质子泵抑制剂临床应用和药学监护

1、关于质子泵抑制剂的临床应用与药学监护第一张，PPT共七十五页，创作于2022年6月什么是质子泵抑制剂 质子泵抑制剂（proton-pump inhibitons, PPIs）能够特异性和非竞争性的作用于H+/K+-ATP酶，是目前治疗酸相关消化系统疾病的主要药物。第二张，PPT共七十五页，创作于2022年6月作用机制 临床应用的PPIs多为弱碱性药物，其原药活性极小，在肠道吸收入血后转运至胃粘膜壁细胞，最后到达分泌管和酸性腔，该处pH1，使原药在此被质子化而带有正电荷并不断的聚集，活化后特异性作用于胃壁细胞质子泵（K+-H+-ATP酶），使其失去活性，阻断胃酸分泌的最后步骤，对基础胃酸和刺激后

2、的胃酸分泌均有很强的抑制作用 第三张，PPT共七十五页，创作于2022年6月常用的几种质子泵抑制剂 第一代奥美拉唑兰索拉唑泮托拉唑 第二代雷贝拉唑埃索美拉唑第四张，PPT共七十五页，创作于2022年6月质子泵抑制剂的药理作用 1.抑制胃酸 奥美拉唑20-40mg/d 兰索拉唑30mg/d 泮托拉唑40mg/d 雷贝拉唑10mg/d 埃索美拉唑20-40mg/d服药一周均可抑制24小时胃酸量的90%第五张，PPT共七十五页，创作于2022年6月不同药物的抑酸能力抗酸药 胃内PH大于4时间仅为4小时H2受体拮抗剂 胃内PH大于4时间为8小时质子泵抑制剂 胃内PH大于4时间为18小时第六张，PPT共

3、七十五页，创作于2022年6月2.抗幽门螺杆菌（HP）作用直接杀菌作用通过提高胃内PH而抑制HP的尿素酶分泌，破坏了细菌的生长环境提高胃内抗生素浓度第七张，PPT共七十五页，创作于2022年6月3.保护胃黏膜逆转HP抑制细胞生长的作用直接和中性粒细胞结合，抑制其释放氧自由基产物第八张，PPT共七十五页，创作于2022年6月质子泵抑制剂的药动学奥美拉唑兰索拉唑泮托拉唑雷贝拉唑埃索美拉唑血浆半衰期（h）0.5-1.01.3-1.71.01-21.3达峰时间（h）0.5-722.53.11-2生物利用度（%）6085775289食物与生物利用度延迟吸收总量无影响延迟吸收总量无影响无影响无影响减小蛋白

4、结合率（%）95979896.397主要代谢途径CYP2C19CYP3A4CYP2C19CYP3A4CYP3A4次要代谢途径CYP3A4CYP2C19CYP3A4非酶CYP2C19肾清除（%）72-8013-14809080第九张，PPT共七十五页，创作于2022年6月奥美拉唑兰索拉唑泮托拉唑雷贝拉唑埃索美拉唑妊娠期用药CBBBB乳汁排泄有有有有不明/停止哺乳儿童无临床资料，婴幼儿禁用不推荐使用无临床资料不推荐使用无临床资料老年人慎用慎用无需调整无需调整无需调整肾功能异常严重者禁用无需调整无需调整无需调整严重者慎用肝功能异常严重者慎用，必要时剂量减半严重者慎用严重者慎用严重者慎用慎用，严重者日

5、剂量20mg第十张，PPT共七十五页，创作于2022年6月第一代PPI的不足之处起效慢药动学的个体差异明显的药物相互作用第十一张，PPT共七十五页，创作于2022年6月第二代PPI的优势 雷贝拉唑PKa值高，起效快，作用持久较少依赖细胞色素P4502C19酶代谢第十二张，PPT共七十五页，创作于2022年6月埃索美拉唑是奥美拉唑的左旋异构体代谢由CYP3A4介导首过代谢率更低抑酸强，持久个体差异小第十三张，PPT共七十五页，创作于2022年6月质子泵抑制剂的不良反应头痛腹泻、恶心、呕吐、肌痛、皮疹等第十四张，PPT共七十五页，创作于2022年6月质子泵抑制剂的药物相互作用1.抑制胃酸分泌，胃内

6、PH值发生改变，影响其他药物吸收2.主要通过肝药酶P450代谢，影响其他药物的代谢第十五张，PPT共七十五页，创作于2022年6月质子泵抑制剂的临床应用胃食管返流病 消化性溃疡根除幽门螺杆菌治疗上消化道出血其他 均与胃酸相关第十六张，PPT共七十五页，创作于2022年6月胃食管反流病 胃食管反流病（GERD）是指胃十二指肠内容物反流入食管而产生的烧心、反酸等症状，可引起反流性食管炎，以及咽喉、气道等食管以外的组织损害。第十七张，PPT共七十五页，创作于2022年6月胃食管反流病胃酸大量异位第十八张，PPT共七十五页，创作于2022年6月胃食管反流病的治疗目标减轻或消除胃食管反流的症状预防和治疗

7、重要并发症防止胃食管反流的复发第十九张，PPT共七十五页，创作于2022年6月胃食管反流病的治疗1.生活方式改变2.药物治疗 抑制胃酸分泌是目前治疗GERD 的基本方法。抑制胃酸的药物包括H2 受体拮抗剂(H2RA) 和PPI 等。 促动力药物治疗: 在GERD 的治疗中, 促动力药可作为抑酸药物治疗的辅助用药。3.手术和内镜治疗中国胃食管反流病共识意见（2007，7,西安）第二十张，PPT共七十五页，创作于2022年6月调整生活习惯对于存在NAB的GERD患者，改变生活方式是有益的。应避免睡前(23)h饱餐。多数反流发生在睡眠期前(115)h，睡前空腹可减少夜间酸反流的发生。睡眠时保持左侧卧

8、位比右侧卧位或平卧位能减少反流发生的频率。第二十一张，PPT共七十五页，创作于2022年6月病例一患者，女性，45岁，间断反酸，胃灼热半年，伴吞咽疼痛。体格检查：一般情况尚可。胃镜诊断：反流性食管炎。B超检查无异常。既往身体健康。诊断：反流性食管炎治疗：奥美拉唑20mg bid po 治疗一周后症状没有缓解第二十二张，PPT共七十五页，创作于2022年6月患者疗效不佳的原因是什么？医生的想法抑酸不充分存在酸以外因素诱发的症状;症状不是反流引起的药师用药方法用药时间药物代谢第二十三张，PPT共七十五页，创作于2022年6月病例二 患者，男性，反酸，烧心6个月，通常在餐后躺在床上时发生，并常伴有异

9、味液体流入口中。晚餐后很快上床睡觉，也会出现上述症状。服用奥美拉唑20mg，早晚各1次，治疗一周，效果不佳，主要表现为反酸症状白天控制较好，但夜间仍有发生，尤其是在凌晨，夜间睡眠差。吸烟1包/天，每天晚餐时喝啤酒1瓶。既往体健。无药物过敏史。 辅助检查：胃镜检查提示轻度食管炎 诊断：反流性食管炎第二十四张，PPT共七十五页，创作于2022年6月治疗方案：奥美拉唑肠溶片40mg bid po法莫替丁20mg po qn第二十五张，PPT共七十五页，创作于2022年6月夜间酸突破（NAB）指应用质子泵抑制剂（PPIs,一般指标准剂量）的患者在夜间（2200 pm 0600 am）胃内pH 值低于4

10、 且持续超过60 分钟的现象 第二十六张，PPT共七十五页，创作于2022年6月夜间酸突破(NAB)的可能机制（1）PPIs仅对壁细胞上激活的质子泵产生抑制，对未激活的质子泵则无抑制作用。夜晚质子泵处于更新阶段，激活的质子泵数量较白天少，故夜间的抑酸作用较白天弱。（2）由于饮食原因，夜间睡眠时缺少相应的食物刺激，激活的质子泵数量少，故PPI 的抑酸作用降低。（3）组胺在夜间酸突破发生中起重要作用（4）夜间迷走神经兴奋性高，胃酸分泌增多。第二十七张，PPT共七十五页，创作于2022年6月NAB的影响因素1.CYP2C19 酶的基因多态性是NAB 发生的一个重要原因，直接影响PPIs 的代谢，导致

11、血药浓度的变化2.PPIs服用方式引起NAB 出现的时间不同3.与幽门螺杆菌感染负相关夜间酸突破对胃食管反流病的影响机制和治疗. 中国消化内镜杂志,2008,2(9-10)第二十八张，PPT共七十五页，创作于2022年6月肝药酶CYP2C19的基因多态性是NAB发生的一个重要原因，其直接影响PPI的代谢，导致血药浓度变化。该酶在人体内存在基因多态性，即强代谢型EM和弱代谢型PM，其在不同的人种中各有特点，白种人中EM型占7075，亚洲人中EM型占3040，多数为PM型。第二十九张，PPT共七十五页，创作于2022年6月第1代PPI中的奥美拉唑、兰索拉唑、泮托拉唑以肝药酶CYP2C19为主要代谢

12、途径，易受CYP2c19酶基因多态性的影响。第2代PPI中埃索美拉唑主要通过CYP3A4酶途径代谢，受CYP2C19酶的影响相对较小。雷贝拉唑经非酶途径代谢，基本不受CYP2C19酶的影响。因而有理由假定，在强代谢型EM型个体中，正是由于PPI的快速代谢分解才导致酸分泌的迅速恢复，这也是导致NAB发生的原因之一。第三十张，PPT共七十五页，创作于2022年6月调整给药方式是减少NAB 的方法之一PPIs 只有作用于食物，刺激胃壁细胞处于活性状态时，才能获得最大的抑酸效应。因此PPIs 必须在餐前15 60 min服用才能理想控制胃酸。若需要大剂量PPIs 时，应每日2 次服用，服用时间在早餐和

13、晚餐前在日剂量相同的基础上，每日2 次服用比每日1 次服用，NAB的发生率更少，抑酸作用更好第三十一张，PPT共七十五页，创作于2022年6月睡前加用H2RA胃内pH 4 的时间、时间百分比是决定质子泵抑制剂抑酸效应的关键因素。PPIs 的给药方式根据其抑酸效果，由弱至强可分为以下四种：PPI每日1 次；PPI 晨起1 次，睡前加用H2RA；PPI 每日2 次；PPI 每日2 次，睡前加用H2RA。第三十二张，PPT共七十五页，创作于2022年6月与幽门螺杆菌感染负相关国外多个研究显示：HP感染能增加PPI的抑酸效果，根除HP以后NAB发生率由40%上升至100%胃PH 兰索拉唑 埃索拉唑 潘

14、托拉唑 雷贝拉唑( 最弱)。第六十一张，PPT共七十五页，创作于2022年6月1.继续使用阿司匹林2.如使用氯吡咯雷改用雷贝拉唑或泮托拉唑第六十二张，PPT共七十五页，创作于2022年6月上消化道出血以消化性溃疡、上消化道肿瘤、应激性溃疡、急慢性上消化道黏膜炎症最为常见。服用非甾体消炎药(NSAID)、阿司匹林或其他抗血小板聚集药物也是引起上消化道出血的重要病因。内镜检查是病因诊断中的关键第六十三张，PPT共七十五页，创作于2022年6月上消化道出血的治疗出血征象监测液体复苏止血措施 内镜下止血 抑酸药物：静脉使用PPI急性非静脉曲张性上消化道出血诊治指南(2009，杭州)第六十四张，PPT共

15、七十五页，创作于2022年6月止血凝血与PH相关 PH大于7.0血小板凝聚正常 PH小于5.4血小板不能聚集 PH小于4.0胃蛋白酶激活可消化血凝块 抑酸药能提高胃内pH值，既可促进血小板聚集和纤维蛋白凝块的形成，避免血凝块过早溶解，有利于止血和预防再出血，又可治疗消化性溃疡第六十五张，PPT共七十五页，创作于2022年6月病例五 患者，男性，35岁。黑便3天，每天3次左右，量少。无呕血，恶心，呕吐等，不伴有腹痛。查体：生命体征平稳。大便潜血阳性。血常规：WBC 10.9109/L，中性粒细胞%67.7%，Hb105g/L。胃镜提示：胃溃疡（A1), HP(-) 诊断：胃溃疡伴出血第六十六张，

16、PPT共七十五页，创作于2022年6月1.生理盐水100ml+奥美拉唑注射液40mg iv gtt bid2.5%葡萄糖注射液250ml+氨甲苯酸0.2+酚磺乙胺1.0 iv gtt bid3.左氧氟沙星0.4 iv gtt qd第六十七张，PPT共七十五页，创作于2022年6月 止血药物：止血药物对急性非静脉曲张性上消化道出血的疗效尚未证实，不推荐作为一线药物使用，对没有凝血功能障碍的患者。应避免滥用此类药物。 抗菌药物：上消化道大量出血患者，白细胞计数常可升至1020109/L，一般血止后23天即可恢复至正常。患者白细胞计数升高主要考虑是由溃疡出血引起，不需使用抗菌药物急性非静脉曲张性上消

17、化道出血诊治指南(2009，杭州)第六十八张，PPT共七十五页，创作于2022年6月其他应激性溃疡预防全身麻醉时发生的酸吸入卓-艾综合征（胃泌素瘤是一种胃肠胰神经内分泌肿瘤，以难治性、反复发作或不典型部位的消化性溃疡、高胃酸分泌为特征。）慢性胃炎和功能性消化不良抑酸效果尚未获广泛认同第六十九张，PPT共七十五页，创作于2022年6月应激性溃疡的预防根据ASAP （美国卫生系统药师协会）的报道，具有以下一项危险因素以上的病人应采取预防措施：1. 高龄（年龄65岁）；2. 严重创伤（颅脑外伤、烧伤、胸、腹部复杂、困难大手术等）；3.合并休克或持续低血压；4.严重全身感染；5.并发MODS、呼吸衰竭（机械通气超过48h）；6.重度黄疸；7.合并凝血机制障碍，1年内有溃疡病史；8.脏器移植术后；9.长期应用免疫抑制剂与胃肠道外营养；10. 肾功能不全，肝功能衰谒； 第七十张，PPT共七十五页，创作于2022年6月具有以下两项以上危险因素的病人应采取预防措施：败血症；ICU住院时间1周：潜血持续天数6天；应用大剂量皮质醇（氢化可的松250 mg/d）。第七十一张，PPT共七十五页，创作于2022年6月质子泵抑制剂奥美拉唑和H2受体阻滞剂雷尼替丁在预防应激性溃疡时的效果确切，但奥美拉唑的效果更好。我国的应激性溃疡防治建议暂时没有明确预防的SU停药指征，美国ICU医生多以患者