医学资料8-致畸与用药

1、 致畸及用药2021/7/18 星期日出生缺陷 定义：先天明显的器官形态或功能异常发生率USA:3%出生时有立即可识别大结构异常1岁时有7%的发育异常12-14%学龄儿有异常17%在18岁前有发育异常 2021/7/18 星期日出生缺陷多数由非遗传情况引起约10%出生时可认识的畸形是由于致畸物引起，但只有少数能得到证实(Shepard 1998)2021/7/18 星期日致畸 致畸剂是指在胚胎或胎儿期可引起永久性形态或功能改变的物质。（Shepard1998）致畸学是研究导致发育异常的所有环境因素的科学。目前已认识的致畸物有：化学、病毒、环境、物理因素、药物 2021/7/18 星期日致畸孕期

2、用药Pipar（1987）报道：Michigan 9000例产前检查的孕妇中，每一例孕妇平均接受3.1处方,是除Vitamin外的其它药物常用的有抗吐、抗酸、抗组织胺、止痛、抗微生物、降压、安宁剂、催眠剂、利尿剂，某些滥用兴奋剂 2021/7/18 星期日评估致畸作用肯定某一物质为致畸剂需达以下标准1在妊娠的关键时刻暴露，如用药，需有日期的记录2有2个高水平流行病学研究证明3临床病例：若存在特殊的缺陷或综合征，需详细的描述2021/7/18 星期日评估致畸作用肯定某一物质为致畸剂需达以下标准4少见的环境暴露可伴有罕见的出生缺陷，尽可能要3例5 在实验已证明：致畸作用一致2021/7/18 星期

3、日评估致畸作用缺陷必须有特征 应由遗传学家或形态学家定遗传及环境因素虽有广泛的变异，但常能产生同样的异常，例如：唇额裂常伴产前用苯妥英钠 有300种已知的遗传因素（Murray1995） 2021/7/18 星期日评估致畸作用药物必通过胎盘 有足够的量影响胎儿发育，或改变母儿或胎盘的代谢，对胎儿起间接作用胎盘的转运取决于母代谢，蛋白结合及贮存，分子的大小，电流，脂溶性，此外，胎盘组织含有系列的酶如：细胞色素P-450,细胞可代谢不良物质 2021/7/18 星期日评估致畸作用药物必通过胎盘给药方式：异维甲酸治疗痤疮易通过胎盘产生严重的胎儿畸形，而药物的局部使用形式全反维生素A酸，则无明显的胎儿

4、不良作用2021/7/18 星期日评估致畸作用暴露于特殊的危险期 1种植前期：从受精到种植的2周2胚胎期：2-8周3胎儿期：9周-足月前8周为胚胎病变，8周后为胎儿病变 2021/7/18 星期日种植前期 合子分裂细胞分化为外、内细胞团，大量细胞受损常引起死亡，少数细胞受损可代偿，可能发育正常（Clayton-Smith 1996）动物研究认为：外界损伤内细胞团块，可产生明显相关的个体长度或大小的减少（Iahroccone,1987） 2021/7/18 星期日胚胎期 最关键，引起结构的异常。是器官系统重要的发育时期。例如，心脏在8周完全形成，药物此时对心脏的形成起作用，若在孕10周内服用了致

5、心脏畸形的药物，停药已无好处 2021/7/18 星期日胎儿期 突变对功能发育重要，胎儿易受损，例如：脑在整个孕期对环境的影响如：对饮酒敏感胎儿期改变心脏血流，可引起畸形，如左心发育不良，主A狭窄（Clark 1984） 2021/7/18 星期日FDA 分类 A 人类对照研究证实无胎儿危险，如： 多种维生素B动物实验表明无胎儿危险，但无人的研究，或在动物证实有副作用，但无人类的很好的对照研究，如青霉素C既往无适当的在动物及人的资料，或动物有对胎儿的副作用，但无人的资料 2021/7/18 星期日FDA 分类D证据表明对胎儿有危险，但需权衡利弊，如卡马西平，苯妥英钠X 证实胎儿危险大于其利，如

6、异维甲酸治疗痤疮，可引起CNS，面部及心血管畸形，口服避孕药属X类，需数年后证实。2021/7/18 星期日已知的致畸药物ACE抑制剂酒精氨基喋呤雄性素马利兰（白消安）卡马西平 异维甲酸锂甲硫咪唑methimazole氨甲喋呤methotrexate2021/7/18 星期日已知的致畸药物氯联苯（chlorbiphenyl）双香豆素环磷酰胺丹那唑乙底酚视黄醇类（etretinate） 青酶胺苯妥英钠放射碘四环素丙戊酸三甲双酮（trimethadione） 2021/7/18 星期日酒精 最强的致畸剂之一USA孕期约为1-2%饮酒1800s酒精对胎儿的危害已认识，1900年Sullivan在医学

7、杂志首次描述了产前暴露酒精的后果1968Lamoine描述了胎儿酒精综合征2021/7/18 星期日胎儿酒精综合征FGR行为紊乱脑发育缺陷心脏畸形脊柱畸形颅面异常：缺乏或发育不良人中上唇宽扁平鼻嵴发育不良的上唇朱红小颌，小眼，短鼻眼睑组织短 2021/7/18 星期日胎儿酒精综合征发生率从1979的1/10,000,到1993年的6/10,000，（CDC,1995）受累的孩子是最常见的精神发育迟缓的原因早年有多动，持续易激惹。以后发育迟缓，生长缺陷，不同程度的精神迟缓，多动，协调差，明显的面部特征，先天性心脏病，关节缺陷2021/7/18 星期日胎儿酒精综合征酒精的安全量未肯定，受累的胎儿常

8、发生在慢性摄入大量者或狂饮者Jacobson报道（1993），阈值为0.5oz/日纯酒精，也报道多数妇女实际上4-6杯/次Jacobson(1998)发现80%的功能受损的胎儿其母饮酒5杯/次,每周有几次2021/7/18 星期日抗抽搐药物癫痫妇女即使不用抗抽搐药物胎儿畸形的发生率也增加。(Yerby 1997,1993)在13个研究中心750,000孕妇中，Kelly(1984):癫痫妇女胎儿畸形的发生率为70/1000，而对照仅为30/10002021/7/18 星期日抗抽搐药物最常见的畸形包括：口面部唇裂，先天性心脏病唇裂的发生率比一般人口高10倍。(Yerby 1997,1993)小的

9、面部畸形与药物暴露的关系首次为Meadow(1968)所报道，此后许多研究报道抗抽搐药物直接与胎儿不良后果有关 2021/7/18 星期日抗抽搐药物危险随药物数量的增加而增加药物的血清浓度越高，畸形的发生也越高多种药物治疗比单一药物的危险增加。（Dansky,1980,Omtzigi,1992） 2021/7/18 星期日抗抽搐药物大畸形 小畸形口面部唇裂 精神发育不良NTD 器官距离过宽小头畸形 掌褶 指(趾)异常2021/7/18 星期日 苯妥英钠 Hanson 及Smith(1975)首次报道了该药造成颅面部畸形，肢体畸形，精神缺陷。7-10%的暴露儿发生胎儿苯妥英钠综合征2021/7/

10、18 星期日三甲双酮及对甲双酮不常用,用于治疗癫痫小发作严重的畸形包括见上，有高度的潜在的致畸作用,应避免.(German,1970,Zackui,1975)2021/7/18 星期日丙戊酸(Valproic acid)孕早期用药1-2%即20倍于正常发生脊柱裂的危险.(Robert,1983)畸形多局限于腰骶部,可能其作用是同源基因控制骶部结构的发育2021/7/18 星期日丙戊酸(Valproic acid)也包括几种小的颅面特征(Clayton-Smith1995)已报道的心脏畸形,及唇额裂可能与癫痫本身有关.2021/7/18 星期日抗凝剂华发令 低分子量易通过胎盘,造成明显的致畸及胎

11、儿作用Hall(1980)1/6的用药者中,发生异常的活婴,1/6流产或死产Ginsberg及Hirsh(1986)复习186例包括1325例暴露的妊娠,报道9%的暴露儿发生永久性的畸形及失去功能,17%死亡2021/7/18 星期日抗凝剂华发令在孕中晚期用药由于出血,引起内分泌障碍性生长及数个器官中的任何可发生疤痕形成(Warkany,1976).缺陷可局限,若在背中线的CNS发育不良,可引起胼砥体，Dandy-Walker 畸形若腹中线发育不良,可引起小眼,视萎缩,无视力,发育迟缓,精神发育迟缓,(Hall,1980) 2021/7/18 星期日血管紧张素转换酶抑制剂 孕早期暴露,无结构畸

12、形,而动物实验予以和人相比的剂量的药物,可增加胎儿致残的发生率.(胎儿的毒性这类降压药有许多胎儿受损的报道.2021/7/18 星期日血管紧张素转换酶抑制剂最常见的是晚开始的生长受限及羊水过少,接以长期严重的新生儿低血压.及无尿.,最严重的后果是肾小管发育不良,引起早开始的羊水过少,肺发育不良,及肢体挛缩,围产死亡2021/7/18 星期日ACE抑制剂的副作用羊水过少肾畸形新生儿肾衰肺发育不良 颅盖骨发育不良生长受限死亡 2021/7/18 星期日血管紧张素转换酶抑制剂膜状颅骨,明显与ACE抑制剂的应用有关.(Barr,1991)相应的肢体短,(Pryde,1993)异常是因为长期低血压,低灌

13、注,引起肾缺血,肾小管退化,无尿.羊水过少使肺不能正常发育,并引起肢体挛缩,灌注减少导致生长受限.低血压,颅骨发育不良 2021/7/18 星期日视黄醇类-维生素A 缺乏是广泛的世界性问题VitA:二个类型:天然-胡萝卜素是VA的前身,水果/蔬菜不会引起出生缺陷视黄醇是形成VA的物质,许多食物含VA2021/7/18 星期日视黄醇类-维生素AVitA无害.尚未定是否大量的VitA致畸数例报道及小组报道大量VitA可致畸.由于不知量, VitA的补充?少数观察到的畸形中中缺乏任何特定的可识别的畸形2021/7/18 星期日视黄醇类-维生素A前瞻性评估423例孕妇(欧洲13个致畸研究)用VitA1

14、0,000-300,000/日,在前孕9周,仅3个孩子有出生缺陷VitA的剂量与结果无一致的关系.(Mastroiacovo,1999)结论是:尚无科学证据补充VA剂量超过日准许量应避免.(ACOG,1995)2021/7/18 星期日视黄醇类-异维甲酸(Isotretinoin) 具有VitA活性的异构体,刺激上皮分化,用于治疗皮科疾病13-cis-视黄醇，治疗囊性痤疮较好，也是最强的致畸剂仅早孕用药致畸,早孕暴露胎儿丢失率高,存活者畸形率同于反应停(Lammer,1985)2021/7/18 星期日视黄醇类-异维甲酸(Isotretinoin)平均血清半衰期为12小时孕前停药不增加畸形的发

15、生率典型的畸形包括:颅骨,面部,心,CNS,胸腺(Dai,1989),颅面畸形:双侧常不对称,小耳,无耳,外耳道闭锁,或退化.其它包括:面骨及颅骨异常发育,唇额裂2021/7/18 星期日视黄醇类-异维甲酸(Isotretinoin)最常见的心脏畸形为圆锥形心脏最常见的CNS畸形是脑积水胸腺异常为不发育,发育不良,或易位Dai1992总结433例,一半选择性流产,12周前用药者:1/3自然流产,1/3至少有一种大的畸形,尚无孕早期的剂量安全性的报道2021/7/18 星期日视黄醇类-异维甲酸(Isotretinoin)用药时间的长短与畸形的发生无关,1/3用药1周，生了3个畸形儿异维甲酸为X类

16、,尽管已知生育期用药危险,仍有30%开始用药时妊娠,65%未适当避孕用药后妊娠，因此，用药前一定要做妊娠试验2021/7/18 星期日视黄醇类- Etretinate为口服视黄醇类药物,用于治疗牛皮癣,可伴严重的畸形与异维甲酸不同的是即使停药后妊娠,仍可致畸.该药为亲脂类,半衰期120天,停药3年血中仍可测出.(DiGiovanne,1984)2021/7/18 星期日视黄醇类- Etrtinate不知持续多久仍致畸.在停药51周曾报道有致畸发生.(Lammer 1988)若未生过孩子尽可能不用若不能避免,Geiger(1994)提出至少停药2年后妊娠 2021/7/18 星期日视黄醇类-全反

17、异维甲酸(Tretinoin) 治疗普通粉刺，局部用药,胶状,通过皮肤代谢,大部分不吸收Jick(1993)在孕早期用药并不增加畸形 2021/7/18 星期日激素暴露于外源性性激素后,于7周前,对外生殖器无影响7-12周女性生殖器组织,对外源性雄性素敏感,此时暴露可引起男性化，至21周组织显示出某些反应，此后为部分的男性化,或两性畸形2021/7/18 星期日雄性素孕早期暴露可发生隐性先天性肾上腺发育不良一半胎儿肾上腺功能始于12周,因酶缺乏,腺体不能羟基化使皮质醇的前身物质,雄性素的中间产物积累女性外生殖器男性化或男性生殖器生长异常2021/7/18 星期日已烯雌酚 DES自1940-19

18、71年2百万-1千万的孕妇因使用DES来支持高危妊娠，(Giusti1995)以后发现无益于健康放弃Herbst(1971)的研究表明:15-22岁8例孕期母暴露于该药的孩子发生了阴道腺癌.2021/7/18 星期日已烯雌酚孕18周前用药,药物影响男女婴生殖器结构的正常发育DES被认为是致畸,致癌剂最密切的关系是宫颈或/和阴道的透明细胞癌(Herbst&Anderson1990) 2021/7/18 星期日已烯雌酚DES女婴暴露绝对危险到1/1000384例癌中,一半患者在孕12周前暴露，70%在17周前(Melnick,1987)恶性与剂量间无一致关系，肿瘤部位与暴露时间无关.由于这些原因及

19、绝对危险低,认为DES是不全的致畸剂2021/7/18 星期日已烯雌酚DES产生功能及结构异常(Salle,1996)干扰正常的阴道发育：，引起宫颈过度外翻(eversion),异位的阴道腺体上皮发生腺病(adenosis) 2021/7/18 星期日已烯雌酚阴道腺病有恶性的可能DES暴露的妇女，阴道及宫颈上皮内瘤病变2倍(Vessey1989)1/4的暴露儿可发生宫颈及阴道的结构异常 (Robboy 1984)2021/7/18 星期日已烯雌酚2/3有子宫异常,机制不清(Kaufman,1988)最常见的异常包括发育不良的”T”形子宫腔,宫颈有颈圈，突冠，膈，鸡冠花状，输卵管异常(Falco

20、ne1999)2021/7/18 星期日已烯雌酚不良妊娠结局，与子宫的异常有关，内膜的厚度，子宫的灌注 ，(Kaufman,2000)暴露的男性儿,有正常的性功能及生育力，但可有上皮性囊肿 小阴茎及睾丸发育不良(Stillman,1992)2021/7/18 星期日抗肿瘤药物（antineoplastic drugs）: 环磷酰胺：（Cyclophosphamide）损害发育中的胎儿组织，引起细胞死亡及存活的细胞遗传DNA的改变早孕暴露引起胎儿畸形，最常见的是缺指，手或脚趾发育不良，是因为肢芽坏死或存活的细胞DNA受损所致（Mansson 1982） 2021/7/18 星期日抗肿瘤药物其它的

21、缺陷包括：唇额裂，单冠状A，肛门闭锁，FGR伴小头畸形（Kiershon,1988）有报道护士发该药，发生胎儿丢失增加，但无流行病调查材料 2021/7/18 星期日抗肿瘤药物氨甲喋呤/氨基喋呤:由于改变对细胞复制很重要的叶酸代谢，导致胎儿畸形的发生（Sutton1998）氨甲喋呤用于坠胎药、宫外孕的杀胚胎治疗、治疗牛皮癣、结缔组织疾病2021/7/18 星期日抗肿瘤药物胎儿的氨甲喋呤综合征包括： FGR、 骨化不良、眶上嵴发育不良、小而后旋的耳、小颌、严重的肢体异常、（Del Compo 1999, Feldcamp &carey 1993） 2021/7/18 星期日抗微生物药物（anti

22、microbials） 四环素（tetracycline）包括强力霉素（doxycycline）及二甲胺四环素（Minocycline）可引起脱齿，或存于胎骨（Kutscher1966）四环素造成孕妇急性脂肪肝伴肾功能不全(Whalley,1964)2021/7/18 星期日抗微生物药物（antimicrobials）氨基糖甙（aminoglycosides）母用药可引起明显的胎儿血药水平（Gilstrap，1988）链霉素可引起第八颅神经受损在（Conway1965)耳毒性的危险近1-2%2021/7/18 星期日抗微生物药物磺胺药物（sulfonamides）易通过胎盘胎儿血水平低于母水平

23、药物竞争胆红素结合部位，在近足月分娩的早产婴可发生高胆红素血症（Landers，1983）尚未探讨磺胺与致畸的关系 2021/7/18 星期日抗微生物药物甲氧苄氨嘧啶（Trimethoprim）与磺胺合用，该药为叶酸拮抗剂，有人反对它的应用，但并未报道先天性畸形的发生增加（Brumfitt1973）2021/7/18 星期日抗微生物药物灰黄霉素（Griseofulvim）: 口服抗霉菌药物，治疗皮肤、指甲、头皮的霉菌感染有一例报道可能与联体双胎有关，（Rose 1987）动物实验表明：增加CNS及骨的异常 2021/7/18 星期日抗微生物药物三氯唑核苷（Ribavirin）：抗病毒药物，经鼻

24、吸入治疗婴儿及小的孩子呼吸道的Syncytial病毒感染，孕妇在NICU工作可暴露该药动物实验在啮齿类有明显的致畸潜力，产生脑积水、及肢体异常 2021/7/18 星期日烟草（Tobacco） 烟草有潜在的致畸物质，尼古丁、continine、氰化物（cyanide）、硫氰酸盐（thiocyaete）、化物亚（cadmiun）、铅、及各种hydrocarbon，有毒性作用的物质可引起血管收缩，降低血氧水平 2021/7/18 星期日烟草（Tobacco）可引起FGR、直接与剂量有关低出生体重是2倍，SGA增加2.5倍（Werler1997）若早孕停止吸烟，则婴儿出生体重正常（Cliver1995），2021/7/18 星期日烟草（Tobacco）吸烟轻度增加以后不育、自然流产、前置胎盘、胎盘早剥及早产（Werler1997）吸烟的血管活性物质产生与血管分布有关缺陷，多数研究表明：先天畸形增加2倍，因为中断了到胸、及前臂的血供所致（Martingex-Frias 1999）2021/7/18 星期日烟草（Tobacco）吸烟伴唇额裂仅在杂合子或纯合子的个体，为不常见的多形性的转化生长因子基因者发生（Shaw1996）有此等位基因者，唇额裂危险4-7倍（Hwang1995,Shaw1996）2021/7/1