质量风险管理的潜在应用课程

1、 质量风险治理的潜在应用 HYPERLINK /forum.php?mod=viewthread&tid=1463 一、整体质量治理中的质量风险治理：文件1、对现行法规的解释和应用进行审核；2、确定可取性和/或开发SOP等文件内容；培训和教育1、依照职员素养（教育、经验等）以及对先前培训的定期评估（是否有效）。确定初次培训和/持续培训的要求。2、识不职员的培训、经验、资格和体能，依此，职员能可靠地执行一个操作，同时可不能对产品质量产生负面阻碍。质量缺陷：1、为确定、评估和沟通潜在阻碍质量的因素（可疑的质量缺陷、投诉、趋势、偏差、调查以及超标结果等）提供依据。2、促进风险沟通并和药监部门一起确定

2、采取适当的行动来处理严峻的产品缺陷（比如召回）。审计/检查：确定审计的频率和范围，包括内部审计和外部审计，需要考虑的因素如下：现有的法规要求；公司或厂房的历史以及整体符合性情形；公司质量风险治理活动的耐用性；场所复杂性；产品的复杂性及其治疗意义；质量缺陷的数量和严峻性（如：召回）；先前审计/检查的结果；厂房、设备、工艺和关键人员的重要变更；产品生产的经验（比如频率、容量、批数）；官方操纵实验室（如药检所）的检测结果；定期审核：1、在产品质量审核中对数据进行选择、评估和对数据趋势予以讲明；2、对监测数据进行讲明（比如：来支持是否对再验证或改变取样方法进行评估）；变更治理/变更操纵：1、依照药品研

3、发和生产过程中积存的知识和信息对变更进行治理。2、评价变更对最终产品有效性的阻碍；3、评价厂房、设备、物料、生产工艺的变更或技术转移对产品质量的阻碍；4、确定在实施变更前应采取的适当措施，比如补充测试、（再）确认、（再）验证、与治理者沟通；持续改进： 在整个产品生命周期中，推动工艺持续改进。二、法规实施中的质量风险治理：1、关心资源配置，包括诸如检查打算和频率，以及检查和评估强度（参见一“审计/检查”）；2、评估质量缺陷、可能的召回和检查发觉等的重要性；3、确定检查完毕后续监管的类型与适合程度；4、系统地评估行业所提交的资料，包括药物研发资料；5、评估拟定的变化或变更的阻碍；6、识不检查员和评

4、审员应该交流的风险，以更好地理解如何操纵见险。比如参数放行，过程分析技术（PAT）；三、研发中的质量风险治理：1、设计产品质量和生产工艺，始终如一的生产出预期性能的产品（参见Q8）；2、对物料属性（如粒径分布、含水量、流淌性）、工艺路线选择和工艺参数更广泛的了解以增强产品性能方面的知识；3、评估原料、溶剂、API的起始物料、API、赋形剂或包装材料的关键属性；4、建立适当的质量标准，识不关键工艺参数并建立生产操纵（比如：使用来自药物研发过程中有关质量属性的临床意义信息，以及生产过程中操纵它们的能力的信息）；5、为了减少质量属性的变化，我们应：减少产品和物料缺陷；减少生产缺陷；评估在规模放大和技

5、术转让时是否需要进行补充研究（比如生物等效性、稳定性）；四、厂房、设备和公用设施中的质量风险治理：设施/设备的设计：设计厂房和建筑时：1、确定适宜的区域：物流和人流；污染最小化；虫害操纵措施；防止混淆；放开式设备依旧密封式设备；洁净室依旧隔离技术；专用的或独立的设施/设备；2、确定与产品相接触的设备和容器的合适材质（比如：不锈钢等级、垫圈和润滑剂的选择）；3、确定适当的公共系统，比如蒸汽、气体、能源、压缩空气、供热、通风和空调系统（HVAC）、水；4、确定关联设备合适的预防性维护措施（比如，必要的备件清单）；设施卫生1、爱护产品使其免受环境危害，包括化学的、微生物的和物理的危害（比如确定合适的

6、工作的工作服和净化服以及其他卫生所涉及的）；2、爱护环境（比如人员、潜在的交差污染）使其免受所生产产品的危害；设施/设备/公共系统的确认：1、确认厂房、建筑、生产设备和/或实验室仪器（包括适当的校准方法）确认的范围和程度；设备清洁和环境操纵：1、依照拟定用途划分具体措施和决定（比如多用途相关于单一用途，单批生产相对连续生产）；2、确定可同意的（明确的）清洁验证限度；校准/预防性维护：1、制定适当的校准和维护打算；计算机系统和计算机操纵设备：五、物料治理中的质量风险治理：供应商和合同生产商进行全面评估：1、对供应商和合同生产商进行全面评估（比如：审计、供应商质量协议）；起始物料：1、评估与起始物

7、料可变性有关的差异以及可能的质量风险（比如：时刻、合成路线）；物料使用：1、确定待放行的物料使用是否合适（比如进一步内部处理）；2、确定返工、重新加工、退货使用的合适性；存储、后勤和销售条件：1、评估安排是否合理，确保产品处于良好的储存和运输状态（比如：温度、湿度、容器设计）；2、结合药品属性，确定储存或运输条件的差异对药品持质量的阻碍。3、使基础设施保持良好状态（比如：保证适当的运输条件、临时存储、危险物料和管制物料的处理等能力）；4、提供信息以确保药品的有效性（如供应链的风险排位）；六、生产中的质量风险治理：验证：1、识不核实、确认和验证活动的范围与程度（比如：分析方法、工艺、设备和清洁方

8、法）；2、确定后续活动的程度（比如：抽样、监测和再验证）；3、区分关键工艺步骤和非关键工艺步骤，以利于验证研究的设计；生产过程中的取样和检验：1、评估中间过程操纵检验的频率和程度（比如：对在有效操纵条件下减少检验的行为进行合理性讲明）；2、结合参数放行和实时放行对过程分析技术（PAT）的应用进行评价和合理性讲明；生产打算：1、确定合适的生产打算（如专用的、时期性的、现行的生产工艺顺序）；七、实验室操纵和稳定性研究中的质量风险治理：超标结果：1、在调查超标结果的过程中，确定潜在的全然缘故和纠正措施；复验期/失效期：1、评价中间体、赋形剂和起始物料的储存和检验是否适当；八、包装和贴签中的质量风险治

9、理：包装的设计：设计外包装以爱护差不多包好内包装的产品（比如：确保产品的真实性、标签的易读性）；容器密闭系统的选择：确定容器密闭系统的关键参数；标签操纵：依照潜在的涉及不同产品标签的混淆，以及同一标签不同版本之间的混淆，来设定标签操纵规程； 新版GMP讨论收率与物料平衡物料平衡的定义是：产品或物料实际产量或实际用量及收集到的损耗之和与理论产量或理论用量之间的比较，并考虑可同意的偏差范围（新版GMP语）。物料平衡实际用量（实际产量）+收集的损耗理论用量（理论产量）收率是合格品（交下道工序的量或入库量）与理论产量或理论用量的比值。即合格的产出与投入量的比较。收率=实际合格品理论用量（理论产量）物料

10、平衡反映的是你的物料操纵水平，是为了操纵差错问题而制定。它反映的是你在生产过程中有无异常情况出现，比如异物混入、跑料等。单纯从GMP角度，物料平衡是重要的操纵指标。是推断你的生产过程是否正常的重要依据。当生产过程处在受控的情况下,物料平衡的结果是比较稳定的。一旦生产过程中物料出现差错,物料平衡的结果将超出正常范围,因此物料平衡比收得率更能体现差错的发生。由此可见：物料平衡应该每个工序都做。 收率是技术指标，反映的是你的物料的利用及损耗情况，是成本核算问题。也确实是投多少料出来多少产品，是为了取得批次生产产品(中间产品)的收得比率进行的成本核算,收率的计算有时会有专门大的差不,因为生产过程中产品

11、的数量会受到多种因素的阻碍,如内包材质量、人员操作、机器缘故以及批次数量的大小都会改变废品数的数量。一般情况下收率越高证明你的生产操纵水平越好、工艺越成熟。收率关键工序做就能够了。制剂的物料平衡和收率与合成药的算法区不专门大.合成药的收率是按照要紧原料的摩尔数计算的,还要折纯,产品也同样,其中杂质都扣除了,计算精度较高.制剂可能只能按照物质不灭定律包含杂质一起计算,因为中间体检验数据专门少,无法扣除杂质,计算的结果只能和理论得率比较,关于药品生产企业来讲，物料平衡和收率两者同等重要。收率是技术水平的反映，物料平衡是操纵水平的反应。相对来讲，生产车间可能更关注的是收率，而质量治理部门则更关注于物

12、料平衡。校准、检定和校验的关系质量是企业的生命，而计量是质量合格的保证措施之一。计量工作与产品质量、经济效益有着直接的关系。计量工作做的好，产品质量才能稳定。因此生产、检验用的衡器、量具、仪表、操纵设备、仪器在使用前都需要校准(或者校验)和检定。新版GMP中只提及了“校准”一个概念。一、关于“校准、检定和校验“概念 依照JJG10011991(通用计量名词及定义)，关于校准和检定的官方定义如下： 校准：是“在规定条件下，为确定计量器具示值误差的一组操作。” 新版GMP对校准给出的定义是：“在规定条件下，确定测量、记录、操纵仪器或系统的示值（尤指称量）或实物量具所代表的量值，与对应的参照标准量值

13、之间关系的一系列活动”。 检定：是“为评定计量器具计量特性，确定其是否符合法定要求所进行的全部工作”。关于校验，在JJG10011991 (通用计量名词及定义)和ISO等国际标准中均没有这一术语的定义，检定和校准均有局限性，它们都存在“校”的方式，“校验”一词已被广泛应用。二、校准和检定、校验的关系1）计量专业人员都用检定和校准，从来都没有听讲过校验；2）校准是计量规范语言,校验是口语或非计量语言；3）因此校验确实是校准。国家技术监督局1996年关于“检定/校准证书”的通知则正式确信和扩大了这种性质，即依据检定规程在需要时能够进行校准。 国内在JJG1021-1990产品质量检验机构计量认证技

14、术考核规范及其它一些文件资料中规定：在没有检定规程时，应由企业编写校验方法进行校准。 三、校准（或校验）和检定的要紧区不 校准（或校验）和检定比较表目的不同校准的目的，是自行确定监视及测量装置量值是否准确。属自下而上的量值溯源，评定示值误差。检定的目的，是对计量特性进行强制性的全面评定。属量值统一，检定是否符合规定要求。属自上而下的量值传递。对象不同校准的对像，是除强制检定之外的计量器具和测量装置。检定的对像，是国家强制检定的计量基准器；计量标准器共59种。依据不同校准的依据，是校准规范或校准方法，可采纳国家统一规定，也可由组织自己制定。检定的依据，是由国家授权的计量部门统一制定的检定规程。性

15、质不同校准的性质，是不具有强制性,属组织自愿的溯源行为。检定的性质，是具有强制性,属法制计量治理范畴的执法行为。周期不同校准的周期，是由公司（或组织）依照使用需要,自行确定,能够定期、不定期或使用前进行。检定的周期，是按国家法律规定的强制检定周期实施。方式不同校准的方式，是能够自校、外校或自校与外校结合。检定的方式，是只能在规定的检定部门或经法定授权具备资格的组织进行。内容不同校准的内容，是评定示值误差。检定的内容，是对计量特性进行全面评定,包括评定量值误差。结论不同校准的结论，不判定是否合格,只评定示值误差.发出校准证书或校准报告。检定的结论，是依据检定规程规定的量值误差范围,给出合格与不合

16、格的判定.发给检定合格证书。法律效力不同校准的结论属没有法律效力的技术文件。检定的结论属具有法律效力的文件,作为计量器具或测量装置检定的法律依据。 校准（或校验）与检定均有一定联系又有明显区不。校准（或校验）不具有法制性，它在技术操作内容上又与检定有共性，也能够对其它有关性能进行规定的检验，并最终给出合格性的结论。检定具有法制性，检定能够代替企业的校正。四、新版GMP中明确提及到的“校准”第五节 校准第90条：应当按照操作规程和校准打算定期对生产和检验用衡器、量具、仪表、记录和操纵设备以及仪器进行校准和检查，并保存相关记录。校准的量程范围应涵盖实际生产和检验的使用范围。第91条：应当确保生产和

17、检验使用的关键衡器、量具、仪表、记录和操纵设备以及仪器通过校准，所得出的数据准确、可靠。第92条：应当使用计量标准器具进行校准，且所用计量标准器具应符合国家有关规定。校准记录应标明所用计量标准器具的名称、编号、校准有效期和计量合格证明编号，确保记录的可追溯性。第93条：衡器、量具、仪表、用于记录和操纵的设备以及仪器应当有明显的标识，标明其校准有效期。第94条：不得使用未经校准、超过校准有效期、失准的衡器、量具、仪表以及用于记录和操纵的设备、仪器。第95条：在生产、包装、仓储过程中使用自动或电子设备的，应按操作规程定期进行校准和检查，确保其操作功能正常。校准和检查应有相应的记录。新版GMP讨论Q

18、C实验室的“真实性和正确性”质量操纵涵盖药品生产、放行、市场质量反馈的全过程，包括原辅料、包装材料、工艺用水、中间体及成品的质量标准和分析方法的建立、取样、检验和产品稳定性考察和市场不良反馈样品的复核等工作。 QC实验室是质量操纵活动的要紧载体，其核心目的在于猎取反映产品质量的真实、正确的检验数据，为质量评估提供依据。实验室的工作是我最不擅长的方面之一。 此贴中部分内容是自已的考虑。其中“正确性”里的大多内容是从各种培训及日常收集资料中汇总而成（致谢各位培训专家和老师）。我将其加以编辑，与大伙儿一起交流、探讨。更希望各位同行能跟贴补充。便于把我们在检验工作中容易出现的问题汇总起来，减少失误的发

19、生。一、真实性 新版GMP第四条指出：“企业应当严格执行本规范（即GMP），坚持老实守信，禁止任何虚假、欺骗行为”。 在制药行业，记录造假是一个比较常见的现象。 一位从事质量检验和质量治理的人员，其职业生涯始终应以真实、老实为底线。但现实中，常常由于或迫于某些缘故，默认或参与了“造假”。 检验记录真实性的问题常见的有： 有关环境的监控记录；仪器的使用记录；各个产品（或中间体）的检验记录；水系统、净化空气系统的监测记录；各个原、辅料的进库检验记录；成品出厂检验记录（“鉴不”项不真实检验的现象普遍存在）；仪器的校验记录。 检验记录的造假，除了个人“偷赖”的缘故，大多源于企业对检验人员的配置不足。公

20、司检验人员的数量与产品、中间体、原料药、辅料和药包材等检验工作量（即检验项目的数量与频率）不匹配，全然无法及时地完成日常检验工作，直接导致了检验人员为保证生产顺利进行，以及为了应对各种GMP历行检查，不得已而为之。 “真实性”是个道德问题。不论是具体到一个化验员依旧公司的老总，解决“真实性”的问题，讲简单也专门简单，讲难也真难！二、正确性 正确性，源于对法规、标准的准确把握；也与具体操作的是否规范有关。这均决定于检验人员的素养。因此，检验人员的学历、所学专业、工作经验及持续不断地培训，对减少和幸免错误的发生特不关键。（一）关于取样问题 在执行98版GMP期间，“QA取样，QC化验”是一种常见讲

21、法，专门多企业也是如此做的。 但在新版GMP把与取样相关的规定内容列入了“第十章质量操纵与质量保证”的“第一节质量操纵实验室治理”中（见第222条）。可见，新版GMP是要求QC人员来承担取样工作的。 另外，新版GMP强调了取样人需经“授权”（见第222条（二）中的第一点）。 因此，在实施新版GMP时，一定要对取样人员作出明确指定，并发放授权书。（二）关于非 HYPERLINK /forum.php?mod=viewthread&tid=4361 t _blank 中国药典收载的国家药品标准中“参见中国药典附录”的问题 在像部颁标准如此的非 HYPERLINK /forum.php?mod=vi

22、ewthread&tid=4361 t _blank 中国药典收载的国家药品标准中，往往会出现，如“照气相色谱法（中国药典2000年版一部附录 A）”这类的提法。 但专门多时候，大伙儿忽略了 HYPERLINK /forum.php?mod=viewthread&tid=4361 t _blank 中国药典的“附录”，是随着中国药典而自动升级的，若有新版中国药典实施了，其“附录”也会随之升级，替代过去的版本。 因而，在执行时，经常会出现执行“附录”时发生错误的现象。（三）产品的内控质量标准“检测指标”制定问题 许多制药企业在制定内控标准时，未在关键项目、易降解的项目的指标上与国家标准拉开适当的

23、差距（含量、有关物质、溶出度、熔点、水分等）。 国家标准是最低标准，是药品在整个有效期内所必须符合的标准。而内控质量标准是针对近期刚生产的产品的，因此为了确保产品在整个有效期内符合国家标准，内控质量标准的检验项目不能少于国家标准，内控质量标准检验项目的技术指标不能低于国家标准。 另外，国家标准未能操纵的项目，在内控标准中也应给予增定。 比如，在原料药生产中，生产工艺所用的一、二类有机溶剂。已颁布的国家标准往往是在数家上报的各自的试行标准的基础上综合制定的标准，由于不同的厂家的产品工艺不同，各自使用的有机溶剂不同，故在国家标准中往往无法统一残留有机溶剂的测定种类，而暂不定入。但若在工艺中使用到一

24、、二类有机溶剂，则必须在内控标准中给予操纵。（四）检验原始记录的问题 检验记录中缺重要的实验仪器、环境、相关试剂等条件。 如缺仪器名称和编号、仪器的要紧参数，对比品的批号、含量和来源，滴定液的名称和浓度及校正值；实验时刻、温湿度等。 缺重要的原始图谱和仪器打印的原始数据。 记录不规范，数据不原始。 如缺应有的恒重数据、空白数据；数据修改不规范；记录照抄标准，实验操作和实验的现象未进行记录描述等。 计算公式和实验数据的处理有误。 如未进行校正值的校正、稀释倍数未带入公式；对两份平行操作的数据取其平均值进行计算，忽略了平行误差；数据的修约不符合规定等。（五）实验室设备、仪器、试液、标准滴定液、对比

25、品、毒剧品、菌种、培养基的治理问题 企业所用的仪器设备与要紧产品检验测试工作不匹配。 如：药品的定量测定中称取样品量小于30mg时，未使用十万分之一的天平；HPLC的测定方法中要操纵柱温的无柱温箱；在400nm波长前测定汲取值或200nm400nm波长处扫描测定样品，缺紫外可见光分光光度计；HPLC检验中用到示差、荧光检测法时缺相应的检测器；采纳氧瓶燃烧法时缺正规的石英-铂金丝氧瓶燃烧瓶；检测灼炽残渣时缺铂金坩埚。 必须进行自校的仪器未进行自校测试。 如紫外分光光度法的汲取度的准确度的校正、溶出仪水杨酸校正片的校验、p计标准缓冲液的校对。未能理解设备、仪器的计量校验的用途和目的。 进行仪器分析

26、测定时，未进行校正值的校正。 如熔点测定时未将测定结果进行对所用的温度计校正值的校正。 试液标签不规范。 如按药典配制的试液，名称未采纳药典所规定的名称；溶液剂与固体剂名称混乱；溶液不按药典配制时未能在名称上标明浓度；试液标签上的名称与瓶内的溶液不符。 装试液的容器不符合规定。 如碱性溶液未放置于聚氟乙烯的瓶内，或内壁涂蜡使用橡皮塞的玻瓶；避光保存的试液未置于棕色瓶或外部包黑纸的玻瓶内；用塑料瓶存放不能用其盛装的有机试液等。试液容器的密封性差。如使用广口瓶、不密封的非磨口塞瓶等。 按药典的要求需临用新配制的试液未及时配制。 临用新配是指当天使用当天配制。 临用新配的常用试液有：二氨基奈试液、甲

27、醛硫酸试液、亚铁氰化钾试液、亚硫酸氢钠试液、亚硫酸钠试液、亚硝基铁氰化钠试液、品红亚硫酸试液、铁氰化钾试液、氢氧化钡试液、氟化钠试液、酒石酸氢钠试液、硫化钠试液、硫酸亚铁试液、氯试液、碘化钾试液、溴化氰试液、氯化亚锡试液、碱性三硝基苯酚试液、鞣酸试液、淀粉试液。 无氨水的有效使用时刻直接与打开次数有关（宜分成小包装分装，一次性使用），但实际使用时未加注意。 试液的配制有误。 如氢氧化钠试液系列均未用煮沸后冷却的蒸馏水配制，醇制氢氧化钾试液未用无醛醇配制，配制高氯酸标准滴定液未使用药典规定的无水乙酸。 试剂、试液的储藏条件不当。 如重金属的硫代乙酰胺试液未置于冰箱中保存；溴液未水封液面；强酸、强

28、氧化液体试剂无合适的防护、爱护措施（如放置在有沙土爱护、可相应固定的器具内，并置于试剂架底层）。 标化用基准试剂的处理不当。 如标化前未进行干燥恒重；或干燥恒重的方法有误。如硫酸、盐酸的标准滴定液使用的无水碳酸钠，药典规定在干燥恒重，却使用了最高同意温度为的烘箱。 标准滴定液标化操作不正确。 如硫代硫酸钠标准滴定液的储备液贮存时刻不到就进行标化；EDTA标准滴定液标化中使用的氧化锌未经800灼炽失重至恒重。 标准滴定液储藏不正确。 如未放置于凉、暗处；容器的密封性差，未使用小口径的棕色磨口瓶，特不是一些易挥发的溶液，如碘、盐酸、溴、等标准滴定液；未按药典要求对一些应有防潮防二氧化碳的标准滴定液

29、进行防护，如高氯酸标准滴定液的防潮装置、氢氧化钠标准滴定液的防二氧化碳的装置。 对比品未按讲明书要求储藏，菌种的传代不正确。培养基的储藏条件不符合要求。 菌种一般传5代，从菌种保存中心获得的冷冻干燥菌种为第0代算起，即总传代次数为5代（从省所购买的斜面差不多是第二代）。有些检验人员不明白那个常识，也经常会发生错误。另外菌种传代应有详细的记录（来源、时刻、数量）。此外，溶液的澄清度（即浊度）检查用目视比色法时，和可见异物检查用灯检法时，其比色背景及操作不当。（六）稳定性考察中的问题 稳定性考察留样数量不足；稳定性考察的环境条件不符合要求；稳定性考察的项目不足，未按药典的稳定性指导原则进行。（七）

30、留样 留样时应注意以下问题：每批成品药均应有留样。制剂为市售包装，原料药可模拟包装。成品药留样数量为全检量的两倍；物料应至少足够进行一次全项检验。成品按注册批准的存储条件存储，放置至有效期后一年；物料按规定条件存储。留样记录必须及时填写，应有每年至少一次的目视检验记录。留样的调用、使用均应经公司质量授权人（或企业质量负责人）批准。新版GMP讨论“生产厂房（车间）布局设置”我们适应上将GMP分为软件和硬件两大部分。其中，硬件是药品生产的全然条件。它一般指厂房、生产环境和设备。 “设计是整个工程的灵魂”。 药品生产厂房设计的原则确实是依据GMP的规定要求，确定科学的布局、合理的生产场所。而那个地点

31、的“GMP规定要求”，确实是要防止污染和交叉污染，幸免差错和混淆的发生。 药品生产厂房（车间）的设计需要要紧考虑以下几个方面： 一、厂房（车间）位置选择 新版GMP对药企厂址环境的要求的总原则是环境无污染；区间不阻碍（第3841条）。 厂址宜尽可能选在周围环境较洁净或绿化较好的地区。 只是，经多年的GMP实践证明，室外大气尘浓度对洁净室洁净度阻碍并不明显，只只是室外空气含尘量太高对过滤器的寿命有阻碍，需要对洁净室的维护高度重视。 关于多剂型药企厂房整体布局，宜依照药品微生物限度要求，以将无菌制剂车间布置在主导风向的最上风侧为最佳排序。 在同一厂区内，生产、行政、生活区应尽量形成独立小区，确保互

32、不阻碍。 二、要紧功能区 WHO的GMP对药厂厂房平面分以下几个区： 生产区：直接从事药品生产的区域，有洁净度（或操纵洁净）的要求。 质量操纵区：设有实验室、检定室等，有些有相应的洁净度要求。 贮存区：存放各种物料和产品。有一定的温湿度和洁净度要求，特不是高活性物料、精麻毒品、有误用危险的药物及需防火防爆物料的专门存放要求。 称量区（也可设在贮存区内）：对生产用原（辅）料的称量，有一定洁净度要求或尘埃操纵要求。 WHO的GMP对“称量区”特不单列，我个人理解是有必要的。我国新版GMP第52条也明确了“制剂的原辅料称量通常应当在专门设计的称量室内进行”。 若省去称量室，则会导致出现“人为差错”的

33、机率大增。因为如此就只能在配料岗位称量，使剩余的原辅料就近存放，稍有疏忽就会酿成差错。 辅助区：包括更衣、存衣、洗衣、盥洗、休息、维修和动物房。除动物房和二更、洗衣外，一般无洁净要求。 我国新版GMP对药厂厂房平面明确分为生产区、仓储区、质量操纵区和辅助区。 生产区中含贮存区（不同于仓库）、称量室、包装区、中间操纵区。 仓储区中有按具体贮藏条件、不同物料（原辅料及内外包材等）和产品（中间产品、待验产品、可放行产品、不合格产品、退货产口、回收产品、再加工产品等）设置的各种仓库（区）。其中还含有物料取样室。 质量操纵区中有各种实验室、仪器室外，还包含实验动物房。 辅助区包括更衣、存衣、洗衣、盥洗、

34、休息、维修等。 三、厂房（车间）室内布局 药厂生产厂房（车间）室内布局遵循“人流物流协调；工艺流程协调；洁净级不协调”，那个制药车间通用性“三协调”原则即可。流通路径要做到“顺流不逆”、人流物流分开，不交叉和不折回，路径越短越好。 药厂生产厂房（车间）布局设置的 “同心圆原则”具有普遍适用性，它是工艺流程的具体安排或流通路径的逻辑延伸。目的确实是为了有效防止污染和混淆。 即洁净级不要求高的操作间放在内核的中央区域，即操作间洁净级不按照由高（如A级）到低，从里向外呈圆形扩散。那个核心被辅助区域所包围，对辅助区也要有所操纵（如缓冲通道、清洗间等）。最后的外部区域为办公室等其他操纵要求较低的房间。

35、另外，关于无菌产品而言，理想的无菌生产线和操作间的布局应使投入生产的原材料、辅助材料由区域的一端进入，而使产出的成品由区域另一端输出。生产操作人员则能够由产品生产流程路径的一侧进入，并由另一侧退出。但这种直线生产线的设计方法在某些情况下是难以实现，现在能够考虑采纳L形或U形生产线布局的设计方式。 四、新版GMP对药品生产厂房（车间）着重强调的几个方面 新版GMP对所有药品生产厂房（车间）的平面布局要紧强调了以下几个方面： 在平面布置上： 各功能区域设置应紧密关注工艺和洁净要求（第46条），面积适宜且布局合理（第40条）； 厂房、设施、设备的设计时要考虑品种或剂型之间的交叉污染问题。药品的特性决

36、定了其制备过程的要求，而制备过程的要求决定硬件的设计。要结合产品特性，例如是否易挥发、是否容易有异味、是否容易造成交叉污染（颗粒、水分等）做评估，确保可不能带来交错污染，对产品质量带来风险。 中间操纵区的洁净级不应与车间的洁净级不一致且特不要防止其对洁净区造成污染（第56条）。 “中间操纵区”确实是中控室。要紧做中间产品检验的。一般情况下车间都会设个中控室的（有些是将中间产品传出检验的），因为中间品检验会用到一些试剂，因此应特不注意不要对药品带来质量风险。 仓库面积和空间必须与“产、销”配套（第57条）。即能保证原辅包材、中间产品、待包装产品和成品；待验、合格、不合格、退货或召回各类物料和产品

37、有序的存放。 专门物料（高活性的物料/产品）及印刷包装材料应当贮存于“安全的区域”（第59条）。 我个人理解，那个地点需要的是“物理隔离” 设施。 对物料和成品的“接收、发放和发运区域”要配置有相应辅助设施（第60条）。 如，仓库要设“外包清理间”，以对到物资料在进入仓储区前进行必要的外包装清洁，宜有排风，对仓储区保持负压；成品发运门口要有可满足遮挡运输车的雨棚，以爱护产品免受外界天气（如雨、雪）的阻碍。物料发放可视具体情况处理。 不合格、退货或召回的物料或产品要有物理隔离设施（第61条）。 在98版GMP 第41条就有物料或产品定点放置的规定，现在新版GMP要求新仓库设计时就要做到这点。首先

38、,应保证隔离区域内的物料或产品可不能与合格区域内的物料或产品混淆，区域内物料或产品可不能被随意使用，隔离区是有效的（不放置在隔离区的待验物料能够贴待验证,与合格物料以示区不）。 新版GMP还指出“假如采纳其他方法替代物理隔离，则该方法应当具有同等的安全性”。 物料取样宜单独设区，其洁净度级不与生产要求一致。有些情况下，也可在其他区域（如车间）或采纳其他方式（如取样车）取样。特不注意无菌药品取样室应有相应的人净、物净设施（第62条）。 关于无菌制剂而言，取样间或取样操作不宜在生产区。因为新版GMP一个原则是保证进入B级区或C级区的所有物品差不多上无菌的。原辅料未经检验直接进入该区违背此原则，是有

39、风险的。 采纳带百级取样车取代取样室的做法，关于无菌制剂是绝对不能够的，必须在原料库设置取样间。因为关于无菌制剂生产所用的原料药，不通过人净、物净直接进入A级区，不但污染了A级区，还对在A级区的操作及被取样产品带来染菌的风险。 实验室的设计应当确保其适用于预定的用途，应当有足够的区域用于样品处置、留样和稳定性考察样品的存放以及记录的保存（第64条）。 要依照企业的规模，产品的结构和检测的项目，检品的总量等进行检验室的规划和设计。药品检验室一般包括理化检验室、 HYPERLINK /download/L_7FC56270E7A70FA81A5935B72EACBE29.htm t _blank

40、仪器分析室、微生物检验室、高温试验室、留样观看室、包装材料检验室、仪器标化室、洁具清洗室、试剂存放间、办公室、记录整理室和资料室等。 其中，仪器分析室包括一般仪器和周密仪器室；微生物检验室包括微生物限度检查室、无菌检查室、阳性对比间、效价检测室、预备室和洗衣房；理化检验室包括样品前处理，标准溶液配制和标化；试剂存放间包括一般试剂和专门试剂存放；留样观看室包括常温留样和阴凉存放。 另外，要考虑空调、通风、电气、给排水、消防设施、防护设施、试验台和试验柜等。 其中，值得注意的是微生物检测室的配套设施，例如，洗衣设施，因为按照GMP的要求在C级(原来的万级)背景下的着装须在同等条件下清洁和整理，而如

41、此的背景下又不鼓舞设置地漏，那么排水就会成为一个问题，那个问题经常被忽略；再如传递窗内消毒的设施也常常被忽略，安装紫外灯或者其他方法，一定要事先考虑。另外，像理化实验室的排水管的材质、孔径、连接方式，仪器分析室的温湿度操纵方法， HYPERLINK /zc/experiment.asp t _blank 实验台、试剂柜的耐高温、耐腐蚀、通风等也要统筹考虑。 B级洁净区的设计应当能够使治理或监控人员从外部观看到内部的操作（附录1第27条）。 这是98版GMP未强调过的，我个人理解这可能是为了便于从区外能观看，和及时发觉区内的问题。 在区域划分上： 要综合考虑药品的特性、工艺和预定用途等因素，确定

42、厂房、生产设施和设备多产品共用的可行性（第46条）。 高致敏性药品（如青霉素类）或生物制品（如卡介苗或其他用活性微生物制备而成的药品）等专门性质的药品，必须采纳专用和独立的厂房、生产设施和设备（第46条）。 -内酰胺结构类药品、性激素类避孕药品必须使用专用设施（如独立的空气净化系统）和设备，并与其他药品生产区严格分开（第46条） 在厂房、设施、设备的设计时要考虑品种或剂型之间的交叉污染问题。药品的特性决定了其制备过程的要求，而制备过程的要求决定硬件的设计。 比如厂房的共用可行性评估： 药品特性-青霉素类等高致敏药品必须使用独立的厂房和设施，分装室应保持相对负压，排至室外的废气应经净化处理并符合

43、要求，排风口应远离其他空气净化系统的进风口；-内酰胺结构类药品必须使用专用设备和独立的空气净化系统，并与其他药品生产区域严格分开。 避孕药品的生产厂房应与其他药品生产厂房分开并装专门的空气净化系统。生产激素类、抗肿瘤类化学药品应幸免与其他药品使用同一设备和空气净化系统；不可幸免时，应采纳有效的防护措施和必要的验证。放射性药品的生产、包装和储存应使用专门的、安全的设备，生产区排出的空气不应循环使用，排气中应幸免含有放射性微粒，要符合国家关于辐射防护的要求与规定。 生产用菌毒种与非生产用菌种、生产用细胞与非生产用细胞、强毒性与弱毒、死毒与活毒、脱毒前与脱毒后的制品和活疫苗、人血制品、预防制品等的加

44、工或灌装，不得同时在同一生产厂房内进行，其贮存要严格分开。不同种类的活疫苗的处理及灌装应彼此分开。强毒微生物及芽孢菌制品的区域与相邻区域应保持相对负压，并有独立的空气净化系统。 中药材的前处理、提取、浓缩以及动物脏器、组织的洗涤或处理等生产操作，必须与其制剂生产严格分开。中药材的蒸、炒、煅等炮制操作应有良好的通风、除烟、除尘、降温设施。筛选、切片、粉碎等操作应有有效的除尘、排风设施。 外用药与腔道用药是否能够用一条线，需通过科学评估，并与上级药监部门的药品认证中心有关人员进行认真探讨和沟通。 质量操纵实验室应与与生产区分开。不同用途的实验室，如生物检定、微生物和放射性同位素室宜彼此分开（第63

45、条）。 实验动物房应设置于最小风频上风向，必须远离其他区域，严格分开（第67条）。 盥洗室必须通过缓冲室与生产区和仓储区相连（第69条）。 维修间应当远离生产区。如只能在生产区内，应有压差和气流隔阻（第70条）。 中药标本室应当与生产区分开（附录5第16条）。 在防止交叉污染上： 厂房、设施的设计和安装应当能够有效防止昆虫或其它动物进入。必要时配置灭蚊灯、纱窗、纱门、挡鼠板等（第46条）。 生产、贮存和质量操纵区不应当作为非本区工作人员的直接通道（第44条）。 即在厂房设计中，要考虑“人流”的合理性，对厂房人流要有操纵的措施，必要时要有门禁设计。 药品生产厂房不得用于生产对药品质量有不利阻碍的

46、非药用产品（第46条）。 食品与药品欲共用同一条生产线时，一定要有充分的数据证明产品之间不存在任何交叉污染的可能，因为从安全性考虑，食品的安全性应该要求更高。保健品不可与药品共线（是药三分毒）。 生产区和贮存区的空间和面积大小，应以确保设备、物料、中间产品、待包装产品和成品有序地定位、存放为度（第47条）。 药品包装的厂房或区域应按操作顺序合理设计和布局，如同一区域内有数条包装线，应当有隔离措施。有效的隔离措施首先应能有效防止人员的穿越（第54条）。 要有平面上设置的，妥善保存不合格的物料、中间产品、待包装产品和成品的隔离区（第131条）。我个人理解，应是物理隔离（是不能轻易拿到的）。比如，至

47、少应弄个一定高度的栅栏围起来，上锁。 宜在分隔的区域内生产不同品种的药品（第197条）；不得在同一生产操作间同时进行不同品种和规格药品的生产操作，除非没有发生混淆或交叉污染的可能（第188条）。 即，能分区先分区，不能分区则采纳时期性生产方式（第197条），关于没有发生混淆或交叉污染的可能性的确认，应有验证。 最典型的是配料,灭菌.差不多上多个设备在一个生产场所.而生产是连续的,假如一定要执行一个生产现场不能同时有两个批,意味着中间必须停较长的时刻. 新GMP在生产治理这一章强调,在分隔的区域生产不同品种的药品,要紧是讲对不同品种.采纳时期性生产方式，也是为了防止不同品种的交叉污染。关于同品种

48、不同的批强调的是清场。对清场而言,清场的对象不一定是一个房间,能够是一个房间的某一个区(因此应该有比较显著的分区标识及相应的治理措施)。“时期性生产方式”用于区不连续性生产，生产过程中需要有停顿的时刻，批与批之间，不同的产品之间， 如此的话可防止产品的交叉污染的发生。 因此，设备表面残留物以及操作人职员作服有可能不受操纵地释放尘埃、气体、蒸汽、喷溅物或生物体，从而导致偶发性的交叉污染，因此空气净化不是唯一条件，还应当重视各种表面的清洁和消毒。 无菌药品生产的人员、设备和物料应通过气锁间进入洁净区（附录1第5条）。 WHO的GMP对气锁间（也译为“气闸室”）的定义是“指具有两扇门的密封空间，设置

49、于两个或几个房间之间，例如不同洁净级不的房间。其目的是在有人需要出入这些房间时，气闸可把各房间之间的气流加以操纵。气锁间就分不按人用及物用设计使用”。 新版GMP对气锁间的定义是“设置于两个或数个房间之间（如不同洁净度级不的房间之间）的具有两扇或多扇门的隔离空间。设置气锁间的目的是在人员或物料出入时，对气流进行操纵。气锁间有人员气锁间和物料气锁间”。 可见，气锁间是一间门可联锁不能同时开启的房间。 高污染风险的操作宜在隔离操作器中完成。无菌生产的隔离操作器所处的环境至少应为D级洁净区（附录1第14条）。 无菌生产的A/B级洁净区内禁止设置水池和地漏（附录1第29条）。 轧盖会产生大量微粒，应当

50、设置单独的轧盖区域并设置适当的抽风装置。不单独设置轧盖区域的，应当能够证明轧盖操作对产品质量没有不利阻碍（附录1第35条）。新版GMP讨论“清场”清场是一项每家制药企业在药品生产时必做的工作。但真正搞完全搞明白的人，我不明白有多少？以下是我的一些观点，望大伙儿能参与讨论。一、与“清场”有关的法规条款：98版GMP第73条：“每批药品的每一生产时期完成后必须由生产操作人员清场。清场记录内容包括：工序、品名、生产批号、清场日期、检查项目及结果、清场负责人及复查人（未明确为QA）签名。清场记录纳入批生产记录”。新版GMP第194条：“每次生产结束后应当进行清场，确保设备和工作场所没有遗留与本次生产有

51、关的物料、产品和文件。下次生产开始前，应当对前次清场情况进行确认。”本条为98版完善条款。明确提出每次生产结束后的清场要求、内容，以及再次生产前对上次清场情况的确认。新版GMP第201条：“每批药品的每一生产时期完成后必须由生产操作人员清场，并填写清场记录。清场记录内容包括：操作间编号、产品名称、批号、生产工序、清场日期、检查项目及结果、清场负责人及复核人签名。清场记录应当纳入批生产记录。”本条为98版完善条款。与旧版GMP差不多相同，只对清场记录增加了“操作间编号”的内容。进一步明确了每一生产时期结束，必须清场；由操作者负责并填写记录；清场记录内容为：操作间编号、品名、批号、工序、清场日期、

52、清场检查项目/结果、清场负责人、清场复核人（未明确为QA）；清场记录纳入批生产记录。新版GMP第203条：“包装开始前应当进行检查，确保工作场所、包装生产线、印刷机及其他设备已处于清洁或待用状态，无上批遗留的产品、文件或与本批产品包装无关的物料。检查结果应当有记录。”本条为新增条款。包装前检查内容包括：场所、包装线、印刷机用其他设备均已处于已清待用关态；无闲杂物品：包装现场已无上批遗留的产品、文件和与本批产品包装无关物料。包装前的检查结果有记录。二、“清场”的时刻问题从98版GMP第73条、新版GMP第194条和第201条能够看出：生产工序的清场要在生产结束后进行。而在新版GMP第203条中：

53、虽对包装工序只强调了包装前的检查，但那个检查也是建立在前一批包装结束后进行了清场基础上的，不能理解为不用清场。清场结束后应挂上“已清场”标示（我个人认为也能够是清场记录副本）且非授权人不得再进入。清场结束至操作开始这段时刻不可太长。那个时刻间隔需通过验证来确定。三、“清场”的人员问题我个人认为，清场完全不同于“大扫除”。尤其是无菌制剂，应该由有丰富生产经历且经专门培训并考核合格的人员方可被授权进行清场及清场检查，清场并非参与人员越多越好。有关部门可授权工段长进行培训和考核，培训考试合格者才有进行的清场资格，才有进行清场检查和发放清场合格证的权力。洁净区清场及清场检查不得由同一人担任。质保部有关

54、人员应定期参加清场，以评价清场的有效性。实际执行中可采纳由中控人员定期与车间内的清场检查人员共同进行清场检查的形式。以上操作适用于无菌制剂。人是药品及药品生产环境最大的污染源。在无菌药品生产中，洁净级不越高的生产区，进入的人员越少越好。因此，其清场检查由本区中控人员负责，发放清场合格证为妥，未必一定要派一个QA进入洁净区进行清场检查。若为非无菌制剂，能够由QA进行清场检查，发放清场合格证。四、“清场”的工作内容清除：清除下一操作无关的文件、器具、产品（包括成品、半成品、样品或废品）、包装材料等剩余物料。清洁：按规定要求用不同的工艺用水清洗、擦拭。包括现场的地面、墙面、设备表面、容器、生产工具表

55、面等等。消毒（灭菌）：对需要用消毒液消毒的设备、器具等进行消毒。无菌制剂生产中需要灭菌的按规定灭菌。五、“清场”的程序由授权清场人员负责依据清场SOP进行清场，由清场检查人员进行独立的复查。清场人员及清场检查人员均需在相应清场清单上签名。若清场过程中发觉了任何不应出现的产品或包装材料等，必须立即移走，同时书面报告生产经理和质保部。这些报告可为内部审计提供资料。六、“清场”的检查无菌制剂的清场检查，清场合格证发放由本区中控人员负责；非无菌制剂由QA进行清场检查，发放清场合格证。清场检查包括生产（或包装）前对上次清场结果的操作前清场确认和本批生产（或包装）完成后的清场检查。操作前清场确认（也可叫检

56、查）上批的清场情况，是否有上次操作后的遗留物料和上次清场合格证等（应有生产前预备的检查记录）；清场检查是检查本次操作完成后的清场结果，不能遗留本次操作的物料等，并出具本次清场合格证（应有清场记录）。也因此操作记录中会有上次清场合格证的副本和本操作清场合格证正本。清场有效期一般为三天（需验证确定），当第三天开始生产时是不需清场的；但当第三天本工序尚未生产，则第四天生产前需要重新清场，而且批记录里还应附上新的清场合格证。七、清场记录如何纳入批记录关于“清场合格证”的考虑清场完成由现场QA或经授权的中控人员发放清场合格证。 清场合格证正本附入本批生产记录，为工序生产结束清场凭证；副本放现场，附入下批

57、次本工序批生产记录，作为准予生产凭据。清场记录作为辅助记录按时刻顺序另存档备查。98版和2010版GMP中没有一个地点提到有清场合格证。清场合格证差不多上因为96年、2003年GMP实施指南中都有清场合格证正副本的样张，好多企业都受那个的阻碍。清场合格证可能纯属“中国特色”的产物，而2010版的GMP 采纳的是欧盟的GMP内容，我认为应当跳出原来的圈子。有清场记录即可，为了照顾实际使用，可采纳清场记录的副本，作为证明操作间已清场的标识。 不论清场记录依旧合格证，检查确认必须有QA或中控人员确认，即起到清场合格的作用。如此事实上就能够了。八、关于“大清场与小清场”前几年，在国内内制药行业里有“大

58、清场”和“小清场”的提法。按照英文原文：MAJORCLEANING，MINORCLEANING，较准确的定义是完全清场和简单清场。同产品简单清场，若干批后即使不换产品也需完全清场，另外有不合格品产生时，也需要完全清场。特不提醒：清场效果的验证一般是针对完全清场，因为验证的目的是保证上一产品对下一产品的残留在同意的范围内。首先，大输液、针剂等直接进入血液的专门制剂，不存在大小清场问题，每批产品都要完全清场（即大清场）。在非无菌制剂生产中，简单清场（即小清场）只在同一种产品生产过程中进行，也没有必要把厂房全部冲洗、清洁一遍，而完全清场（即大清场）确实是进行完全的清场。我个人认为一般制剂企业依旧应该

59、区分大小清场，幸免不必要的白费。大多非无菌制剂生产企业同品种、不同批号生产一周以内，每日小清场。换品种或同品种不同批号连续生产一周后、停产三天以上要大清场。注：前几天看到群里有同行探讨“大清场与小清场”的问题，今天不太忙，就“清场”那个话题谈了自已的看法。其中有两个问题需同行明示： “清场合格证”是否必须有？在国外制药行业里是否也存在那个东东？无菌菌制剂清查检查（包括清场合格证的发放）是否必须是QA人员（该文中“无菌制剂清场检查和发放合格证的人员”的观点，采纳邓海根老师的观点）？“细节是魔鬼！”有许多细节问题我搞不明白，望大伙儿能积极参与探讨。没有争论就没有进步！新版GMP讨论“关键” HYP

60、ERLINK /forum.php?mod=viewthread&tid=16346 “关键”一词,在新版GMP中属于常见词汇之一。如关键人员、关键物料、关键设施、关键设备、关键工艺参数、关键偏差等等。 针对以上这些“关键”，本人想谈谈自已的考虑和解读（均为一家之言）。 一、关键人员 关键人员：新版GMP第三章机构与人员的第二节第二十条中特不指出“关键人员至少应包括企业负责人、生产治理负责人、质量治理负责人和质量受权人” 。以上人员的变更要到药监部门备案同意才行。 因此在企业内部，关键人员也涵盖各部门及岗位上的要紧责任人。 关键人员必须是公司全职人员，要签订有劳动合同。新版GMP除“企业负责人