兽医药理学拟胆碱药

1、第六章 拟胆碱药cholinergic drugs掌握新斯的明的药理作用、临床用途及不良反应掌握有机磷急性中毒的机制、症状和中毒的防治熟悉毛果芸香碱的药理作用和临床用途，毒扁豆碱的作用特点和应用 拟胆碱药(cholinergic drugs)一类作用与胆碱能神经递质ACh相似的药物 直接作用于胆碱受体的拟胆碱药 间接作用的抗胆碱酯酶药 第一节 胆碱受体激动药 cholinoceptor agonistsM、N胆碱受体激动药 ： 乙酰胆碱M胆碱受体激动药：毛果芸香碱N胆碱受体激动药：烟碱乙酰胆碱(acetylcholine,Ach)药理作用 1M样作用（小剂量） 抑制循环：心率减慢，心肌收缩力减

2、弱，血管扩张，血压降低 兴奋平滑肌：支气管、胃肠道、泌尿道、子宫等平滑肌收缩 瞳孔缩小：瞳孔括约肌收缩 腺体分泌增加：汗腺、支气管腺、消化腺等的分泌增加2N样作用（剂量稍大）植物神经节兴奋骨骼肌收缩醋甲胆碱 (methacholine)特点水解速度慢，作用时间较ACh长有muscarine样的作用，nicotine样作用弱心血管系统作用明显用途口腔黏膜干燥症禁忌证支气管哮喘、甲亢、冠状动脉缺血和溃疡病 卡巴胆碱 (carbachol)特点不易被AChE水解，作用时间长选择性差，对M、N胆碱受体均有激动作用对膀胱和肠道作用明显用途主要用于局部滴眼治疗青光眼术后腹气胀和尿潴留（皮下注射，禁用静注）

3、 *副作用较多，且atropine对它的解毒效果差药理作用 直接激动M受体，产生M样作用1对眼的作用：(1)缩瞳：激动瞳孔括约肌M受体，使瞳孔括约肌收缩，瞳孔缩小(2)降低眼内压 (3)调节痉挛毛果芸香碱 (匹罗卡品，pilocarpine)Parasympathetic-constricts pupil Parasympathetic-constricts pupil -thus atropine causes relaxation of circular muscleMcircular muscleRadial muscle缩瞳作用使虹膜向中心拉紧，虹膜根部变薄，前房角间隙扩大，房水易于通

4、过巩膜静脉窦而进入循环，结果使眼内压降低睫状肌M受体兴奋,睫状肌收缩,睫状肌向眼中心部方向拉紧,悬韧带松弛,晶状体变凸,屈光度增大,近物清楚,远物模糊称调节痉挛2腺体： 激动腺体的M受体，使腺体分泌增加，以汗腺和唾液腺分泌增加最为明显。临床用途 青光眼开角型 闭角型 虹膜炎(与扩瞳药交替使用）阿托品中毒不良反应眼科局部用药无明显不良反应。剂量过大或口服给药时可出现M受体过度兴奋的症状。阿托品对抗。注意滴眼时应压迫眼内眦，防止药液吸收产生副作用。毒蕈碱(muscarine)经典M胆碱受体激动药丝盖伞菌属和杯伞菌属含毒蕈碱成分毒蕈碱中毒症状表现：流涎、流泪、恶心、呕吐、头痛、视觉障碍、腹部绞痛、腹

5、泻、支气管痉挛、心动过缓、血压下降和休克等治疗：每隔30 min，肌内注射1-2 mg阿托品N胆碱受体激动药烟碱(Nicotine,尼古丁） 药理作用小剂量兴奋,大剂量抑制。1、对N1受体兴奋2、对N2受体兴奋3、长期吸烟与许多疾病有关：第 2 节 抗 胆 碱 酯 酶 药 Anticholinesterase Drugs乙酰胆碱酯酶（AChE，真性胆碱酯酶）丁酰胆碱酯酶（Bu-ChE，假性胆碱酯酶）胆碱酯酶cholinesterase抗ChE药作用原理：ChE为Ach水解必需的酶抗ChE药与它结合并使之失活导致Ach在突触间隙大量蓄积产生拟胆碱作用抗胆碱酯酶药分类易逆性抗胆碱酯酶药Revers

6、ible Anticholinesterase Agents难逆性抗胆碱酯酶药Irreversible Anticholinesterase AgentsReversible Anticholinesterase Agents 新斯的明 neostigmine药理作用 M样和N样作用作用特点：1.脂溶性低,口服吸收少,难透过血脑屏障（无中枢作用）及角膜2.对骨骼肌作用最强3.对胃肠、膀胱作用次之对骨骼肌作用最强原因：抑制AchE直接激动骨骼肌运动终板上N2受体促进运动神经末梢释放Ach临床应用1.重症肌无力2.术后肠胀气, 尿潴留3.阵发性室上性心动过速4.竞争性神经肌肉阻滞药过量时的解毒不良

7、反应过量可产生M及N样作用胆碱能危象(cholinergic crisis) 禁忌症机械性肠梗阻, 尿路阻塞, 支气管哮喘 重症肌无力的病人，短时间内反复给药，造成剂量过大所致。表现为恶心、呕吐、腹痛、心动过缓、肌震颤和无力。毒扁豆碱 physostigmine作用特点1.脂溶性高,口服易吸收,易透过血脑屏障（有中枢作用）及角膜2.对眼部作用比匹罗卡品强3.使用不慎可产生中枢及N样作用临床应用:各种青光眼, 中麻催醒他克林 (tacrine) 中枢AchE抑制药，中枢滞留时间较长，主要用于治疗阿尔茨海默病(Alzheimer s disease)，使患者认识能力，定向能力改善，以改善认识能力明

8、显。对轻中度患者较好。Irreversible Anticholinesterase Agents有机磷酸酯类organphosphorus compounds 中毒途径：皮肤、呼吸道及消化道吸收 中毒机制： 有机磷酸酯类胆碱酯酶 磷酰化胆碱酯酶 （难水解，持久抑制酶） 在数分钟或数小时内，酶发生“老化(aging)”，须等待新生胆碱酯酶急性中毒表现轻M样症状中 M样+ N样症状重 M样+ N样+中枢症状轻度中毒虹膜括约肌及睫状肌收缩腺体分泌增加 胃肠道、呼吸道平滑肌收缩膀胱括约肌松弛 小便失禁心脏抑制 心动过缓血管扩张 血压降低中度中毒M样作用：同上 N样作用: 激动骨骼肌N2受体: 肌肉震

9、颤、抽搐、严重者肌无力甚至麻痹 激动神经节N1受体: 心动过速、血压升高重度中毒 除M样及N样表现外，还表现中枢样症状。先兴奋,后抑制 。引起不安、头痛、头晕、昏迷、窒息、血压降低。 致死主要原因：呼吸道阻塞、肺水肿和呼吸肌麻痹等急性中毒的解救原则1清除毒物，避免继续吸收 应用温水或肥皂水清洗染毒皮肤对经口中毒者，可用2碳酸氢钠或1食盐水反复洗胃，然后再用硫酸镁导泻敌百虫口服中毒时，不能用碱性溶液洗胃对硫磷中毒者忌用高锰酸钾洗胃2及早用M受体阻断药和胆碱酯酶复活药轻症单用阿托品,反复,阿托品化 中度以上及早加用解磷定,反复用药 根据病情调整剂量慢性中毒多发生于长期接触农药的人员血中AChE活性

10、持续明显下降临床表现：神经衰弱、腹胀、多汗；偶见肌束颤动及瞳孔缩小胆碱酯酶复活药（cholinesterase reactivators）作用：使受抑的胆碱酯酶恢复活性应用：解救有机磷酸酯类中毒代表药物：碘解磷定 （派姆，pralidixine iodide,PAM） 氯磷定（PAM-Cl）解毒机制磷酰化胆碱酯酶解磷定 磷酰化解磷定胆碱酯酶与有机磷形成无毒复合物阻断N2受体但是：过量可与ChE结合,使之失活解毒疗效N样症状中枢症状M样症状剧毒农药 敌敌畏,敌百虫 乐果 不良反应1.晕眩, 乏力, 恶心, 心动过速2.过量引起有机磷中毒症状加重, 但肌颤消失常用药物比较1.碘解磷定水溶性差,溶液

11、不稳定,需新鲜配制2.氯解磷定无此缺点,作用较强,可imCholinomimetic (Cholinergic) DrugsChlinomimetic drugsDirect-acting Indirect-acting(Cholinesterase Inhibitors)MuscarinicNicotinicReversible IrreversiblePilocarpine is a muscarinic agonist applied topically to cause pupillay constriction (miosis) in the treatment of glaucom

12、aDirect Cholinergic AgonistsThe side effects of these drugs are directly related to their interaction with muscarinic receptors Indirect-acting DrugsCholinesterase Inhibitors These drugs have all the same actions (and side effects) as the direct-acting drugs (muscarinic). In addition, because they i

13、ncrease the concentration of acetylcholine, they have effects at the neuromuscular junction (nicotinic).NEOSTIGMINE is used in the treatment of myasthenia gravis.Other uses of the reversible cholinesterase inhibitors are in the treatment of open-angle glaucoma and the reversal of nondepolarizing neu

14、romuscular blockade after surgery.reversible cholinesterase inhibitorsirreversible cholinesterase inhibitorsThere are no therapeutic uses for the irreversible cholinesterase inhibitorsPRALIDOXIME and ATROPINE are uses to treat poisoning with organophosphatesThe organophosphates phosphorylate the cholinesterase enzyme, thus inactivating itAtropine (