成人隐匿性自身免疫性糖尿病 (LADA)

1、LADA江苏省中西医结合医院内分泌科谢绍锋命名及研究历史流行病学命名及研究历史流行病学发病机制诊断特点发病机制诊断特点什么是LADA?/成人迟发自身免疫糖尿病/缓慢起病4型糖尿病/隐匿性4型糖尿病0.5型糖尿病中国糖尿病及糖耐量异常患病率()YangWY,etal.NEnglJMedv2010,362(12):1090-1101.199419962007-2008Ago糖尿病病因学分类(1999WHO)1型糖尿病/免疫介导型/特发型2型糖尿病其他特殊类型糖尿病：8类扛椭尿病杂，衣;2M2彳pIL月第4卷弟I1甜J1）泊60MulliwNrvL说xn2012.4,ZeIA）诊疗的挂识中华医学会擁

2、尿病学分会成人迟发自身免疫糖尿病lateonsetautoimmunediabetesofadulthood缓慢起病4型糖尿病slowonsettype1diabetes隐匿性4型糖尿病latenttype1diabetes15型糖尿病typeoneandahalfdiabetesMliMnoendentdiabetesmellitus,SPIDDM響胰岛素依赖型糖尿病slowlyProgressive成人隐匿型自身免疫糖尿病LatentAutoimmuneDiabetesinAdults,LADA非胰岛素依赖性自身免疫糖尿病notinsulinrequiringautoimmunediabe

3、tes,NIRAD成人自身免疫糖尿病autoimmnuediabetesof裁LADA研究历史裁LADA研究历史1977年英国Irvine等首先观察到部分成年非胰岛素依赖性糖尿病患者血胰岛细胞抗体(ICA)呈阳性，且大多数为非肥胖者,易出现口服降糖药继发失效而需改用胰岛素治疗鉴于其临床表现介于NIDDM与IDDM之间，80年代有学者称其为1.5型糖尿病同期芬兰Groop等报道ICA阳性的NIDDM患者血清C肽水平降低，HLA-DR3和DR4频率增加，随访观察其0细胞功能持续下降，并称之为隐匿性或迟发性4型糖尿病佃90年美国Baekkeskov等首次证明了IDDM胰岛64kD抗原的本质是谷氨酸脱

4、竣酶(GAD),并建立了其抗体GADAb的免疫沉淀酶活性分析方法4993年澳大利亚Tuomi等检测了一组成年发病的NIDDM患者的GAD-Ab,发现其具有较高的阳性率，并将此类糖尿病命名为LADALADA研究历史LADA研究历史LADA-1型LADA-2型2004年，德国Lohmann报道1）ICA和GAD-Ab皆阳性2）高滴度GAD-Ab的LADA患者3）临床特征更类似4型糖尿病.1）单个抗体阳性2）抗体低滴度LADA患者3）临床表现接近2型糖尿病命名及研究历史流行病学发病机制诊断特点治疗你认为LADA在中国糖尿病患者的比例占多少?*5%/5%TO%010%77注尿越流行病学资料LADA占D

5、M患者的2%-12%男女发病没有显著差异2.3欧美国家LADA患病率（）芬兰英国意大利美国5.64.83.8中国25个城市共46个中心联合进行调查了5128例15岁以上初诊2型糖尿病患者不同年龄切点LADA患病率15岁以上18岁以上=比分率（）30岁以上命名及研究历史流行病学发病机制诊断特点LADA发病机制始动因素（病毒或抗原等）=遗传倾向的B淋巴细用T淋巴细胞亚群受损=自身免疫调控失常（HLA等）抗体产生（ICA等）=胰岛卩细胞破坏胰岛素分泌减少LADA产生命名及研究历史流行病学发病机制诊断特点年龄病程慢性并发症易感基因标志体重指数但Ml)体液免疫胰岛卩细胞功能细胞免疫组织病理学你认为LAD

6、A发病年龄一般多少?/大于18岁/大于30岁O569岁你认为LADA患者BMI般多少?/小于24/2430/不确定关于LADA的起病年龄，报道不一，从佃69岁不等，其中以30岁最为多见儿童青少年亦存在缓慢进展的自身免疫糖尿病，称为年轻人隐匿性自身免疫性糖尿病(LADY)中国糖尿病杂志2009年第17卷第2期ChinJDhbtM,FGbniy2009,VM17,No2153/-O病例报告高龄发病成人隐匿性自身免疫性糖尿病一例简荣汉苏葵花丘汉忠【关键词】成人隐匿性自身免疫性糖尿病doi；103969/j.issa1006-6187.2009,02.025咸人隐匿性自身免疫性糖尿病(LADA)为免疫

7、介导性1型糖尿病的亚型其特点是膜岛自身抗体阳性，主要指谷氮酸脱按酶抗休(GADA)和胰岛细胞抗体(ICA),该病在高龄80岁)老年人群中罕见，我院200&年发现1例,现报告如下。患者，男，84岁。因多尿、多饮、多食、消瘦6个月于2008年6月5日人院。半年来日饮水20003000ml,H进食罐较前增加约1倍，多次査FPG均大于U-lmmol/L,体重下降约10kg.服用格列齐特缓释片、毗格列酮治疗，症状稍改善离血压病史2佯余，最高达17O/8OmniHg,未用药物治疗。无特殊家族史。人院体检；T35.8C,P78次/分，R20次/分,BP108/80mmHg,BMl17.30kg/mJ神志消楚

8、，心肺腹未见异常下肢无浮肿，双足背动脉、縹动脉搏动正常。血尿便常规未见异常动态血沉lZmm/ho血生化检测：白蛋白25.0kg/m2,与2型异无统计学意义述埜宓14、胰岛卩细胞功能LADA患者因胰岛遭受缓慢免疫损伤，故其胰岛素分泌水平明显低于相同病程下的2型DM患者，大多呈平缓下降，少数长期维持一定分泌水平，部分可在某阶段迅速衰竭5、慢性并发症微血管并发症患病率：2型DMVLADA型DM大血管并发症患病率：经典4型DMVLADAV2型DM研究报道，初诊LADA的微血管病变患病率高于同等糖代谢控制状况下的2型DM,而大血管并发症则低于后者，这可能与LADA患者内源性C肽缺乏较重有关缙与糖尿病慢性

9、并发症LADA的肾脏并发症低于2型糖尿病LADA的微血管并发症（视网膜病和神经病变）患病率与2型糖尿病相似曲DA与糖尿病慢性并发症Isomaa等比较了长病程LADA、2型糖尿病和4型糖尿病患者的并发症情况/LADA微血管并发症（视网膜、肾脏和神经病变）患病率与经典4型糖尿病相似/LADA视网膜和肾脏病变与2型糖尿病差异无统计学意义代谢特征UKPDS研究组报道，抗体阳性与阴性患者的胰岛功能存在差异，LADA患者的C肽水平、血压、体质指数(BMI)、腰臀比(WHR)及甘油三酯均较2型DM低欧洲ActionLADA多中心研究发现，LADA代谢综合征患病率与1型DM相似，远低于2型DMC3周智广研究组

10、首先报道了代谢综合征在LADA中的患病率，根据GAD滴可将LADAB者分为/LADA,型：体型消瘦，抗体滴度高，较少合并代谢综合征/LADA-2型：体型与2型DM相似，抗体阳性但滴度低，多合并代谢综合征LADAChina调查发现，代谢综合征在LADA中的患病率较2型DM略低泌k班ADA与糖尿病急性并发症LADA发生酮症或酮症酸中毒的比例高于2型DM而低于经典俚DM这与LADA的胰岛素缺乏程度及自然病程有关6、易感基因标志LADA患者可同时存在4型和2型DM的某些易感基因在中国人群中，HLA-DQ易感基因型频率呈现由经典4型糖尿病、LADA向2型DM的递减趋势最常见的易感基因单体型为ZDQA03

11、.DQBr0303有别于高加索人群DQA1*03-DQB1*0401说f拆蜒与其他自身免疫病的关系泌k越7、体液免疫LADA在自身免疫反应强度上弱于经典4型DM,是一种自身免疫性疾病LADA患者体内的多种胰岛自身抗体成为其重要的免疫学特通常认为这些抗体阳性反映活跃的自身免疫性胰岛炎，在成NIDDM诊断为LADA中起决定作用自身免疫甲状腺病，包括Graves病、桥本甲状腺炎和自身免疫甲状腺功能减退症LADA可以作为自身免疫多内分泌腺病综合征(APS)的一个组成成分而存在，多为APSII型与其他自身免疫病的关系“中国人LADA中甲状腺过氧化物酶抗体(TPO-Ab)占46.7%甲状腺球蛋白抗体(Tg

12、Ab)占6.7%任一抗体阳性占佃9%亚临床甲减或甲状腺功能亢进，占27.4%,最常见to推竝中国LADA患者中常规筛查自身免疫甲状腺疾病人枷床2型DM患者中，IAA阳性率为3.39%越7v体液免疫谷氨酸脱竣酶抗体(GADA)蛋白酪氨酸磷酸酶2抗体(IA-2A)胰岛素自身抗体(IAA)胰岛素细胞抗体(ICA)锌转运体8抗体(ZnT8A)以坎拆煽7、体液免疫UKPDS研究显示在不需要胰岛素治疗的DM患者中约10%GADA阳性，6%患者ICA阳性；2534岁的患者GADA阳性率高达34%,ICA达21%中国人群大样本研究结果显ZF,在30岁以上、起病半年不依赖胰岛素治疗的DM患者中GADA阳性率为5

13、.9%,而中国8、细胞免疫1992年Zavala等发现LADA患者的外周血单个核细胞(PBMC)可抑制大鼠的胰岛细胞分泌胰岛素，证明LADA体内活跃着细胞介导的自身免疫反应近年，倾向应用固相酶联免疫斑点ELISPOT技术检测PBMC分泌的细胞因子经典的4型糖尿病患者存在自身免疫性胰岛炎,表现为胰岛内及其周围淋巴细胞和单核细胞浸润胰岛炎是自身免疫性糖尿病的一个特征性改变，LADA属于4型糖尿病有学者利用放射性核素显像技术检测胰岛炎的存在，以早期诊断自身免疫糖尿病/成年起病/诊断糖尿病后至少半年不依赖胰岛素治疗/胰岛自身抗体阳性早期诊断和干预LADA对于保留残存胰岛细胞功能，延缓慢性并发症具有现实

14、意义与TIDM和T2DM鉴别胰岛自身抗体阳性作为P细胞自身免疫的标志物，可区分LADA与2型糖尿病诊断糖尿病后一段时间内不依赖胰岛素则可与经典4型糖尿病鉴别成人晚发型4型糖尿病：酮症酸中毒和依赖胰岛素治疗出现的早P细胞衰竭型2型糖尿病：为较重的T2DM,可测定胰岛自线粒体糖尿病：45岁前发病，母系遗传史，基身抗体鉴别因突变，常伴神经性耳聋命名及研究历史流行病学发病机制诊断特点g糖尿病共同的治疗目标严格控制血糖保护卩细胞功能减少慢性并发症述盘宓LADA的病因治干预自身免疫以阻止免疫性胰岛0细胞破坏，促进胰岛卩细胞再生修复宠也临谒虫DA治疗胰岛素使0细胞得到休息，减少自身抗原的异常表达，促进残存卩

15、细胞修复嚷瞠烷二酮类药物抗炎、免疫调节减轻胰岛炎症保护胰岛0细胞功能对LADA患者的有效性尚未获得肯定長津ada治疗双肌类LADA早期，胰岛素抵抗明显的肥胖患者可以考虑使用对LADA的免疫破坏、0细胞的保护无效降低餐后血糖和血浆胰岛素水平，减少胰岛素用量对LADA的免疫破坏、P细胞的保护无效K雀ADA治疗免疫调节剂给予LADA患者注射20ugGAD疫苗两次，第24周时即可获得LADA患者p细胞功能改善，且能保护LADA患者胰岛功能及改善血糖控制达2年之久常规应用于临床尚需研究泌欢直A治疗一避免使用胰岛素促泌剂如磺服类药物，非磺服类促泌剂刺激胰岛素分泌，增加含有胰岛自身抗原的分泌颗粒的释放，激活

16、针对p细胞的免疫反应，使LADA患者胰岛p细胞功能减退加快LADA命名较多，成人隐匿型自身免疫糖尿病LatentAutoimmuneDiabetesinAdultsLADA占DM患者的2%12%,男女发病没有显著差异，中国成人初诊2型糖尿病患者中18岁以上LADA患病率为61%LADA研究历史不长，其病因、确切病机尚未明确妾点概述命名：成.人隐匿,ht自身免疫械尿病（l/ontautoimmunetliabeleRinmhilts）英:丈纸略词HDA流彳亍病学：多中心调查（LADAChina）果显示：中国成人初诊2型换眾病患者中18岁以上LADA虽病率为6-1%.30岁以上为5.9%:北方地区

17、高于岗方心我国I.ADA惑病率在全球处于较商水平遗传学持征：LADA总者可同时存在1型和2型糖张病的某些易感基因。在中国人群中，HLA-DQ易感基因型频丰圣现由经典I型椅來病丄AIJA向2型猫尿病的递城趁势其中最常九的易感狂因单体型为DQA1*O3-DQB1*0303DQA1*03-DQB1*0401有另于商炯索人碎免疫反应：LADA金勺体液免疫反应主耍表现为血液徊坏中存在胰岛自身抗体，包扌吉谷氨酸祝陵酶抗佟（GADA）、茨白酪氨酸硝酸酶2抗休（IA-2A）、腌乌素自身抗体（IAA）及锌转运休8抗体（乙门KA）等其pOADA阿性虽常兄匕曲于受LADA诊断标准、筛查人群、抗体险测方法及阳性J两值、科族等不冋因素的彩响，这些抗休在傑尿病中旳阳注率不冋。抗体班令检测可以捉商LADA的瘙出率与共他由身免瘦，比疾病白勺关系：JLADA及经典1型檐尿病旳易伴自身免瘦甲秋腺疾病.包孑甘Graven病、桥本甲快腺炎和自身免疫护状腺功能沛遍症。LADA可以作为自身先疫多內分泌際病综合征APS）的一个纽成成介而存在，多为APSflloGADA高滴度昭LADA志著常伴自身免疫甲秋豚疾病。推存在中国