某省2017年GMP跟踪检查14家药企145条主要及一般缺陷汇总分析

1、某省2017年 HYPERLINK / t _blank GMP跟踪检查14家药企145条主要及一般缺陷汇总分析2017年11月15日山西省食品药品监督管理局发布了该省14家药企的2017年跟踪检查通报结果，对通报的缺陷进行汇总分析，14家药企共有145条缺陷，其中主要缺陷9条，一般缺陷136条，具体详见附件，本次通报中涉及数据可靠性（含计算机化系统附录）缺陷共有9条，如下：1、综合制剂车间GHL-300型高速混合制粒机计算机化控制系统未实施分级管理；UV-2600型紫外分光光度计工作站实施了三级管理，质量受权人为最高管理者，无外部监督机制。2、原子吸收分光光度计没有审计追踪功能，同时企业也未

2、设计实验失败后修改已输入数据的记录。3、企业未对实行自动化操作的真空微波干燥器、水浴灭菌柜制订修改关键参数的权限管理规程；4、计算机系统密码与权限管理规程（SMP ZL-02-063 R00）关于三级权限划分的描述与实际不一致；5、LB-300流化床干燥包衣机控制面板未设置操作密码。6、QC实验室未检查高效液相色谱仪软件升级前所备份存储的电子数据的可访问性及数据完整性。7、未制定计算机化系统验证的相关文件；8、步入式稳定性考察室验证报告中未对计算机化系统进行全面测试，来确认可以获得预期的结果；银黄含化滴丸检验记录含量测定计算用电子表格未进行验证，未受控。9、网络版数据管理系统（Waters E

3、mpower 3.0）未进行软硬件最大承载量验证；附14家药企145条主要及一般缺陷汇总主要缺陷9条：一、数据可靠性（含计算机化系统附录）1、综合制剂车间GHL-300型高速混合制粒机计算机化控制系统未实施分级管理；UV-2600型紫外分光光度计工作站实施了三级管理，质量受权人为最高管理者，无外部监督机制。二、生产管理1、脑蛋白水解物原液提取车间C级洁净区管理存在缺陷：（1）已灌封未灭菌的原液无标识，放置于双扉灭菌柜的出口侧房间内；（2）灌封间设施设备有明显污渍；（3）内包材的外包纸箱、手机、生锈的一卷铁丝放置在灌装间；（4）进入C级洁净区的拖鞋为在一更换穿的拖鞋；（5）穿过的C级洁净服放置在

4、洁净工作服整衣台上。三、文件管理1、文件的管理不严格，药品GMP现行文本与旧版本同时存在现场“奥美拉唑肠溶胶囊质量标准”（TS-QA-CP-002）中铝塑板成品包装的物料代码S00203、S00204与“物料代码与物料与产品的编码管理规程”（SMP-WL-QA-039）中铝塑板成品包装的物料代码S0020401、S0020402不一致;合格供应商名单未按文件管理,无审核人、受权人批准。四、确认与验证1、酚酞生产工艺验证方案（文件编码TS-VT-009-01）未进行充分的风险评估，风险评估确定的验证点未涵盖最差条件；如方案中缩合工序终点温度为130-140，验证数据范围为133.0-136.7；

5、SZG-3000双锥回转真空干燥机清洁验证方案（文件编码TS-VT-085-01）未明确清洁剂，溶剂残留等控制参数；五、机构与人员1、具有中药材和中药饮片质量管理资质的人员仅有1人，与企业生产规模不相适应；2、综合固体制剂车间空调岗位操作人员对空气净化系统原理及操作规程不熟悉、制水岗位操作人员对电导率的警戒限及纠偏限不清楚；提取车间容器具清洗间工作人员对容器具清洁有效期不了解；固体制剂三车间滴丸岗位工作人员对测丸重的取样方法及取样工具不清楚；3、对部分岗位人员培训效果不佳：（1）固体制剂车间包材存放室放置的塑料瓶盖没有领用台账；（2）原辅料存放室存放的蔗糖（批号20170902）袋中有少量粉碎

6、后的蔗糖；（3）负压称量室称量操作不规范,对尘埃粒子、沉降菌检测未按文件规定记录；（4）压缩空气运行记录不完整，缺少部分时期的运行记录，记录的过滤器使用时间与实际不相符;(5)空气净化系统中，已清洁的中效滤袋有多处小破损。4、企业未依据风险评估的要求进行培训，培训效果不佳，如：相对于岗位专业知识的培训较少。5、对202车间19线的岗位操作人员培训不到位：（1）存放猪脑的冷库温度报警后没有填写记录；（2）生产脑蛋白水解物浓缩液（批号：19170808）时，干燥后的猪脑未进行称量；（3）猪脑前处理岗位沸腾时间记录不规范。猪脑煮沸时间规定为30分钟，但批生产记录中，19170807批的煮沸时间为10

7、:50-11:40、19170809批为10:50-11:55，操作人员把升温时间记录在内；（4）干燥箱已生产完毕但标识未及时更改；8月10日正在使用的浓缩罐标识生产日期为8月3日，未标明批号；压滤机未标明清洁状态和完好状态；8月10日检查时，灌封间标识的有效期为8月9日；（5）干燥用后的干燥盘未清洁，也无标识；（6）前处理车间门口灭蝇灯上的死苍蝇较多。一般缺陷136条：一、数据可靠性（含计算机化系统附录）1、原子吸收分光光度计没有审计追踪功能，同时企业也未设计实验失败后修改已输入数据的记录。2、企业未对实行自动化操作的真空微波干燥器、水浴灭菌柜制订修改关键参数的权限管理规程；3、计算机系统密

8、码与权限管理规程（SMPZL-02-063 R00）关于三级权限划分的描述与实际不一致；4、LB-300流化床干燥包衣机控制面板未设置操作密码。5、QC实验室未检查高效液相色谱仪软件升级前所备份存储的电子数据的可访问性及数据完整性。6、未制定计算机化系统验证的相关文件；7、步入式稳定性考察室验证报告中未对计算机化系统进行全面测试，来确认可以获得预期的结果；银黄含化滴丸检验记录含量测定计算用电子表格未进行验证，未受控。8、网络版数据管理系统（Waters Empower3.0）未进行软硬件最大承载量验证；二、生产管理1、中药提取物周转、储存用塑料桶不便于清洁；2、前处理提取车间洁净区粉碎过筛间粉

9、尘较大，无有效防控措施；3、前处理提取车间洁净区总混岗位清场不彻底，总混设备出料口沾有上批总混药粉。4、提取车间粉碎间万能粉碎机进料口、出料口有残余物料，洗药机出料口有残余物料；固体制剂二车间粉碎间万能粉碎机电机柜胶垫有霉迹及掉落的螺丝；5、综合制剂车间西药生产线30B型万能粉碎机清洁状态标识为“已清洁”，但粉碎腔残留有药粉；NJP-1200型硬胶囊充填机最后一次使用时间为2017年7月10日，现场检查设备残留药粉；6、综合制剂车间外包间不同的包装线之间未采取有效隔离措施；7、固体制剂三车间滴丸一室与熔融罐连接的压缩空气管道未安装终端过滤器；8、已充装待检和合格气瓶未安装瓶帽；充装后气瓶瓶口未

10、密封保护；气瓶重复使用，但在充装前未采用置换法或抽真空法处理，也未对剩余气体进行全检。9、2017年5月10日气瓶充装记录显示，编号同为0017的气瓶，检验有效期分别是16-19、15-18；三、质量控制1、质量检验部电子数据按月备份，无交接记录，不便于追溯；2、回收溶剂乙醇的质量标准参数较少，不能作为质量控制标准；3、2015年变更了精制溶媒后，内控质量标准未根据实际情况增加杂质检测项。4、银黄含化滴丸（批号：170808）检验记录含量测定项下绿原酸对照品的称样量分别为4.40mg和4.32mg；5、胰酪大豆胨琼脂培养基（批号：20161213）、胰酪大豆胨液体培养基（批号：20170321

11、）、沙氏葡萄糖琼脂培养基（批号：20170324）适用性试验无原始记录；6、委托检验项目（如：乳糖中有关物质、水分和含量测定项目）未在检验报告中予以说明；7、取样分发记录未设计接收人项目，检验剩余样品数量没有登记；8、玻璃量具校正标准操作规程（SOP-ZL-2003-00）未按国家标准及时修订；实验室废弃物管理规程（SMP-ZL-2010-00）中内容不完善，缺废弃物处理记录要求；化学试剂管理规程中，缺化学试剂质量指标验收的内容；未制定对照品变更信息跟踪程序；9、玻璃量器校验标准操作规程（SMPSB-02-012R00）未按国标常用玻璃仪器检定规程（JJG196-2006）进行修订；尼群地平片

12、2016年产品质量回顾中溶出度数据修约与标准规定不一致；10、该企业2017年2月24日将曲克芦丁原料药转移至现生产地址,但中心检验室未对其品种转移进行方法学验证；11、质检部门未严格履行管理职责,如:铜绿菌种未按要求常温贮存;开封后的对照品无标示;12、批检验记录存在以下问题：（1）二羟丙茶碱注射液用紫外分析法进行含量测定中缺少最大吸收波长的确认及空白溶剂吸收值的确认；（2）HPLC含量测定中系统适用性检查缺少评价色谱系统连续进样时响应值的重复性能；13、企业稳定性考察箱缺温湿度实时监测设施；14、利巴韦林原料药质量标准中缺少细菌内毒素检查项目；15、综合固体制剂车间质量控制室水分测定仪使用

13、记录中缺复方胃蛋白酶颗粒（批号170801）制粒后水分测定的有关记录；16、原料药（硫酸氨基葡萄糖）车间中控室PH值测定过程与规程规定不一致；批号为170103的颠茄流浸膏原始检验记录中含量测定项下，未按 HYPERLINK / t _blank 中国药典（2015版）要求进行系统适用性试验，未记录对照品来源、供试品的详细配制过程；17、抑菌圈效价测定仪与红外仪放置一室；18、注射用脑蛋白水解物（）（批号：11170502）批检验记录装量差异无天平信息，游离氨基酸含量测定对照品信息不完整；19、2017年8月10日约17时，正在进行灌装银杏达莫注射液08170810批，灌装线（A / C）未放

14、置沉降菌收集皿，2017年8月11日约9时20分，正在进行灌装银杏达莫注射液08170811批，灌装线（A / C）未放置沉降菌收集皿。20、取样间使用记录显示：8月7日马来酸曲美布丁取样、8月8日磷酸氢钙取样，无相关物料进入取样间的自净记录；21、部分检验记录内容不完整、不规范：复方妥因麻黄茶碱片（20170101批）【含量测定】高效液相色谱2份样品各测一针；赖氨酸磷酸氢钙颗粒（20170703批）【含量测定】未记录所用滴定管的编号信息及校准值信息；有证标准物质邻苯二甲酸氢钾的质量特性量值99.990%未参与0.1mol/L高氯酸滴定液标定计算；22、未建立检验结果超标调查的操作规程；23、

15、硫代硫酸钠滴定液（0.1mol/L）复标时未进行相对平均偏差的计算，未计算校正因子；四、质量保证1、综合固体制剂车间臭氧灭菌周期未经过风险评估来确定；2、2016年12月29日，企业对WGH-30A型双光束红外分光光度计系统软件进行了升级，在变更过程中未开展相应的风险评估。3、盐酸吗啉胍片(批号:170425)使用回收的盐酸吗啉胍片(批号:170401-170407)尾料27.55公斤,未对相关的质量风险进行充分评估;4、企业原辅料进入洁净区脱外包后为透明塑料袋包装，需在缓冲间紫外灯照射20分钟，企业未对紫外线是否对物料质量影响进行风险评估；5、脑蛋白水解物原液灭菌装载方式及数量（B-202-

16、17005）变更控制表，由每车四层、每层八袋，变更为每车五层、每层八袋，企业进行了3批工艺验证，但未根据科学知识及经验对质量风险进行评估；6、编号为17201001的偏差未采取预防措施；7、口服固体制剂车间物料暂存间小儿咳喘灵颗粒浸膏件数物料卡与收发记录不相符，未启动偏差管理；8、原料洁净区洗衣间存放一桶无标识液体（乙醇），QA人员未及时启动偏差程序；9、固体制剂二车间袋装间自动颗粒包装机（409-07-02）纵封温度为102，超出操作规程规定的范围（130-170），未及时报告偏差；10、LB-300流化床干燥包衣机控制面板显示进风温度85.6，超过工艺规定进风温度50-75,未启动偏差调查

17、;11、综合制剂车间中转站二甲双胍格列本脲胶囊（）货位卡规格、批号填写错误，未启动偏差调查；现场检查成品常温库温湿度计显示温度为32，未启动偏差调查；12、现场生产硫酸氨基葡萄糖（1708005）冷冻干燥岗位，制品5检测探头温度异常；批号为170206批硫酸氨基葡萄糖产量为76.6公斤，低于规定的收率（65%），未启动偏差调查；13、质量受权人、QA负责人、QC负责人变更后未按变更控制管理标准规定执行变更；14、企业产品质量回顾分析文件编码均相同，不便于追溯；15、未根据实际生产情况进行质量回顾分析，如2016年度三七伤药片质量回顾分析中未对新增压片机进行分析；16、未对纯化水系统用水点纯化水

18、质量进行回顾分析；17、2016年医用氧质量回顾内容不全，缺少对液氧质量、气瓶、设备的回顾分析，未做趋势分析；18、复方胃蛋白酶颗粒质量回顾报告中干燥失重、粒度及含量趋势图中缺平均线和上下警戒线，无法对有关数据进行分析调查。19、2016年赖氨酸磷酸氢钙颗粒质量回顾记录中干燥失重、盐酸赖氨酸含量数据超出趋势限，未按规定进行分析。20、无甲醇供应商质量体系的评估报告；缺物料硫酸的新供应商山西大运劳保物贸有限公司质量保证协议和调查表；21、部分产品供应商（如：辛伐他汀、颠茄浸膏）档案中缺产品质量回顾文件；22、企业对液氧供货商质量档案收集不全，缺质量保证协议、产品检验报告等；23、山楂(中药饮片)

19、的供应商（安国市鹤州中药饮片有限公司）档案中缺中药饮片生产企业的生产许可证、GMP证书及检验报告单；24、企业未及时对新增加的猪脑经销商烟台思源食品有限公司进行审计（生产商未变）（现场审计时间：2017年3月16日）；25、自检资料无自检计划和评价结论；五、文件管理1、黄芩提取物生产工艺规程、金银花提取物生产工艺规程中未规定乙醇的用量；2、雪山胃宝胶囊工艺规程（STPGY-03-056-R01总混工序质量控制项目无水分、均匀度的规定；3、操作文件中未体现记录表格的文件编号，造成实际操作中无法追溯；工艺规程使用“约0.5小时至常温”、“加入30%的硫酸”等描述，不易操作；4、文件制定和管理存在以

20、下问题：（1）医用氧气瓶充装操作规程（SOP-SB-02-00）未规定充装前吹扫方法和吹扫时间；（2）充装后检查记录（STP-ZL-09-00）文件规定为：温度较低时作压力试验，实际操作为：每排随机测定2瓶的压力；（3）未制定检验用量具的清洁规程；5、工艺规程内容不全，如无预冷时间、充装时压力要求参数、人员操作流程、清洗消毒要求等内容；6、维生素C注射液工艺规程中未对原料维生素C的折算方法进行说明，未对灌封岗位每两小时检测一次含氧量的限度进行规定；10、企业的操作规程中缺少容器具及无菌服的灭菌装载方式。7、颠茄流浸膏质量标准未按中国药典（2015版）进行修订；8、202车间超滤器操作及维护保养

21、操作规程（SOP080639）规定流量为2T/h与202车间超滤系统再验证报告（R-TSYZ17521）规定流量2T/h - 4T/h不一致，银杏叶提取液工艺规程（TSGY0148）中无超滤器流量的中间控制方法和标准；脑蛋白水解物原液工艺规程缺少对中间产品如干燥后的猪脑及猪脑粉的产量限度及物料平衡计算的方法和限度；9、个别操作规程不够完善；（1）EYA-2000A型二维运动混合机清洁规程未规定每次清洁用水量；（2）空气净化系统清洁规程未规定初效滤袋和中效滤袋的更换标准；10、部分批生产记录内容不全面：（1）辛伐他汀片（批号20170801）批生产记录：a、称量岗位部分辅料无重量记录项目；b、未

22、记录不同批号的微晶纤维素称量前的混合过程；c、未记录分三次制粒的过程；（2）维U颠茄铝胶囊（批号：20160501）批生产记录：a、未记录6%糊精浆配制的详细过程；b、未记录制粒岗位制粒过筛的全过程；（3）辛伐他汀片（批号20170801）和维U颠茄铝胶囊（批号：20160501）批生产记录：a、未记录干混、湿混、干燥的起止时间；b、总混岗位未记录加入硬脂酸镁的过程；11、批生产记录存在的问题：蚂蚁双参通痹丸前处理批生产记录（批号Q170503）酒炙工序缺乌梢蛇前处理的记录，蚂蚁双参通痹丸批生产记录（批号：170501）炼蜜工序生产记录无炼蜜比重测定的记录；格列本脲片批生产记录（批号：1605

23、02）未记录干混、湿混、沸腾干燥的起止时间；小儿黄那敏颗粒批生产记录（批号：161002）制粒生产操作记录无粘合剂制备记录；12、小儿咳喘灵颗粒（批号：Z06-01170508）提取、醇沉、浓缩批生产记录中缺物料平衡计算；13、未及时记录生产管理情况，如20170510批生产记录中编号为799219和0017的气瓶出现两次；在线监测氧含量实际操作人员为检验员刘平，但由生产负责人尹孝金签字；20170505批医用氧批生产记录显示充装时间为9:45-12:55，但同日气瓶充装记录显示充装时间为14:40-16:30；14、批生产记录中无汇流排编号、充装头编号以及复核人员签名；15、企业提供的生产管

24、理文件目录显示，批充装指令（文件编码STP-SC-01-00）、充装工序清场检查记录（文件编码STP-SC-03-00）、医用氧批生产记录（文件编码STP-SC-09-00），但提供2017年5月1日至11日的上述文件编码分别为（SOR-SC004-00）、（无编号）、（STP-SC-10-00）；16、部分岗位的操作未纳入批生产记录,如：消毒剂的配制、气瓶检压的数值、贴签岗位操作记录等；17、批生产记录中无标签样张；18、未按自有气瓶报废管理制度（SB-SMP-021-02）文件要求建立气瓶报废台账；19、企业模具间设置在洁净区外,未制订严格的质量控制规程及进出记录;20、小容量注射剂二车间

25、C级区称量单元缺少中效和直排防倒灌的清洁维护记录；21、利巴韦林注射液批生产记录缺PH调节剂的配制、使用记录；批生产记录中缺少灌装器具的无菌装配过程记录；批记录未明确指出沉降菌监测包括无菌装配过程；容器具灭菌记录中缺少容器具和无菌服的数量；22、制粒岗位动态生产诺氟沙星胶囊（批号：170801），生产指令制粒分三锅进行，应该使用粘合剂60公斤、60公斤、48公斤，记录中仅记录60+48；23、批生产记录填写不规范：银杏叶在三楼称量投料，二楼操作人员记录投料量600kg；检查时正在生产的脑蛋白水解物原液（批号：19170703）现场无批生产记录；19170701批生产指令晚于猪脑实际解冻时间；2

26、4、批生产及批记录存在不规范：硝苯地平片（20170301批）压片岗位质量查证记录未按规定进行检查和记录（压片开始时中控人员应对崩解度、脆碎度、重量差异、硬度等进行检查合格后方可正式生产，实际有3台压片机同时生产，但只记录了一组数据；规定每班中控人员在正常压片过程中前中后分三次各取样检查，实际检查记录次数不够，也未明确压片机编号）；硝苯地平片（20170301批）包衣岗位生产记录中显示：分4锅包衣，其中3锅喷枪转数为10转/分，工艺参数为3-8转/分；25、现场部分设备状态标识内容与状态标识管理规程（SMP-SC-015-00）中描述的内容不完全一致；26、电子天平使用记录（SFP-ZJ-04

27、8R02）的页码不连续，不便检查追溯；未建立红外分光光度计维护保养记录；27、复方对乙酰氨基酚片（批号：20170104）称量配料生产操作记录未体现所用称量设备的编号；复方氨酚那敏颗粒（批号20170102）颗粒分装生产操作记录未体现颗粒分装机编号；六、物料与产品1、原辅料库不同物料之间间距过小；固体制剂三车间称量间存放有结余的银杏酮酯（170702）、聚乙二醇6000（FS170914174）；2、仓储区未设置物料接收区；3、中药材和中药饮片无定期养护管理的有关记录；4、溶媒库中存放有西陇化工股份有限公司生产的无水乙醇56件，货位卡显示为161件；5、中间站存放的复方胃蛋白酶颗粒（批号：17

28、0801）无状态标识；6、中间产品的放行未按照中间产品与成品放行管理规程（编号：MS01.005）规定，凭中间产品放行审核单放行；中间产品与成品放行管理规程和物料管理规程中，对中间产品放行的有关规定内容“不一致”； 同一物料（D-氨基葡萄糖盐酸盐）使用同一编号（RM。04.010.B）不同版本的物料收发台账；7、存放银杏叶的库房中有几十张填写和未填写的绿色物料放行证放在银杏叶的物料包上；8、储存于202车间19线中间体冷库中的脑蛋白水解物浓缩液无货位标识卡；9、银杏叶提取车间D级区物料接收缓冲间用于擦拭外包装的乙醇无状态标识卡；10、原辅料暂存间空心胶囊（批号：20170601）货位卡记录数量

29、与实物不一致；七、厂房设施与设备1、生产设备的设备使用日志按月收回，不便于追溯设备管理情况；2、原料洁净区内包装岗位仅一台量程为150kg的台秤，实际称量25kg/袋，量程不匹配；缩合工序称量使用的电子台秤来回搬动，不便于管理；3、检验用流量计量程不符合检验标准要求；4、未对U3000高效液相色谱仪（编号：50G-06-18）蒸发光检测器进行检定；5、未对氧含量测定用滴定管、万分之一电子天平和干燥箱进行检定或校准；6、质检中心电子天平、生产车间用电子天平无日常校准记录；7、原药材库使用的台秤（编码CG14-HQ01）缺校准记录；8、固体制剂车间配料室和胶囊充填室放置天平的台子不稳固；9、综合固

30、体制剂车间男一更地面有破损；提取车间洗药间墙体有脱皮，缓冲间联动互锁装置损坏，称量间回风口损坏；10、固体制剂车间个别压差计没有及时维修，如男一更、女一更、负压称量室、胶囊充填二室的压差计不能归零；11、固体制剂二车间制粒间高效沸腾干燥机接料斗硅胶密封垫多处破损；12、设备状态标识无清洁时间、有效期限、清洁人和复核人等信息；13、固体制剂二车间制粒间高效沸腾干燥机设备使用日志中无进风口中、高效更换记录；固体制剂三车间滴丸一室的滴丸机组设备使用日志中无添加、更换二甲硅油的记录；提取车间状态标识为“待维修”的微波真空干燥箱使用日志中未记录设备损坏时间；14、固体制剂三车间容器具存放间容器具清洁状态标识无清洁人及清洁有效期；15、液氧储罐无设备状态标识；16、203车间有5个压片室,2个胶囊充填室,未配备与生产规模相适应的天平;17、脑蛋白水解物原液生产C级洁净区设备维护使用管理存在缺陷 ：一更压差表已坏，读数为零；手烘干器已坏；二更的手消毒器内无消毒液；18、202车间（银杏提取物）捡选间台称（SC-1306-158）使用时需移动，无固定位置；提取车间D级区称量间台称