天晴依-产品知识

1、天晴依泰产品知识二阶培训一恶性肿瘤骨转移诊疗二唑来膦酸的4大优势三天晴依泰的推广策略四天晴依泰的不良反应目录 一恶性肿瘤骨转移诊疗二唑来膦酸的4大优势三天晴依泰的推广策略四天晴依泰的不良反应目录 性 状：无色澄明液体用法用量：静脉滴注。成人每次4mg，用100ml0.9%氯化钠 注射液或5%葡萄糖注射液稀释后静脉滴注，滴 注时间15分钟。每34周给药一次或遵医嘱。天晴依泰 商 品 名：天晴依泰通 用 名：唑来膦酸注射液（Zoledronic acid Injection）第三代双膦酸盐规 格： 5ml：4mg包 装：安瓿装，5ml/支，1支/盒适应症：恶性肿瘤溶骨性骨转移引起的骨痛应用领域：肺

2、癌、乳腺癌、前列腺癌、多发性骨髓瘤等恶性肿瘤骨转移；上市时间：2004年11月份（早于原研药“择泰”先上市）骨转移: 恶性肿瘤的严重并发症“对大多数患者而言，骨转移是一个灾难性的并发症。不仅会造成顽固性疼痛，而且轻微的活动即会造成骨折，并伴有脊髓压迫，高钙血症等等.”Gregory R. Mundy范德比尔特骨学研究中心主任Image courtesy of Dr. R Bukowski, Cleveland Clinic Foundation. Mundy GR. Cancer. 1997;80(suppl):1546-1556.1. Ferlay J, et al. IARC GLOBOC

3、AN 2002. Cancer Incidence, Mortality, and Prevalence Worldwide.2. Coleman RE. Cancer Treat Rev. 2001;27:165-176.3. Coleman RE. Cancer. 1997;80(suppl):1588-1594.4. Zekri J, et al. Int J Oncol. 2001;19:379-382.5. Hussain M, et al. J Clin Oncol. 2001;19:2527-2533.乳腺癌 4,40665 - 7519 - 25前列腺癌 2,36965 - 7

4、512 - 53肺癌 1,36230 - 406 - 7黑色素瘤 64314 - 456膀胱癌 1,1104015肾癌 58620 - 2512骨髓瘤 18370 - 956 - 54全球5年的患病人数1000 1肿瘤患者骨转移发生率2中位生存时间 （月）2-5疾病恶性肿瘤骨转移发生率高，患者生存期短恶性肿瘤骨转移的发病机理原发于其他脏器的恶性肿瘤经血运或其他途径转移到骨骼的肿瘤，即骨转移瘤（metastatic tumor of bone），其病理过程简称骨转移。血液淋巴肿瘤细胞恶性肿瘤骨转移的确切发病机制尚未完全弄清。目前主流的两种学说是：种子和土壤学说：1889年Peget提出该学说，认

5、为癌细胞为转移灶的形成提供了“种子”，而骨骼则为易于转移瘤细胞生长的“土壤”提供了基本生长环境。破骨细胞学说：肿瘤细胞浸润骨骼后激活破骨细胞，导致破骨细胞活性异常，从而造成严重的溶骨性破坏。 根据骨转移病变特征可分为以下三类溶骨性骨转移占70%，常见于肺癌、乳腺癌、多发性骨髓瘤、肾癌、黑色素瘤、甲状腺癌、宫颈癌等。表现为骨转移灶骨质明显破坏，骨小梁消失或减少，很少出现骨膜反应及新骨生成。成骨性骨转移占10%，常见于前列腺癌、膀胱癌、睾丸癌等。破骨细胞通过破坏骨表面准备位点为成骨细胞提供构建肿瘤的基础，成骨性转移瘤的骨质呈小灶性破坏，并有新骨生成，附近的骨髓的骨膜间质细胞表现出增生并化生成类骨组

6、织或软骨。混合性骨转移占20%，两种类型病变同时存在。骨转移 骨折高钙血症骨手术 骨放疗骨相关事件脊髓压迫自主性缺失后果严重的并发症骨痛生存时间减少医疗保健和资源花费增加骨转移可导致非常严重的临床后果Adapted with permission from Kinnane N. Eur J Oncol Nurs. 2007;11(suppl):S28-S31. 最终后果恶性肿瘤骨转移的常规诊断影像学诊断诊断步骤诊断对象诊断方法初筛诊断骨转移高发癌种：乳腺癌、肺癌、前列腺癌、骨髓瘤；有骨转移症状；骨放射性核素扫描（ECT/PET）确诊检查骨扫描阳性磁共振成像扫描（MRI）、CT扫描或X线平片进一

7、步常规检查确诊骨转移血常规、肌酐、血钙等肝肾功能及血生化指标检查，以及胸、腹、骨盆影像学检查恶性肿瘤骨转移的治疗原则明确治疗目标：近期、中期、远期个体化综合治疗：各种治疗手段联合运用总体策略治疗方法近期目标：缓解疼痛，恢复功能，改善生活质量中期目标：预防或延缓骨相关事件（SREs）远期目标：控制肿瘤进展，延长生存期姑息治疗双膦酸盐治疗：恶性肿瘤骨转移治疗的基础药物止痛药物治疗放射治疗骨手术对症支持治疗抗肿瘤治疗双膦酸盐的发展第一代：不含氮双膦酸盐依替膦酸、氯屈膦酸、替鲁膦酸第二代：含氮双膦酸盐帕米膦酸、阿仑膦酸第三代：具杂环结构的含氮双膦酸盐利塞膦酸、唑来膦酸、伊班膦酸骨靶向治疗在晚期癌症中的

8、适应证适应症SREs预防恶性高钙血症多发性骨髓瘤乳腺癌前列腺癌a其他实体瘤氯膦酸(口服)1,2帕米磷酸 (静脉)1,3唑来膦酸 (静脉)1,4伊班膦酸 (口服)1,5伊班膦酸 (静脉)1,6Denosumab (皮下)7,8= European Registration= US RegistrationBC = breast cancer; HCM = hypercalcemia of malignancy; IV = intravenous; SRE = skeletal-related event. a In the United States, prostate cancer must

9、have progressed despite hormone therapy. Note that denosumab is not indicated in patients with multiple myeloma.1. Bonefos package insert. Toronto, Canada, Bayer Inc, 2010; 2. Loron (tablets). Summary of Product Characteristics, Welwyn Garden City, UK, Roche, 2008; 3. Aredia package insert. Novartis

10、 Pharmaceuticals; East Hanover, NJ, 2008; 4. Zometa package insert. Novartis Pharmaceuticals; East Hanover, NJ, 2009; 5. Bondronat (tablets). Summary of Product Characteristics, Horsholm, Denmark, Apotex Europe BV, 2010; 6. Bondronat (vials). Summary of Product Characteristics, Welwyn Garden City, U

11、K, Roche, 2010; 7. Xgeva injection package insert. Thousand Oaks, CA: Amgen Inc., 2010; 8. Amgen Inc. press release. July 15, 2011. 一恶性肿瘤骨转移诊疗二唑来膦酸的4大优势三天晴依泰的推广策略四天晴依泰的不良反应唑来膦酸优势1、方便快捷2、活性最强3、更有效的预防和缓解SREs4、抗肿瘤活性唑来膦酸的优势1方便快捷双膦酸盐剂量/次静脉输注时间用药频率氯屈膦酸1500mg，口服240 min1次/3-4周帕米膦酸60-90mg，iv120 min1次/3-4周伊班膦

12、酸6mg，iv60120 min1次/3-4周唑来膦酸4mg，iv15 min1次/3-4周所需剂量更小用药更方便唑来膦酸优势2活性最强Green JR, et al. J Bone Miner Res, 1994; 9: 745-51高钙血症小鼠体内相对抑制强度体外相对抑制强度100101102103104105106100101102103唑来膦酸抑制骨吸收的活性最强伊班膦酸盐帕米膦酸盐氯屈膦酸盐R=0.97氯屈膦酸的16,700倍帕米膦酸的850倍伊班膦酸的44倍羟乙二膦酸盐唑来膦酸盐骨相关事件病理性骨折脊髓压迫症骨转移灶放射治疗骨转移病灶进展恶化高钙血症FDA已接受骨相关事件(SREs

13、) 作为评价双膦酸盐临床疗效的主要研究终点唑来膦酸优势3更有效的预防和缓解SREs骨痛不能作为评价骨转移治疗的疗程评价Risk reductionP value41%.01936%.00231%.00332%.01658%.010支持唑来膦酸支持安慰剂前列腺癌2其他实体瘤3肺癌3肾细胞癌400.20.40.60.811.21.41.61.82SRE的相对风险乳腺癌1RCC = Renal cell carcinoma; ZOL = Zoledronic acid.1. Kohno N, et al. J Clin Oncol. 2005;23:3314-332; 2. Saad F, et a

14、l. J Natl Cancer Inst. 2004;96:879-882; 3. Rosen LS, et al. Cancer.2004;100:2613-2621; 4. Lipton A, et al. Cancer. 2003;98:962-969.多个权威临床实验证明唑来膦酸可用于绝经后女性乳腺癌辅助治疗（3-6月一次），可有效改善DFS，明显降低骨转移发生率，并可能改善OS。柳叶刀2015年7月24日在线发表一篇文章，对既往使用唑来膦酸的绝经后女性乳腺癌患者进行回顾性研究，数据显示ZOL使癌组织在骨头中扩散率降低了28%，十年内的死亡率降低了18%。ZOL可预防女性乳腺癌患者骨

15、转移的发生（3-6月一次）唑来膦酸优势4抗肿瘤活性（针对乳腺癌领域）唑来膦酸抗肿瘤机理“DTC”和“CTC”概念解释肿瘤细胞进入骨UICC关于DTC定义：单个肿瘤细胞或小的细胞簇。与血管、淋巴窦尚无接触，并且血管外肿瘤细胞亦无增殖，较微转移发生更早21.Bonekey Rep. 2014 Nov 19;3:584. 2.钦伦秀.肿瘤的分子诊断与预测M. 上海科技教育出版社.2005:630-657. 3.Gynecologic oncology 2014 Jun; 133(3):632-9.DTC：播散肿瘤细胞； UICC：国际抗癌联盟循环肿瘤细胞（CTC）定义：自发或因诊疗操作由实体瘤或转移

16、灶释放进入外周血循环的肿瘤细胞。进入循环未被清除的肿瘤细胞通过迁移、黏附、相互聚集形成微小癌栓，并在一定条件下发展为转移灶3播散肿瘤细胞（DTC）最常见于骨髓，在血液循环中则为循环肿瘤细胞（CTC）。唑来膦酸抗肿瘤机理骨髓微环境为DTC生存和生长提供庇护Leukemia. 2008 May;22(5):941-50骨髓为肿瘤细胞的生存、生长，并继续向其他部位转移提供了环境！原发肿瘤骨肝脏 脑 1. Mundy GR. Nat Rev Cancer. 2002;2(8):584-593; 2. Fidler IJ. Nat Rev Cancer. 2003;3(6):453-458. 唑来膦酸抗

17、肿瘤机理切断肿瘤细胞的转移途径22骨髓中DTC刺激或活化后，可形成骨转移或其他器官远处转移；乳腺癌、前列腺癌、肺癌和结肠癌等各类上皮癌的骨髓中均可能发现DTCs，骨髓确是DTCs“蓄水池”。骨髓中的DTCs通过循环，转移到其他遥远的器官如肝或肺，可能得到更适宜的环境从而继续生长；DTC/CTC唑来膦酸N Engl J Med. 2004;350:1655-1664.Gnant M, et al. Recent Results Cancer Res. 2012;192:65-91.唑来膦酸治疗骨转移：抑制破骨细胞作用，破坏其与肿瘤细胞形成的“恶性循环”，防止骨基质生长因子释放，骨微环境对DTC生

18、存生长保护作用减弱，免疫清除得以进行。唑来膦酸抗肿瘤机理破坏“恶性循环”，削弱骨微环境对DTC的保护作用多瘤种临床研究证明ZOL在肿瘤治疗的各阶段均具有抗肿瘤特性 化疗辅助治疗新辅助疗法AZURE 新辅助疗法 (n=205)9 RITS 下降了 44% (P=.006) 病理的CR 率Aft 持续DTC+的BC患者 (N=120)10的比例 (P=.054)Back 2011：第个月仍 DTC+的BC患者(N=172)11比例 (P=.099)AZURE6(绝经前或绝经后;n=2,258)5 组间DFS较为相似 ZOL治疗时OS 的趋势(P=.07)Z-FAST/ ZO-FAST (N=1,6

19、67)743% DFS (P=.0183)ABCSG-128 (N=1,803) DFS 36% (P=.01)AZURE6 (绝经超过5年或者 60岁; n = 1,041) DFS 24% (P=NR) OS 29% (P=.017)转移膀胱癌 (N=40)1 OS (P=.004)RCC (n=46)2 骨性病灶出现的时间 (P=.014)肺癌 (N=144)3 OS (P.001)多发性骨髓瘤 (N=1,960)4 OS (P=.012) DFS (P=.018)多发性骨髓瘤 (N=94)5 5年OS (P.01)缩写: ABCSG, 奥地利乳腺癌和结直肠研究组; BC, 乳腺癌; C

20、R, 完全反应; DFS, 无病生存率; DTC, 播散性肿瘤细胞; MM, 多发性骨髓瘤; OS, 总体生存率; RCC, 肾细胞癌; RITS, 残余浸润性肿瘤直径; ZOL,唑来膦酸.1. Zaghloul M, et al. Int J Clin Oncol. 2010;15:382-389; 2. Saad F, et al. BJU Int. 2005;96:964-969; 3. Zarogoulidis K, et al. Int J Cancer. 2009;125:1705-1709; 4. Morgan G, et al. Lancet. 2010;376:1989-19

21、99; 5. Aviles A, et al. Med Oncol. 2007;24:227-230; 6. Coleman R, et al. SABCS 2010, abstract S4-5; 7. Frassoldati A, et al. St. Gallen BC Conference 2009, abstract 132; 8. Gnant M, et al. NEJM. 2009;360:679-691; 9. Coleman R, et al. Br J Cancer. 2010;102:1099-1105; 10. Aft R, et al. Lancet Oncol. 2

22、010;11:421-428; 11. Rack B, et al. Anticancer Res. 2010;30:1807-1813.Adapted from Morgan GJ. ASCO 2010, abstract 8021. 内分泌治疗目录一恶性肿瘤骨转移诊疗二唑来膦酸的4大优势三天晴依泰的推广策略四天晴依泰的不良反应1.肿瘤科：肺癌、乳癌、前列腺癌等2.呼吸科：肺癌3.乳腺外科：乳腺癌、甲状腺癌4.泌尿外科：前列腺癌5.血液科：多发性骨髓瘤6.放疗科：肺癌、乳癌、前列腺癌等7.其他科室：肿瘤骨转移患者天晴依泰的推广策略推广思路长期用药科室拓展依泰增长思路分析根据医院发展情况，全面

23、发掘重点科室潜力，并充分贯彻长期用药的理念。肿瘤骨转移领域产出（以肿瘤科、放疗科、血液科为主）外科领域拓展泌尿外科、乳腺外科骨转移、骨丢失领域挖潜长期用药科室拓展肿瘤骨转移领域产出（以6大科室为主）肿瘤领域长期用药肿瘤科肿瘤科开发思路：Step1寻找骨转移患者诊断首选肺癌和乳癌,及前列腺癌、胃癌、结直肠癌、黑色素瘤等其他实体肿瘤骨转移患者）天晴依泰的长期用药（依据指南长期用药）Step2唑来膦酸的选择（骨转移患者选用最新一代的双膦酸盐）品牌选择天晴依泰的选择（品牌优势）Step3Step4确诊恶性肿瘤骨转移临床表现a或中晚期恶性肿瘤b筛查放射性核素骨显像（ECT）ECT（-） 局部症状 ECT

24、（+）无有确诊检查X线平片或MR扫描或CT扫描或PET-CTC选择检查骨活检未确诊骨转移骨转移密切观察定期复查治疗前评估及治疗常规检查： 全面体检， 血常规、血 生化、血钙 和电解质选择检查： 骨代谢生化 指标a.骨转移的临床表现：骨疼痛、活动障碍、病理性骨折、脊髓压迫及脊神经压迫、高血钙症等。b.中晚期恶性肿瘤及高风险发生骨转移的恶性肿瘤。C.由于该检查费用昂贵，因此不推荐作为常规检查。Ref：恶性肿瘤骨转移的诊断与治疗（第二版）Step1. 明确骨转移的诊断Step2. 唑来膦酸的选择唑来膦酸是第三代双膦酸盐，具有以下优势：1、方便快捷2、活性最强3、更有效的预防和缓解SREs4、抗肿瘤活

25、性Step3. 品牌选择天晴依泰的选择商品名生产厂家规格市场占有率（包装量）天晴依泰正大天晴5ml，4mg，水针剂36%择泰诺华4mg，粉针剂10%艾朗恒瑞4mg，粉针剂24%苏奇扬子江5ml，4mg，水针剂10.9盖柠成都天台山4mg，粉针剂15.4%唑来膦酸各品牌的市场占有率与择泰相比，天晴依泰的优势VS择泰性价比高（直接算出年节约成本，尤其是针对长期用药的肿瘤骨转移患者）依泰目前在BPS(双膦酸盐药物)中份额最大，上市10年10万患者受益，万名医生选择，在900家二甲以上医院常规使用，同时独家协力09-14年抗癌协会癌症康复与姑息治疗专业委员会骨转移继教培训班超过400场，得到临床医生和

26、患者的肯定与艾朗相比，天晴依泰的优势VS艾朗依泰注重学术推广，与抗癌协会癌症康复与姑息治疗专业委员会合作，独家协办专著恶性肿瘤骨转移的诊断与治疗第一、二版，近年来一直承办学会的骨转移论坛以及卫生部的继续教育项目。依泰目前在BPS(双膦酸盐药物)中份额最大，上市10年10万患者受益，万名医生选择，在900家二甲以上医院常规使用，同时独家协力09-14年抗癌协会癌症康复与姑息治疗专业委员会骨转移继教培训班超过400场，得到临床医生和患者的肯定。患者1患者2患者3患者4患者5患者6月TF1月112月1123月11134月11135月11136月1113总计15支每月新增一个病人，平均用药时间为3个月

27、患者1患者2患者3患者4患者5患者6月TF1月112月1123月11134月111145月1111156月1111116总计21支Step4. 天晴依泰长期用药长期用药的必要性-1每月新增一个病人，平均用药时间为6个月长期用药的必要性-2长期用药有利于客户的用药习惯的养成长期用药有利于维护已有的依泰处方客户乳腺癌：推荐双膦酸盐用药2年或更长时间治疗乳腺癌骨转移多发性骨髓瘤：推荐双膦酸盐用药2年或更长时间治疗多发性骨髓瘤肺癌：推荐双膦酸盐用药不低于六个月治疗肺癌及其他实体瘤骨转移双膦酸盐应持续使用直至患者不能耐受或一般状况显著下降长期用药的概念（指南）长期用药前列腺癌骨转移患者2年用药HRPC

28、= Hormone-refractory prostate cancer.Saad F, et al. J Natl Cancer Inst. 2004;96:879-882.P = .02838%2617462049%332587410102030405060Any SRERadiation to boneFracturesSpinal cordcompression Change inAntineoplastictherapySurgery to boneHCMZoledronic acid 4 mg (n = 214)Placebo (n = 208)长期用药乳腺癌骨转移患者2年用药Zh

29、eng M et al. St. Gallen 2005. Poster 1041、长期使用唑来膦酸有效降低SREs风险2、比帕米膦酸更有效降低SREs风险长期用药BPS治疗过程中发生SRE后也应继续用药1. 相比较帕米，唑来膦酸减少二次SREs风险近三分之一2. 同样提示双膦酸盐的治疗不能因为发生一次SREs而停止使用，要长期使用预防再次SREs的发生如何实现长期用药1、让医生明确骨转移治疗的目标BPS治疗骨转移的目标是预防和延缓骨相关事件（SREs）的发生，不是疼痛等临床症状缓解，所以不能因为临床症状缓解而停止用药，只要存在骨转移就需要持续使用BPS发生一次或多次骨相关事件（SREs）后，

30、BPS不应停药，需要继续使用预防下一次SREs的发生2、让医生明确长期用药的安全性一过性的不良反应主要是与个体差异有关，与用药时间无关唑来膦酸半衰期为167小时，3到4周一次足够清除体内残余，因此长期用药不会增加肾毒性下颚骨坏死（ONJ）发生率极低，且可防可治如何实现长期用药3、让医生说服患者长期复诊并用药让医生告知患者骨转移导致的骨相关事件的危害（严重影响生活质量，并缩短生命时间）让医生告知患者骨转移治疗的目的是预防和延缓SREs的发生4、适当的奖励以6个月或者1年为标准，对使用依泰达到标准的医生进行恰当的奖励以促成医生养成长期用药的习惯。鼓励医生收集长期用药的病例，协助发表文章泌尿外科(前列腺癌)依泰在泌尿外科的推广骨转移领域骨丢失领域前列腺癌患者（早期）根治性的手术或者放疗前列腺癌患者（中晚期）内分泌治疗前列腺癌患者（晚期或终末期）化疗或二线内分泌治疗CRPC患者（激素抵抗性前列腺癌）1.前列腺癌骨转移领域（1）唑来膦酸显著延缓SREs的发