE。危险因素严重疾

7、病，长期住ICU病房的患者 严重免疫抑制，如肿瘤患者外科胸腹腔大手术后的患者侵袭性操作，留置中心静脉导管的患者长期住院患者、有VRE定植的患者接受广谱抗菌药物治疗，曾口服、静脉接受万古霉素治疗VRE的传播途径与危险因素耐万古霉素肠球菌感染防治专家共识主要内容定义耐药机制流行病学现状治疗1988年，英国首次报道了VRE的出现。从1989年至1993年，美国CDC报道院内感染VRE病例从0.3迅速上升至7.9，而ICU的情况则从0.4升至13.6，1996年升至17.9，2004年更是增加到31.3。美国1989年检出首例VRE随后10年间VRE检出率上升较快，到1999年ICU检出的肠球菌近30

8、%对万古霉素耐药。屎肠球菌对万古霉素耐药率高于粪肠球菌，1995-1997年屎肠球菌对万古霉素耐药率分别为26.2%、39.8%和48.8%，而同期粪肠球菌耐药率分别为1.9%、1.3%和1.4%。2004年监测报告表明，屎肠球菌对万古霉素耐药率接近70%。2008年欧洲监测报告显示VRE流行率在1%到40%之间。VRE的流行病学Wemer G,Coque TM,Hammerum AM.Emergence and spread of vancomycin resistance among ntcrocoeci in EuropeJ.Eurosurveillanee.2008,13(47):8-

9、18 在国内，2004年至2005年，我国大陆尚未报道VRE的发生，而2006年至2007年，Mohnarin监测发现，粪肠球菌、屎肠球菌和其它肠球菌中分别有1.3、3.2和4.9对万古霉素耐药，有1.6、3.6和5.7对替考拉宁耐药。2011年Mohnarin监测发现，粪肠球菌和屎肠球菌对万古霉素耐药率分别为1.1和4.9，对替考拉宁耐药率分别为0.4和2.4，未发现对利奈唑胺的耐药株。2011年CHINET监测发现，粪肠球菌和屎肠球菌对万古霉素耐药率分别为0.1和3.9，对替考拉宁耐药率分别为0.1和2.1，对利奈唑胺的耐药率为0.2%和0.1%。VRE的国内流行现状郑波,吕媛.卫生部全国

10、细菌耐药监测网2011年革兰阳性菌耐药监测.2012.28(12):888-892胡付品,朱德妹,汪复等.2011年中国CHINET细菌耐药性监测.2012.12(5):321-329卫生部全国细菌耐药监测(Mohnarin)149所医院2011年度报告2011卫生部全国细菌耐药监测（Mohnarin）革兰阳性菌分布革兰阳性菌中分离量前3位分别是葡萄球菌（58.3%）、肠球菌（24.0%）、链球菌（17.5%）。103720株革兰阳性菌分布2011卫生部全国细菌耐药监测（Mohnarin）肠球菌对抗菌药物的耐药率与敏感率Mohnarin 2011 抗菌药物粪肠球菌（11637）屎肠球菌（109

11、30）株数耐药率敏感率株数耐药率敏感率青霉素G861616.583.4783689.810.2氨苄西林1001711.888.0938591.09.0高浓度庆大霉素764341.056.7705765.932.7高浓度链霉素366132.867.0342051.248.6环丙沙星873334.648.6825490.16.0左氧氟沙星816930.964.5786287.09.0莫西沙星387328.767.1314590.77.2氯霉素220031.563.8204211.374.8红霉素711272.710.0668492.83.4磷霉素7995.888.7-米诺环素108851.230.

12、1131232.554.1替加环素626479.119.7575951.346.0万古霉素101901.196.592234.993.6替考拉宁53380.499.052182.496.6利奈唑胺9163010083250100利福平275856.227.3269976.413.8肠球菌属(24897株)对抗菌药物的耐药率肠球菌(24897株)中主要是粪肠球菌和屎肠球菌，主要来源于尿标本，分别占40.8和44.8。粪肠球菌和屎肠球菌对万古霉素耐药率分别为1.1和4.9，对替考拉宁耐药率分别为0.4和2.4，未发现利奈唑胺耐药的肠球菌。我国耐万古霉素肠球菌(VRE)中主要以vanA型的屎肠球菌为

13、主 ，并且有逐渐增多的趋势，需要引起重视。Mohnarin 2011ICU中VRE的发生率Mohnarin 2011 抗菌药物粪肠球菌（583）屎肠球菌（1496）株数耐药率敏感率株数耐药率敏感率青霉素G46231.069.0127595.24.8氨苄西林51221.378.7136795.54.5万古霉素5403.095.3135311.886.9替考拉宁2840.798.66687.390.8利奈唑胺484010012200100高浓度庆大霉素37853.746.397565.434.6环丙沙星46647.637.6123594.33.2红霉素39269.612.8107394.53.4氯

14、霉素12225.463.93939.476.4呋喃妥因39510.983.0102552.518.9利福平12465.325.037175.210.0中国细菌耐药性监测参加单位上海华山医院上海瑞金医院北京协和医院卫生部北京医院浙医一附院复旦大学附属儿科医院浙医邵逸夫医院广州医学院一附院湖北同济医院上海市儿童医院重庆医大一附院甘肃省人民医院新疆医大一附院安医一附院昆明医学院一附院15所教学医院（13所综合性医院+2所儿童医院） 细菌株数金葡菌600035.56肠球菌属 粪肠球菌 2062（44.9） 屎肠球菌 2073（45.1） 其他肠球菌 458（10%）459327.22 凝固酶阴性葡萄球

15、菌（血液、脑脊液等无菌体液）335319.87肺炎链球菌11246.66-溶血性链球菌11297.28草绿色链球菌（血液及无菌体液）2081.23其他3652016合计16872100.0CHINET耐药监测网革兰阳性菌菌种分布CHINET 2011肠球菌对抗菌药物的耐药率与敏感率CHINET 2011 抗菌药物粪肠球菌（2062）屎肠球菌（2073）耐药率敏感率耐药率敏感率利奈唑胺0.299.30.199.3替考拉宁0.199.92.197.3万古霉素0.199.93.996.1呋喃妥因4.194.939.041.0磷霉素4.094.2氨苄西林11.588.492.47.6氯霉素29.566

16、.98.380.9环丙沙星29.839.290.44.6左氧氟沙星26.767.086.29.6高浓度庆大霉素42.952.767.331.4利福平55.021.685.110.1红霉素75.77.493.92.5粪肠球菌(2062株)和屎肠球菌(2073株)的耐药率CHINET 20114593株肠球菌属细菌中粪肠球菌2062株，屎肠球菌2073株，分别占肠球菌属细菌的44.9%和 45.1%，其他肠球菌 458株，占10 %。粪、屎肠球菌中均有少数万古霉素的耐药率为0.1%和3.9%，对替考拉宁的耐药率为0.1%和2.1%，已出现对利奈唑胺耐药的肠球菌。根据万古霉素和替考拉宁 MIC结果耐

17、药表型推测或经PCR检测万古霉素耐药相关基因，可分型的56株万古霉素耐药肠球菌(VRE)中，产 VanA、VanB或VanF型基因的菌株分别为31株(粪肠球菌1株和屎肠球菌30株)、18株(粪肠球菌 1株和屎肠球菌17株)和7株(均为屎肠球菌)。 主要内容定义耐药机制流行病学现状治疗抗菌药物种类抗菌药物天然耐药氨基糖苷类（链霉素除外）庆大霉素（高水平）链霉素链霉素（高水平）碳青霉烯类亚胺培南/美罗培南/多尼培南屎肠球菌氟喹诺酮类环丙沙星/左氧氟沙星/莫西沙星糖肽类万古霉素/替考拉宁甘氨环素类替加环素脂肽类达托霉素恶唑烷酮类利奈唑胺青霉素类氨苄西林/舒巴坦链阳霉素类喹奴普丁-达福普汀粪肠球菌四环

18、素类多西环素米诺环素米诺环素常见的抗肠球菌药物Magiorakos AS,Srinivasan A,Carey RB,et a1.Multidrug-resistant,extensively drug-resistant and pandrug-resistant bacteria：an international export proposal for interim standard definitions for acquired resistanceJ.Clin Microbiol fect.2012,18(3):268-281 种类替考拉宁（他格适）万古霉素利奈唑胺（斯沃）分子量1

19、8911486337.35半衰期70-100h4-8hPO-5.4hrs，IV-4.8hrs蛋白结合率90%-95%43%-64%31%分布容积0.2-1.25L/Kg1.13L/Kg40-50LELF/血清浓度132 (48-332)11 - 17%415%代谢以原型形式以原型形式原型形式（30%）吗啉环开环氧化-羧醛化合（50-70%）主要代谢途径75-80%（肾脏）80%以上（肾脏）30%（肾脏）65%（肾外）对体循环负担影响小（100ml）重（200-400ml）重（600ml）三种药物PK/PD比较Tissue PenetrationTissue/Serum(%)1.Graziani

20、 1998;2.Matzke 1986;3.Albanese 2000;4.Georges 1997;5.Lamer 1993;6.Daschner 1987;7.Bleviins 1984;8.Wilson 2000;9.Stahl 1987;10.Wise 1986;11.Frank 1997;12.Lovering 2002;13.SmPC;14.Gee 2001;15.Gendjar2001.组织Tissue万古霉素Vancomycin替考拉宁Teicoplanin利奈唑胺Linezolid骨7 - 13% 50 - 60%60%脑脊液0 - 18% 10%70%上皮细胞衬液11 -

21、17%132 (48-332)415%13肌肉30% 40%94%腹膜透析液20% 40%61%抗菌药物合理应用熟悉抗菌药物及处方集特性、PK/PD、毒副反应确定是否病原菌感染、寄植熟悉常见感染及其病原体感染部位病原特点经验治疗重视病原学诊断确诊依据目标治疗关注病原菌耐药性天然耐药、获得耐药基于生理、病理、免疫等选药给药方案、剂量、疗程适当加强综合治疗处理感染灶控制基础疾病营养免疫支持微生态平衡VRE感染的治疗抗菌药物使用原则：根据药敏结果选择敏感的抗菌药物。不同部位感染VRE，综合抗菌药物敏感性及抗菌药物的组织聚集浓度，同时可联合使用作用机制不同的抗菌药物以增加药物的敏感性。VRE可在肠道内

22、定植，严重的VRE感染通常发生在抵抗力低下的患者，且常伴有严重基础疾病。在广谱抗菌药物使用时，要考虑肠道菌群异位（移位）的发生。VRE感染的治疗病原体/耐药性治疗选择治疗说明粪肠球菌(对万古霉素，链霉素和庆大霉素耐药)青霉素G或氨苄西林(全身感染)，呋喃妥因，磷霉素(仅用于泌尿系感染)，通常对奎奴普丁-达福普丁耐药 利奈唑胺对60%70%病例有效，氨苄西林+头孢曲松对氨基糖苷高度耐药的粪肠球菌所致心内膜炎有效 屎肠球菌(对万古霉素、链霉素和庆大霉素高度耐药) 青霉素G或氨苄西林(全身感染)，呋喃妥因，磷霉素(仅用于泌尿系感染) 大剂量氨苄西林治疗可能有效，达托霉素及替加环素体外有效 屎肠球菌(

23、对青霉素、氨苄西林和万古霉素耐药，对链霉素及庆大霉素高度耐药) 利奈唑胺600mg，间隔12h，奎奴普丁-达福普丁治疗有效，可联用多西环素，单用氯霉素对有些菌血症有效，呋喃妥因和磷霉素用于治疗泌尿系感染 替考拉宁对部分VRE有效，可联用高浓度链霉素或庆大霉素，达托霉素对多数菌在体外有效，单用利奈唑胺治疗可发生耐药 耐万古霉素肠球菌感染防治专家共识腹腔VRE感染耐万古霉素肠球菌感染防治专家共识病原体/耐药性治疗选择对万古和替考均耐药（VanA基因型）(1)对青霉素类敏感：大剂量氨苄西林/他唑巴坦(8-12g/d，间隔4-6 h)(II-3)；(2)氨苄西林/舒巴坦3g/次,q6 h+链霉素(0.

24、5-1)g/次,q12 h，或庆大霉素(1-1.7)mg/(kgd)，q8h(1I-2)；(3)利奈唑胺600mg，qd或q12 h(II-1)。(4)替加环素，首剂 100 mg，其后50 mg，q12h(II-2)。 对万古耐药而对替考敏感或部分敏感（VanB基因型）(1)替考拉宁0.4g/d，给药2次/d(II-1)； (2)联合用药：替考拉宁0.4 g/d+庆大霉素(1-1.7)mg/kg(II-2)；替考拉宁0.4 g/d+环丙沙星(或其他喹诺酮类抗菌药物200-400mg/次，q12 h(II-2)；(3)利奈唑胺每次600 mg，qd或q12 h(II-1)。(4)替加环素，首剂

25、100mg，其后50 mg，q12h(II-2)泌尿系VRE感染耐万古霉素肠球菌感染防治专家共识病原体/耐药性治疗选择有研究表明，由于氨苄西林在尿道组织呈高浓度，因而对于VRE所致尿路感染可单独用氨苄青霉素治疗，亦可使用药物联合治疗泌尿系VRE感染(1)氨苄西林/他唑巴坦3g/次，间隔6 h(II-1)。 (2)氨苄两林/他唑巴坦3g/次，间隔6 h+庆大霉素 (1-1.7)mg/kg(II-1)。 (3)对替考拉宁敏感可考虑替考拉宁0.4g/d+庆大霉素/环丙沙星(II-1)(4)利奈唑胺600mg，qd或q12h(II-1)。 (5)呋喃妥因100mg，q8h，磷霉素(2-4)g/d，疗程 24周(II-1)(只用于泌尿系感染)。 菌血症和心内膜炎耐万古霉素肠球菌感染防治专家共识病原体/耐药性治疗选择目前无可靠的有效治疗，在国外推荐使用奎奴普丁-达福普丁或利奈唑胺治疗，替考拉宁对部分(VanB)菌种有效。目前国内推荐的治疗总原则是根据药敏结果选用敏感抗菌药物、及时、足量、足疗程。 菌血症和心内膜炎(1) 替考拉宁400 mg,q12h，联合