143浅析吸入粉雾剂的处方组成及处方研究

1、栏目化药药物评价 化药质量控制标题浅析吸入粉雾剂的处方组成及处方研究作者魏农农发布日期20061110部门正文内容审评三部 魏农农摘要：介绍吸入粉雾剂在处方研究中需要关注的因素，结合该剂型的研发情况，分别 对吸入粉雾剂的组成、处方筛选进行详细的说明。关键词：吸入粉雾剂；处方组成；处方研究吸入粉雾剂的概念吸入粉雾剂系将微粉化的药物或与载体以胶囊、泡囊或多剂量储库形式，采用特制的 干粉吸入装置，由患者主动吸入雾化药物至肺部的制剂。可以分为单剂量型（胶囊型 和泡囊型）和多剂量型（储库型）两种 1 。粉雾剂的基本组成粉雾剂可以是由仅含微粉化的药物的给药装置组成，也可以是微粉化的药物与适宜的 载体混合均

2、匀后再添装于给药装置组成。所以粉雾剂有别于其它制剂的特点是：粉 雾剂是由药物和给药装置组成的。给药装置直接影响粉雾剂给药剂量的准确性和临床 有效性。患者吸入的是微粉化的药物或经过混合均匀后的微粉化药物与载体的混合 物。吸入动力主要依靠患者的主动呼吸，但对于不同性别、年龄以及不同病理条件 下的患者，可能因为吸气程度的差异，造成临床疗效的不同。在吸入粉雾剂中，药 物的微粉化粉末之间、粉末与辅料以及与给药装置之间复杂的相互作用，可能直接关 系到产品的质量，甚至安全性和有效性 23 。上述这些特点，需要在粉雾剂的处方筛 选和工艺研究中加以考虑。粉雾剂的处方组成根据药物与辅料的组成，粉雾剂的处方一般可分

3、为：仅含微粉化药物的粉雾剂； 药物加适量的辅料，如润滑剂和助流剂，以改善粉末之间的流动性；一定比例的药 物和载体均匀混合体；药物、适当的润滑剂、助流剂以及抗静电剂和载体的均匀混 合体4 。由于吸入制剂直接将药物吸入呼吸道和肺部，所以上述处方中加入的载体、 辅料应对呼吸道粘膜和纤毛无刺激性、无毒性。粉雾剂的处方研究粉雾剂的处方应主要针对影响粉雾剂质量以及稳定性的因素加以研究。虽然粉雾剂的 处方较简单，但影响处方的因素较多。这些都需要在处方研究中予以考虑，在粉雾剂 的处方研究中主要考虑以下问题原料药的理化性质 5主药的理化性质对制剂质量及制剂生产造成影响。在粉雾剂的处方研究中首先应对原 料药的理化

4、性质有清晰的了解和认识。影响粉雾剂的理化性质主要有pH 值、 pKa 值、密度、粒度分布、粉末的表面特征、粉末形状、多晶型、晶型、无定型态、光学异构 体、水分、溶解度、溶剂化 / 或水合状态、比旋度以及原料药在制剂生产过程中可能受 生产环境的影响等因素。对于可能因为在粉碎或储存条件下发生的转晶的药物，应在 微粉化处理过程中予以注意。对于影响粉雾剂质量的关键参数，诸如粉末的流动性、 比表面积、粒度分布、堆密度、吸湿性、粉末的表面形态、荷电性等均应在处方研究 前清楚掌握。此外，主药的质量标准如炽灼残渣、残留溶剂、杂质限度、纯度以及微 生物限度等也应予以充分的考察。关于原料药的质量研究、杂质检查以及

5、残留溶剂的 检查详见有关指导原则 6 。辅料4.2.1 载体粉雾剂常用的载体为乳糖，乳糖也是 FDA 唯一批准使用的粉雾剂的载体。乳糖作为药 用辅料已收载于各国主要药典。在制剂工业乳糖广泛作为口服固体制剂的填充剂。其 质量标准在药典也有明确的规定。但是作为粉雾剂的载体。除应该符合药典的要求外。 还应该针对粉雾剂的剂型特点做出进一步的要求。例如，表面光滑的乳糖可能在气道 中较易与药物分离；不同形态的乳糖和无定形态的乳糖，对微粉的吸附力可能不同， 就可能导致粉雾剂在质量和疗效上的差异；所以作为粉雾剂的载体的乳糖除需要满足 药典的要求外，还需要对乳糖的粉体学特点（形态、粒度、比表面积、堆密度、流动

6、性）、含量、杂质、水分、微生物限度、热原 / 细菌内毒素、蛋白含量等进行规定。卵磷酯或磷脂酰胆碱也是粉雾剂常用的载体。由于卵磷酯的成分较复杂且不稳定，所 以在用于粉雾剂的载体时，需要严格控制磷脂中磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰 肌醇以及降解产物甘油三酸脂、胆固醇、鞘磷脂、溶血性磷脂的含量 7 。对于采用其 它载体的粉雾剂，在处方筛选前需要明确这种载体是否可用于吸入给药这种给药途径， 同时还应该关注所选用的载体是否对呼吸道上皮细胞以及肺功能具有潜在的危害。其它辅料粉雾剂除了加入一定量的载体外，有时为了改善粉末的粉体学特性、改善载体的表面 性质以及抗静电性能，以便得到流动性更好、粒度分布更均匀的

7、粉末，常在处方中加 入一定量的润滑剂、助流剂以及抗静电剂等。上述辅料的使用也需要证明是否可用于吸入给药这种给药途径。对于国内外均未见在 吸入制剂使用的辅料，需要提供相应的药理毒理的实验数据。药物和辅料的微粉化4.3.1 药物的微粉化对粉雾剂的处方筛选，首先需要对药物进行微粉化处理。常用的微粉化工艺有研磨法 （球磨机、气流粉碎）、喷雾干燥法以及重结晶法。药物理化性质不同，微粉化处理工艺也不相同。对于具有多晶型的药物，在使用研磨 法进行微粉化处理时，药物晶型的变化值得关注。在利用喷雾干燥法进行微粉化处理， 需要注意药物在溶剂中晶型和溶剂化物的产生，同时对于此过程可能产生的水分或其 他有机溶剂也需要

8、在处方筛选时严加控制。对于利用重结晶法得到微粉，除考虑微粉 的粉体学特性外，重结晶溶剂的残留需要特别关注。为说明微粉化处理后的粉体学特性，应该对微粉化的粉末进行粉体学测定。粉体学参 数一般包括 1）粉体的粒径以及分布测定，常用的粒度分析手段为激光粒度测定仪 （比如 Malvern Mastersize ）或显微镜法 8 。上述方法各有优缺点，必要时应进行对 比分析测定；粉末的形态分析可采用扫描电子显微镜（SEM）观察； 2）粉体流动性测定，粉体的流动性可以用休止角表示； 3）粉体荷电性的测定，不同的微粉化处理方法 可能得到不同电荷的粉末，所以应该对粉体的表面电荷进行测定；4 ）临界相对湿度的测

9、定，药物在进行微粉化处理后，由于比表面积的增大，吸湿性可能明显发生变化， 而水分又是粉雾剂严格控制的检查项目，所以应该测定微粉化药物的临界相对湿度 （ CRH）； 5 ）粉体的比表面积，药物经过微粉化处理后，由于其比表面积增大，存在 较大的表面自由能，其吸附性会有明显的变化，不同的吸附能力对粉雾剂的质量会产 生较明显的影响； 6）粉体的密度和孔隙率测定，药物进行微粉化处理后，其堆密度、 孔隙率均发生较大的变化。可能造成药物与辅料的密度差，造成混合均匀性上的困难。 所以微粉化的药物应该进行粉体的密度和孔隙率测定。载体和辅料的粉碎 改善粉末流动性最常用的方法就是加入一些粒径较大的颗粒作为载体或辅料

10、。不同粒 度的载体对微粉化药物的吸附力不同。太细的载体或辅料与微粉化的药物吸附力太强， 使药物和载体在呼吸道中难以分离，所以载体和辅料的粉碎粒度需要进行筛选。药物与载体的比例对于在处方中加入载体的粉雾剂。需要在处方筛选中考察不同比例的药物与载体对有 效部位沉积量的影响。药物与载体的混合方式药物与载体混合的目的就是为了得到药物含量均匀的混合粉。混合方式可能有多种， 不同的混合方式对粉雾剂有效部位沉积率有影响。所以在处方筛选中应注意混合方式 和混合时间对产品质量的影响。水分和环境湿度的控制水分对粉雾剂的质量具有较大的影响，处方中的水分含量较高致使粉雾的流动性降低， 粒度增大，影响产品的质量。所以在

11、处方筛选过程中，应保证原料药的水分保持一定， 对微粉化的药物及辅料的水分进行检查。同时在混合和灌装过程中，应控制生产环境 的相对湿度，使环境湿度低于药物和辅料的临界相对湿度。对于易吸湿的成分，应采 用一定的措施保持其干燥。结语吸入粉雾剂作为新型药物制剂，随着胰岛素肺部给药系统和全身作用机制的不断深入 研究和成功上市，已逐渐成为制剂研发的热点。国内对于这类制剂的开发也较积极。 本品归纳出在处方研究和制备中需要关注的一些问题。希望能对国内这类制剂的研发 起到一点启示作用。REFERENCES中国药典 2005 版二部附录EMEA Note for Guidance on Requirements

12、for Pharmaceutical Documentation forPressurized Metered Dose Inhalation Products, Mar. 2002EMEA Note for Guidance on Dry Powder Inhalers, June 1998Drug delivery to the lung Marcel Dekker,Inc, New York 2000化学药品研究技术指导原则 国家食品药品监督管理局FDA Guidance for Industry Nasal Spray and Inhalation Solution, Suspension, And Spray Drug Products Chemistry, Manufacturing, and Controls