遵义医学院药理学讲义第35章 肾上腺皮质激素类药物

1、PAGE 1PAGE 13第35章 肾上腺皮质激素类药肾上腺皮质分泌的激素：束状带分泌：糖皮质激素，可的松、氢化可的松。影响糖、蛋白质、脂肪代谢 球状带分泌：盐皮质激素，醛固酮、去氧皮质酮， 影响水、盐代谢。网状带分泌：少量性激素，活性低，临床意义不大。第一节 糖皮质激素分泌的调节：（-） 下丘脑（分泌）：肾上腺皮质激素释放激素（CRH）（-） 垂体（分泌）：促皮质激素（ACTH） 肾上腺皮质（分泌）：糖皮质激素 化学与构效关系 临床用多为半合成品，为甾体化合物 21CH2OH R 20 C=O O 图1. 肾上腺皮质激素的基本结构 糖皮质激素和盐皮质激素（C17上无羟基，C11上无氧）比较，

2、 糖皮质激素在C17上羟基，C11上有酮基或羟基。 C3的酮基、C20的羰基及C4-5的双键为保持生理功能所必需； 引入双键： 在C1-2间增加双键，则抗炎作用增强（4-5倍），水盐代谢作用减弱。 如可的松 泼尼松（强的松） 氢化可的松 泼尼松龙（可的松龙）； 引入氟： 在C9位加氟，则能增强抗炎和水盐代谢作用，如氢化可的松 氟氢可的松（外用）； 引入甲基：而在泼尼松龙C6位引入甲基甲泼尼龙则抗炎作用增强，水盐代谢作用减弱； 在氢化可的松的C6位引入甲基，则抗炎和水盐代谢作用均增强， 引入羟基： 在C16引入羟基，则抗炎作用更强，几无水盐代谢作用，如 氟氢可的松 去炎松（曲安西龙、曲安奈德）；

3、 C16改为CH3：去炎松倍他米松（抗炎最强，无水盐影响） 引入丙酮缩： 在C16和C17两个羟基之间引入丙酮缩，则可使抗炎作用增强，且亲脂性增强，更适于局部应用，如氟轻松。【生理效应】糖代谢：升高（肝、肌）糖原、血糖。促糖原异生：激活糖原异生酶，促其他物质转化为糖原。抑制糖分解、利用：抑制分解酶，影响氧化和利用。 蛋白质代谢促进分解：增强蛋白分解酶活性， 肌肉消瘦、皮肤变薄，伤口愈合延迟，淋巴结萎缩，骨质疏松；还抑制合成，造成负氮平衡 。脂肪代谢抑制合成，促进分解：大量FFA进入肝脏，氧化不完全，酮体。长期过量：脂肪重新分布，向心性肥胖。 水、电解质 较弱的盐皮质激素的作用，潴钠排钾。 促进

4、肾脏Ca+排泄，抑制小肠Ca+吸收；长期造成骨质脱钙。药物分类：短效：氢化可的松、可的松 维持8-12 h中效：泼尼松（强的松）、泼尼松龙（强的松龙） 维持12-36h 长效：地塞米松、倍他米松 维持36-54h外用：氟氢可的松、氟轻松 【体内过程】 1.吸收：注射、口服均可。77%+皮质激素转运蛋白（CBG）结合2氢化可的松 15%+白蛋白结合 （入血） 剩余的游离型发挥作用肝病肾病时CBG合成游离激素 3.可的松、泼尼松 肝 氢化可的松、泼尼松龙作用，故肝功能障碍不宜用可的松、泼尼松。 【药理作用】抗炎作用：抑制各种原因炎症（感染、免疫、物理、化学），有强大 的抗炎作用。（1）早期：减轻渗

5、出，抑制 WBC浸润及吞噬反应，改善红、肿、热、痛。降低防御机能，可诱发加重感染(2）后期：抑制毛细血管和纤维母细胞的增生，延缓肉芽组织的生成，防止粘连及瘢痕形成，减轻后遗症。不利：阻碍伤口愈合。【机制】机体的许多组织细胞都是激素的靶细胞激素+胞浆受体复合物（入细胞核）影响炎症介质基因转录抗炎作用。抑制炎症细胞因子：IL-1、3、4、5、6、8，TNT（肿瘤坏死因子）、GM-CSF（巨嗜细胞集落刺激因子）等，抑制细胞因子介导的炎症反应。抑制致炎物质形成：白三烯（LT），PG、血小板活化因子（PAF）等 抑制NO合酶：许多细胞因子诱导NO合酶NO，参与炎症反应；激素使NO，产生抗炎作用。.诱导炎

6、症细胞凋亡。 抑制纤维母细胞的形成：肉芽组织形成受阻。免疫抑制与抗过敏作用：多环节抑制免疫抑制 抗原激活细胞免疫 T细胞淋巴母细胞致敏淋巴细胞细胞免疫抗原激活体液免疫 B细胞浆母细胞浆细胞产生免疫球蛋白体液免疫 抑制巨嗜细胞吞噬，处理抗原.小剂量抑制细胞免疫大剂量干扰体液免疫：抗体 ，临床未见对人有影响 。引起血中淋巴细胞减少；抑制巨噬细胞和淋巴细胞分泌某些细胞因子，如IL-1、IL-2、TNF-a和-IFN等，而抑制了免疫细胞间的信息传递作用；消除免疫反应所致的炎症反应。 抗过敏Ag-Ab反应 - 肥大细胞脱颗粒 - 5-羟色胺、 糖皮质激素 （）过敏性慢反应物质、缓激肽等释放过敏及相应病理

7、变化3. 抗休克：各种休克，对中毒性休克显著。扩张痉挛血管并加强心脏收缩力降低血管对缩血管物质的敏感性,改善微循环稳定溶酶体膜，减少心肌抑制因子（MDF）产生，释放提高机体对细菌内毒素的耐受力, 即抗毒作用与抗炎、免疫抑制、抗毒作用有关；4.血液和造血系统。刺激骨髓造血：RBC（功能）和Hb ，大剂量血小板和纤维蛋白原 ，促凝血。调节淋巴细胞：对皮质功能，使淋巴细胞对皮质功能，使淋巴细胞5中枢神经系统：兴奋性，欣快、激动、失眠。可诱发癫痫、精神失常6消化系统：胃酸胃蛋白酶食欲，促进消化。长期诱发或加重溃疡。【临床用途】皮质功能不全替代疗法：皮质功能减退症（如阿狄森病、垂体前叶功能，皮质次全切术

8、） 治疗：糖皮质激素，严重+盐皮质激素肾上腺危象：大剂量激素+盐水严重感染或炎症。急重感染：主要中毒性感染如中毒性菌痢，暴发性流行性脑膜炎，中毒性肺炎。重症伤寒、急性粟粒性肺结核、败血症、猩红热等。前提：合用有效抗菌药。病毒感染：原则不用抑制免疫无特效药对严重感染，如严重传染性肝炎、乙脑、麻疹、流行性腮腺炎等，合理使用，提高耐受力，度过危险期。防止炎症后遗症：结脑、脑炎、风湿性心 瓣膜炎、胸膜炎、角膜炎、睾丸炎等。 早期用：抗炎抑制渗出，缓解症状 后期用：防止粘连、疤痕后遗症自身免疫病、过敏性疾病自身免疫性疾病：风湿热、风湿性心肌炎、风湿性或类风湿性关节炎、全身性红斑狼疮、肾病综合征等综合等。

9、通过抗炎、抗免疫，缓解症状。但易复发，需综合治疗。过敏疾病：荨麻疹、枯草热、血管神经性水肿、过敏性鼻炎、血清病、支气管哮喘、过敏性休克等。（3） 异体器官移植抑制排斥反应抗休克治疗：各种休克，配合对因治疗感染中毒性休克短时大剂量突击给药，合用有效抗生素。过敏性休克：首选AD, 重要辅助药血液病：急性淋巴细胞性白血病、再障贫血、粒细胞缺乏症、血小板减少症和过敏性紫癜等。局部应用：皮肤病：接触性皮炎、湿疹、肛门瘙痒、牛皮癣等。天庖疮、剥脱性皮炎等严重病例需全身用药眼科：角膜炎、虹膜炎；视神经炎、视网膜炎（全身给药） 关节、韧带损伤：局部封闭+普鲁卡因【不良反应】长期使用：类皮质功能亢进综合征：表现

10、：满月脸、向心性肥胖、皮肤变薄、浮肿、低钾、高血压、糖尿等。停药后可自行消退。处理 一般不做特殊处理，停药自行消退。 严重者，对症治疗（降压、降血糖） 饮食：低盐、低糖、高蛋白，补钾（2）诱发、加重感染：合用有效抗生素。诱发或加重胃溃疡：严重造成消化道出血、穿孔，溃疡禁用。心血管：长期用，高血压动脉粥样硬化。骨质疏松：增加Ca2+,P5+排泄，严重可致自发性骨折。 精神症状：欣快、失眠、小儿惊厥、诱发癫痫、精神失常。2.停药反应：长期用药，减量过快或突然停药发生。 （1）皮质功能不全：表现为恶心、呕吐、食欲不振、肌无力、低血糖、低血压等症状，严重者发生肾上腺危象。 （2）反跳现象与停药症状：

11、长期用药因减量太快或突然停药所致原病复发或加重的现象，称为“反跳现象”，是病人对激素产生依赖性或病情未完全控制所致。 若出现原有疾病所没有的一些症状，如肌痛、肌强直、关节痛、周身乏力、情绪消沉等，称为停药症状。常需加大剂量或再行治疗，待症状缓解后再缓慢减量、停药。 避免：逐渐减量 停药 【禁忌症】 严重精神病、和癫痫史、活动性溃疡、骨折、创伤修复期、高血压、糖尿病、孕妇 抗菌药不能控制的感染如水痘、麻疹、真菌感染。【用法及疗程】 （了解）大剂量突击疗法：用于严重、中毒性休克、哮喘持续状态用法：静滴氢化可的松300mg/次，1g/d以上，疗程3天。一般剂量长期疗法：反复发作，顽固病症,如肾病综合

12、征、顽固性支气管哮喘、中心性视网膜炎、淋巴细胞性白血病等。 治疗量：泼尼松30-60mg/d 减量：减量5-7mg/w 维持量：5-10mg/d，用药数月，视情况停药小剂量替代疗法：各种原因皮质功能不全 垂体前叶功能减退、阿狄森病、皮质次全切除术后等。一般维持量，氢化可的松1020mg/d。隔日疗法:需长期用药，1或2天药量，清晨1次顿服。依据：激素分泌有昼夜节律性上午810时为分泌高潮；午夜12时为低潮；早晨一次给予，此时正值激素分泌高峰，皮质功能的抑制小，不影响疗效。盐皮质激素（了解）醛固酮、去氧皮质酮， 影响水、盐代谢。第三节 促皮质激素（了解） 一、促皮质素（ACTH）功能：促进皮质分泌氢化可的松，对盐激素影响小应用：长期用激素，停激素前后给予，以促皮质功能恢复注意事项无直接激素作用，需有皮质功能有促分泌作用药后2h作用，分泌量有限（氢可300mg），难以应急。为多肽，注射给药，少数人过敏，已少用。皮质激素抑制药米托坦（双氯苯二氯乙烷）作用：破坏、萎缩皮质束状带糖皮质激素分泌保留球状带不影响皮质功能。应用： 不适合手术的皮质癌 手术后复发 手术后的辅助治疗美替拉酮（甲吡酮）作用：影