药学基础知识

1、药学基础知识什么是药物（drug)？可以改变或查明机体的生理功能及病理状态，用以预防、治疗和诊断疾病的化学物质。与毒物没有本质的区别药品按来源可以分为中药、天然药化学药品生物制品临床前研究向FDA提出研发中新药申请临床试验I期II期III期向FDA提出新药申请FDAIV期所需时间3.51232.5共12FDA要求的附加的上市后试验 试验人群实验室和动物试验2080例健康志愿者 100300例病患志愿者 10003000例病患试验者 过程审核/批准试验目的 评定药物安全性和生物活性确定药物安全性和剂量评估药物有效性，寻找副作用 验证药物有效性，监控长期使用的不良反应成功率 5000种化合物被评估

2、 5种进入临床试验 1种被批准 药物研发过程临床前试验：由制药公司进行的实验室和动物研究，以观察化合物针对目标疾病的生物活性，同时对化合物进行安全性评估。这些试验大概需要3.5年的时间。 研发中新药申请（Investigational New Application, IND）：在临床前试验完成后，公司要向FDA提请一份IND，之后才能开始进行药物的人体试验。如果30天内FDA没有发出不予批准的申明，此IND即为有效。提出的IND需包括以下内容：先期的试验结果，后续研究的方式、地点以及研究对象；化合物的化学结构；在体内的作用机制；动物研究中发现的任何毒副作用以及化合物的生产工艺。另外，IND必

3、须得到制度审核部门（the Institutional Review Board）的审核和批准。同时，后续的临床研究需至少每年向FDA提交一份进展报告并得到准许。临床试验，期：此阶段大概需要1年时间，由2080例正常健康志愿者参加。这些试验研究了药物的安全性方面，包括安全剂量范围。此阶段的研究同时确定了药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄、以及药物的作用持续时间等项目。临床试验，期：此阶段需要约100到300名志愿患者参与进行一些控制研究，以评价药物的疗效。这个阶段大约需要2年时间。临床研究，期：此阶段持续约3年时间，通常需要诊所和医院的1000300名患者参与。医师通过对病患的监测以确定疗效和

4、不良反应。新药申请（New Drug Application, NDA）：通过三个阶段的临床试验，公司将分析所有的试验数据。如果数据能够成功证明药物的安全性和有效性，公司将向FDA提出新药申请。新药申请必须包括公司所掌握的一切相关科学信息。典型的新药申请有10万页甚至更多。根据法律，FDA审核一份NDA的时限应该为6个月。但是几乎所有案例中的新药申请从首次提交到最终获得FDA批准的过程都超过了这个时限；在1992年对于新分子实体的新药申请平均审核时间为29.9个月。批准：一旦FDA批准了一份新药申请，此种新药就可以被医师用于处方。公司必须继续向FDA提交阶段性报告，包括所有的不良反应报告和一些

5、质量控制记录。FDA还可能对一些药物要求做进一步的研究（期），以评价药物的长期疗效。药物研发的平均周期 先导化合物 及其优化随机筛选 1000020000个 化合物药物候选物临床前研究临床研究市场理论计算、分子模拟 计算机辅助药物设计23年23年23年23年34年平均1012年，耗资2.0亿3.5亿美元药物化学药物化学药物化学药剂学药物分析药理学“Me too”药物药物化学药物化学是一门发现与发明新药，合成化学药物，阐明药物化学性质，研究药物分子与机体细胞（生物大分子）之间相互作用规律的综合性学科。 一、药物化学的基本定义二、药物化学的研究内容药物化学 is now called Medici

6、nal Chemistry, very seldom called Pharmaceutical Chemistry。药物具有治疗、诊断、预防、调节生理机能的物质。化学药物已知确切结构的单一化合物。 药物化学的研究内容: 1) SAR and QSAR 2)化学结构与理化性质的关系 3)药物与受体(酶,核酸)的相互作用 4)药物的代谢(药物的吸收，转运，分布和代谢) 5)新化学实体(New Chemical Entities, NCE)的创制。 理化性质对药效的影响1 溶解度对药效的影响理化性质对药效的影响 2 .解离度对药效的影响 酸性药物如巴比妥类和水杨酸类碱性药物如奎宁，麻黄碱，氨基比林

7、弱碱性药物如咖啡碱和茶碱完全离子化的药物如季铵盐类和磺酸类药物代谢过程中的构效关系 大部分药物在体内酶系统作用下将发生一系列的生化变化,如氧化，还原，水解，脱羧，环合等反应 药物与组织或受体相互作用的构效关系1 电子密度分布的影响药物与组织或受体相互作用的构效关系 2 立体因素的影响三、药物化学的主要研究任务（一）为有效利用现有药物提供理论基础。“临床药物化学” 研究药物的化学结构与理化性质的关系、药物的构效关系、药物稳定性方面的探讨。 （二）为生产化学药物提供经济合理的方法和工艺“化学制药工艺学”学习化学合成药物的生产工艺原理, 工艺路线的设计、选择、评价和革新，熟悉实验室研究方法和中试放大

8、、生产工艺规程、安全生产技术、相关的环境保护知识及典型药物的工艺研究来深入学习相关的知识。（三）寻求优良新药，不断探索寻求新药的途径和方法创新药（第一任务）生产化学药物（第二任务）“新药设计”先导化合物(Lead compounds)最初发现的具有特定生理活性和全新结构的化合物，可作为进行结构修饰的模板，通过构效关系、定量构效关系和三维定量构效关系研究，以获得预期药理作用的理想药物。Lead discovery天然生物活性物质以生物化学为基础发现先导物基于临床副作用观察产生先导物基于生物转化发现先导物药物合成的中间体作为先导物组合化学的方法产生先导物基于生物大分子结构和作用机理设计先导物反义核

9、苷酸幸运及筛选发现的先导物药剂学的概念与任务 一、药剂学的概念 药剂学(Pharmaceuticals)是研究药物制剂的基本理论、处方设计、制备工艺和合理应用的综合性技术科学。 为适应治疗或预防的需要而制备的不同给药形式，称为药物剂型，简称剂型(Dosage form)。 为适应治疗或预防的需要而制备的不同给药形式的具体品种，称为药物制剂，简称制剂（Preperations）。 二、药剂学的任务 药剂学基本理论的研究 新剂型的研究与开发 新辅料的研究与开发 制剂新机械和新设备的研究与开发 中药新剂型的研究与开发 生物技术药物制剂的研究与开发 医药新技术的研究与开发 药剂学的分支学科 一、物理药

10、剂学 二、生物药剂学 三、工业药剂学 四、药用高分子材料学 五、其他： （一）药物动力学(二) 临床药学 药物剂型概论 一、药物剂型的重要性 剂型可改变药物的作用性质 剂型能改变药物的作用速度 剂型可降低（或消除）药物的毒副作用剂型可产生靶向作用剂型可影响疗效。 二、药物剂型的分类 （一）按给药途径分类 1.经胃肠道给药的剂型 如常用的散剂、片剂、 颗粒剂、胶囊剂、乳剂、混悬剂等. 2. 非经胃肠道给药的剂型 如注射剂、喷雾剂、滴眼剂、栓剂、洗剂、软膏剂等。 （二）按分散系统分类 1. 溶液型 2胶体溶液型 3乳剂型 4混悬型 5气体分散型 6微粒分散型 7固体分散型 (三) 按制法分类 （四

11、）按形态分类 辅料在药物制剂中的应用 辅料是药物制剂中不可缺少的重要组成部分，在淀粉、蔗糖、糊精等常规辅料被广泛应用的过程中，各种新型的药用辅料也不断出现。如：透皮吸收促进剂氮酮（Azone）、作为助悬剂、凝胶剂及栓剂的基质卡波姆（Carbomer）等。 新型药用辅料对于制剂性能的改良、生物利用度的提高及药物的缓、控释等都有非常显著的作用。因此，药用辅料的更新换代越来越成为药剂工作者关注的焦点。 药典与药品标准简介 一、药典 药典(Pharmacopoeia)是一个国家记载药品标准、规格的法典，在一定程度上还可以反映出这个国家药品生产、医疗和科学技术的水平。 中国药典2000年版收载的品种是：

12、医疗必需、临床常用、疗效肯定、副作用小、我国能工业化生产并能有效控制其质量的品种。 外国药典：美国药典（USP24版)；英国药典（BP1998版）；日本药局方（JP）；国际药典（PhInt） 药品标准 除中国药典以外，还有国家药品监督管理局药品标准收载由国家新批准生产的药物及制剂，作为这些药品的质量标准。处方药与非处方药 处方药是必须凭执业医师或执业助理医师处方才可调配、购买并在医生指导下使用的药品；非处方药（Over The Counter，简称OTC）是由专家遴选的、不需执业医师或执业助理医师处方并经过长期临床实践被认为患者可以自行判断、购买和使用并能保证安全的药品。 GMP与GLP GM

13、P是英文Good Manufacturing Practice的缩写，其中文译为：药品生产质量管理规范，是药品生产和质量管理的基本准则，适用于药品制剂生产的全过程、原料药生产中影响成品质量的关键工序，也是新建和改建医药企业的依据 GLP是Good Laboratory Practice的简称，即药品非临床研究质量管理规范，我国的药品非临床研究质量管理规范（试行）于1999年发布并于1999年11月1日起施行。 药理学研究药物和机体间相互作用规律的一门学科药物与机体相互作用Pharmacodynamics（药效学） 药物的作用及机制机体对药物的处置 Pharmacokinatics （药动学）

14、服药 吸收分布靶部位（受体） 药物作 用 生物转化（代 谢）排泄 药动学 临床应用毒副作用药效学药理学的任务阐明药物与机体的相互作用及其机制,指导临床合理用药，提高药物疗效，降低不良反应 研究开发新药、发现老药新用 为其他生命科学研究提供依据和方法学科特点桥梁学科：基础与临床、医学与药学 研究对象：机体（人体、动物、病原体） 研究方法：实验性的，在严格控制的条件下观察药物对机体的作用规律和原理药理学的实验方法 1、实验药理学方法： 对健康动物或正常组织器官、细胞等进行药效学和药动学观察2、实验治疗学方法： 对病理模型动物或组织器官、肿瘤细胞等进行药物作用的观察3、临床药理学方法： 以健康人或病

15、人为对象进行药效学、药动学和药物不良反应的研究 目的：在不损伤人体健康的条件下在人体进行实验观察，对药物对人体的药效及安全性作出正确的评价体内药物浓度随时间变化的规律药物在人体内吸收、分布、代谢、排泄，应用药代动力学的原理设计和完善给药方案。 概 述药物代谢动力学(pharmacokinetics)，简称药代动力学，是应用动力学原理与数学模型，定量地描述药物的吸收 (absorption)、分布(distribution)、代谢(metabolism)和排泄(elimination)过程随时间变化动态规律的一门学科。即研究体内药物的存在位置、数量与时间之间的关系。重要意义：预测血药水平，制定最

16、佳给药方案、剂量和给药频度，指导合理用药生物等效性、药物相互作用及浓度监测等设计新药、改进药物剂型、设计合理的给药方案药物的体内过程吸 收 absorption分 布 distribution代 谢 metabolism排 泄 elimination药物的转运FreeBound组织器官SYSTEMIC CIRCULATION游离型药结合型药吸收排泄生物转化药物的跨膜转运药物在体内的跨膜转运方式：被动转运(passive transport) 特点：简单扩散 主动转运(active transport) 吸 收指药物未经化学变化而进入血流的过程。通常认为，只有吸收的药物，才能发挥预期疗效，因此，

17、药物吸收的多少与难易，对药物作用有决定性的影响。静脉内给药无吸收过程其它给药途径按吸收速度排序： 吸入舌下直肠 肌注皮下口服皮肤 影响药物吸收的因素 1胃肠道pH值 分子型药物比离子型药物易于吸收 2胃排空速率 胃排空速率主要受内容物影响 3 首过效应首过效应 （First Pass Effect）药物在通过肠粘膜和肝脏时，因经过灭活代谢而进入体循环的药量减少现象。药物的分布 分布(distribution)是指药物吸收后，随血液循环到达机体各个部位和组织的过程。 大多数药物在体内分布不均匀，这取决于药物与血浆蛋白结合率、器官的血流量、药物与组织的亲和力、体液pH及组织的特殊屏障等。一般而言，

18、血流丰富的组织药物分布快、亲和力高的组织药物分布多。 与血浆蛋白结合 D + P DP 竞争置换 结合型99% 游离型1% 结合型98% 游离型2% 体液pH 胞内外分布 碱性药 pH7.4 pH7.0 药物与组织细胞的亲和力 特殊屏障血脑屏障胎盘屏障 与一般毛细血管无显著差别 不能保获胎儿免遭外源性化合物的影响三、药物的代谢 代谢(metabolism)又称生物转化(biotransformation ) ，是指药物在生物体内经酶的作用而发生化学变化的过程。 结果：代谢失活，代谢活化，毒性增加 部位：肝脏 微粒体 主要酶系：细胞色素P450酶系统 临床意义： 肝药酶诱导剂 肝药酶抑制剂药物相

19、互作用肝药酶特点： 专一性低；活性有限，可发生竞争性抑制；个体差异大；易受某些药物所诱导或抑制。 四、药物的排泄 排泄(excretion) 是指药物或其代谢产物通过排泄器官或分泌器官排出体外的过程。 机体排泄药物的主要器官是肾脏。 肾脏 肾小球过滤 肾小管 水分重吸收 主动分泌通道 尿液pH 胆汁排泄 肝肠循环 五、药物的消除与蓄积 消除(elimination)是指药物在体内分布、生物转化和排泄，使血浆药物浓度降低的过程。一般有两种消除方式： 1恒比消除 在单位时间内血药浓度按恒定比值降低，又称一级动力学消除。 2恒量消除 在单位时间内血药浓度按恒定数量降低，又称零级动力学消除。 蓄积(a

20、ccumulation)反复给药时，药物进入体内的速度大于消除速度，体内药量不断增加，药物蓄积过多，可引起蓄积中毒。 半衰期(half-life, t1/2 )即药物的血浆半衰期，指血药浓度下降一半所需要的时间。其临床意义是反映药物消除的快慢，常作为拟定给药时间间膈的依据，肝肾功能不良时，大多数药物的t1/2会延长。 医师开方时应遵循的原则能用一种药物就不要用两种药物环丙沙星致双手剥脱性皮炎药物滥用与药物依赖性 广义的药物滥用是指不合理应用药物。 药物滥用（drug abuse）指的是与医疗、预防和保健目的无关的反复大量使用有依赖性特性（或称依赖潜能）的药物，用药者采用自身给药的方式，导致精神

21、依赖性和生理依赖性，造成精神紊乱和出现一系列异常行为。狭义的药物滥用药物依赖性（drug dependence，物质依赖性substance dependence） “药物依赖性是药物与机体相互作用所造成的一种精神状态，有时也包括身体状态，它表现出一种强迫要连续或定期使用该药物的行为和其他反应，为的是要去感受它的精神效应，或者为了避免由于停药所引起的严重身体不适和痛苦。”药物依赖性可分为 生理依赖性（physiological dependence），又称身体依赖性（physical dependence） 精神依赖性（psychic dependence）交叉依赖性（cross-dependence） 加利福利亚罂粟花 罂 粟 大 麻药物耐受性（drug tolerance）定义：指人体在重复用药条件下形成的一种对药物的反应性逐渐减弱的状态。特