优化房颤患者出血风险管理课件

1、聚焦患者特征优化房颤患者出血风险管理2016 ESC：抗凝治疗的获益远大于风险担心出血仍是未抗凝的主要原因担心出血是医生中断或停止抗凝的主要原因Kirchhof P, et al. Eur Heart J. 2016 Aug 27. pii ehw210.2NOAC为抗凝提供新选择，显著降低致死性出血和颅内出血风险，且降低了大出血后死亡率NOAC与华法林大出血风险相当，但显著降低大出血后死亡率与华法林相比，NOAC显著降低房颤患者致死性出血和颅内出血风险大出血风险相当显著降低致死性出血显著降低颅内出血显著降低大出血后死亡率Ntaios G, et al. Stroke.2012 Dec;43(

2、12):3298-304. Caldeira D, et al. Heart. 2015;101:12041211.Lancet 2014; 383: 955623目录1房颤患者抗凝出血风险管理需聚焦患者特征2如何管理房颤患者出血危险因素3沉着应对抗凝出血：OAC治疗出血新认识4众说纷纭：不同NOAC出血风险是否存在差异？Clin Cardiol 2017; 40(2):126131Lancet 2014; 383: 95562 Stroke. 2017;48:00-00.52014年发表柳叶刀的综述显示，所有NOAC与华法林的大出血事件相当2017年发表Stroke的关于真实世界达比加群与利

3、伐沙班治疗房颤患者的疗效与安全性的Meta分析显示，利伐沙班较达比加群，显著升高AF患者的大出血风险（HR 1.38，95%CI 1.27-1.49），但与华法林相似2017年发表于临床心脏病学的综述显示，与华法林相比，NOAC可降低亚洲房颤患者大出血发生率，尤其利伐沙班，其大出血发生风险低于达比加群、阿哌沙班不同的研究得到的结果不同2015 ESC Lip GY上市后研究2016 ESC上市后研究 REVISIT US2016 JAMA上市后研究房颤患者中，与其他NOAC相比，阿哌沙班更少出血http:/clinical-context/strokes/53380 Coleman等，ECAS

4、 2016口头报告JAMA Intern Med. 2016;176(11):1662-1671房颤患者中，利伐沙班是目前唯一上市后研究显著降低缺血性卒中和颅内出血复合终点的NOAC新上市后研究分析：房颤卒中预防达比加群更低大出血风险6患者特征与大出血发生率： 三期试验中的 NOAC 与 VKASchulman S 等人 Circulation 2014;129:764-772。Prins MH 等人 Thromb J 2013;11:21。Agnelli G 等人 N Engl J Med 2013;369:799-808。Hokusai-VTE 研究者等人 N Engl J Med 201

5、3;369:1406-1415。Connolly S 等人 N Engl J Med 2009;361:1139-1151。Connolly S 等人 N Engl J Med 2010;363:1875-1876。Patel MR 等人 N Engl J Med 2011;365:883891。Granger CB 等人 N Engl J Med 2011;365:981-992。Giugliano RP 等人 N Engl J Med 2013;369:2093-2104。70.51.0倾向于NOAC倾向于华法令1.50.02.0NOAC华法令HR95% CI2.133.090.690.6

6、0-0.80阿哌沙班83.570.800.70-0.93达比加群 1105,62.873.41.040.90-1.20利伐沙班73.6%/年艾多沙班 6092.432.750.800.71-0.91AF 卒中预防急性 VTE 治疗艾多沙班 3091.612.750.470.41-0.510.17-0.55阿哌沙班31.70.540.37-0.79利伐沙班21.0艾多沙班40.59-1.21仅供参考，无法获取交叉试验比较结果摘自参考资料 0.36-0.991.60.60达比加群 15011.03.570.930.81-1.07达比加群 1505,63.32

7、平均 CHADS2评分大出血事件发生率/年3.6%3.0%2.1%1.0%3.52.01.5%随机研究ROCKET AF1n=7111随机研究J-ROCKETn=12802前瞻性观察性研究XANTUS3n=6784前瞻性观察性研究XAPASS5n=9762前瞻性观察性研究XANAP4n=2273房颤卒中预防从期研究到临床实践中，利伐沙班均显示较低的大出血发生率Patel MR et al. N Engl J Med. 2011;365(10):883-91.Hori M, et al. Circ J. 2012;76(9):2104-11.Camm AJ, et al. Eu

8、r Heart J. 2016;37(14):1145-53. APHRS Scientific Session 2016: oral presentationTakanori Ikeda, ESC Congress 2016 Late-Breaking Science Session: August 29, 2016 in Rome单纯从数据看风险是否合理？以下哪种药物更安全？.5.6.华法林较优 安慰剂 较优AFASAKBAATAFCAFASPAFSPINAFEAFT摘自Lip GH et al, Thrombosis Research 2006； 118: 321-333

9、考察药物vs.相同对照药用于卒中预防的不同试验图中为同一个药物华法林在不同研究中的数据，因患者人群和研究设计的不同表现出较大差异单纯从数据看风险是否合理？以下哪种药物更安全？达比加群150mg达比加群110mg达比加群110mg剂量组大出血事件和全因死亡发生率更高因为处方110mg的患者是高出血风险的患者（110mg组患者高龄、既往卒中、CHADS2、肾功能不全比例更高）同一药物达比加群因为人群的不同，低剂量组出血事件反而更多10J Am Coll Cardiol. 2013 Jun 4;61(22)：2264-73单纯从数据看风险是否合理？以下哪种药物更安全？剂量选择是医生基于患者临床情况，

10、包括肾功能不全等做出低剂量组患者出血风险更高Camm AJ, et al. Eur Heart J. 2015 Sep 1. pii: ehv466.11利伐沙班 15mg利伐沙班 20mg因为患者出血风险不同，较低剂量组出血风险反而增加*数据来源于XANTUS研究考虑出血风险不能单纯关注出血发生率数值、忽略人群特征不同研究数据不能直接比较出血管理更应关注房颤患者特征不同研究的研究设计、纳入人群、终点事件定义等均不相同，不能直接对比；上市后回顾性分析证据级别相对低房颤患者抗凝治疗的出血风险不仅应关注抗凝药物，更应关注出血的危险因素及其管理12目录1房颤患者抗凝出血风险管理需聚焦患者特征2如何管

11、理房颤患者出血危险因素3沉着应对抗凝出血：OAC治疗出血新认识132016ESC指南：抗凝治疗需评估房颤患者出血风险并纠正出血危险因素Kirchhof P, et al. Eur Heart J. 2016 Aug 27. pii ehw210.预测卒中和出血风险的推荐推荐推荐级别证据水平对于用口服抗凝药的房颤患者，应进行出血风险评分，寻找潜在可纠正的出血危险因素并予以纠正IIaB基于出血风险评分，抗凝患者可纠正和不可纠正的出血危险因素可纠正的出血危险因素不可纠正的出血危险因素高血压（尤其当收缩压160 mmHg 时）a,b,c年龄e（65岁）a（75岁）b,c,dVKA治疗时INR不稳定或达

12、到INR治疗目标的时间65岁）、服药/饮酒（各一分）；ORBIT：房颤优化治疗终点注册试验；TTR：治疗窗时间；a出自HAS-BLED评分；b出自HEMORR2HAGES评分；c出自ATRIA评分；d出自ORBIT评分；e出自ABC评分14如何管理房颤患者出血危险因素高血压肾功能不全合并使用抗血小板药物老年既往卒中可纠正不可纠正15未控制的高血压是达比加群上市之初获FDA/EMA出血警告的重要因素之一http:/pradaxa/fda-warning.htmhttps:/Drugs/DrugSafety/DrugSafetyPodcasts/ucm283151.htmhttp:/www.ema

13、.europa.eu/ema/警告和注意事项：达比加群增加出血风险且可导致大出血甚至致死性出血。未控制高血压是导致出血风险增加的重要因素之一16可纠正的出血危险因素房颤患者出血管理：未控制高血压应降压达标未控制高血压增加OAC治疗出血风险抗凝的房颤患者保持良好的血压控制具有重要意义血压控制标准应参照当前降压指南推荐Kirchhof P, et al. Eur Heart J. 2016 Aug 27. pii ehw210.17合并抗血小板药物多个研究探索利伐沙班与抗血小板治疗联合应用于冠心病患者研究人群患者人群抗血小板治疗方案冠脉亚组房颤47.4%的患者服用OAC的同时服用阿司匹林PCI术后

14、的NVAF患者N=2100利伐沙班 15 mg OD + 单抗血小板 vs VKA + DAPT利伐沙班2.5 mg BID + DAPT vs VKA +DAPT18可纠正的出血危险因素NOAC与抗血小板药物联用的方案推荐治疗策略推荐抗栓方案单独抗凝利伐沙班20mg qd * 治疗达比加群150mg bid 治疗联合单一抗血小板利伐沙班15mg qd+氯吡格雷75mg qd或阿司匹林100mg达比加群150mg bid或达比加群110mg bid+P2Y12 抑制剂联合双抗利伐沙班2.5mg Bid+ 氯吡格雷75mg qd+阿司匹林100mg达比加群尚无相关RCT研究肾功能不全达比加群利伐

15、沙班Heidbuchel H et al. Europace 2013;15:625651.20可纠正的出血危险因素肾功能不全患者：利伐沙班血药浓度更稳定备注： 图表数据均基于各自SmPCs. 非头对头比较1. Rivaroxaban SmPC; 2.Dabigatran SmPC; 21肾功能不全中NOAC的应用策略访视频率患者每年一次所有心房颤动患者均应复查血红蛋白、肝肾功能等指标。 每6个月一次如CrCl=3060 ml/min或如患者接受达比加群治疗且年龄75岁或虚弱每3个月一次如CrCl=1530 ml/min药剂CrCl (ml/min)剂量1利伐沙班5020 mg OD15-49

16、15 mg OD15未批准达比加群50150 mg BID3049110 mg BID*（或出血高危，高龄）30未批准剂量调整肾功能监测Kirchhof P, et al. Eur Heart J. 2016 Aug 27. pii ehw210.如何管理房颤患者出血危险因素高血压肾功能不全合并抗血小板药物老年既往卒中可纠正不可纠正23老年房颤患者抗凝面临众多挑战合并用药多依从性不佳增龄性肾功能减退老年患者24不可纠正的出血危险因素有一个不能忽略的临床问题-肾功能增龄性减退据报道，成人GFR每年下降0.4 to 2.6 ml/min产生机制与慢性炎症，氧化，RAAS系统对细胞的损伤以及使修复能

17、力减弱；心血管疾病等相关表现为肾小球滤过率，钠重吸收，钾分泌，Vit D3生成，酸性物质的排泄，对激素的反应以及调节作用等的下降Gekle, M., Kidney and aging A narrative review, Exp. Gerontol. (2016), /10.1016/j.exger.2016.03.013肾功能年轻成人老年人高龄利伐沙班肾脏清除率低，也是唯一对特定剂量进行验证的NOAC被证实有效保护肾功能不全的房颤患者远离卒中且显著降低致死性出血25达比加群利伐沙班抗心律失常药胺碘酮（可达龙）+12%-60%影响微弱地高辛（可力）无影响无影响地尔硫卓（合心爽）无影响无影响决

18、奈达隆（迈达龙）+70%-100%中等影响，应该避免奎尼丁（硫酸奎尼丁）+53%程度增加未知维拉帕米（异搏定）+12%-180%（如果同时服用）无影响抗生素克拉霉素；红霉素+15%-20%+30%-54%利福平-66%最高-50%抗酸药H2B；PPI；氢氧化铝镁-12%-30%无影响与达比加群相比，利伐沙班药物间相互作用更少26Steffel J. European Heart Journal 2018;00:1-64禁忌或不推荐若有2种或2种以上黄色，,考虑剂量调整或其它NOAC考虑剂量调整或其它NOAC上市后研究数据：利伐沙班停止服药、漏服、用药错误比例低于其他OAC加拿大一项全国抽样调查

19、，纳入266例患者及178名医生，目的是评估上市后口服抗凝药预防卒中患者及医生的价值观、依从性及经验利伐沙班服药次数错误比例低于其他OAC阿哌沙班及达比加群正确服药次数：2次/d；华法林及利伐沙班正确服药次数：1次/dP=0.008P=0.001Andrade JG, et al. Can J Cardiol. 2016 Jun;32(6):747-53.27与其他NOAC相比，利伐沙班III期研究纳入最多既往卒中/TIA患者28III 期临床纳入既往卒中/TIA患者最多纳入患者卒中风险最高达比加群 RE-LY 利伐沙班 ROCKET AF 阿哌沙班ARISTOTLE 依度沙班ENGAGE-A

20、F 纳入卒中患者比例20%52%19%28.3%平均CHADS2评分2.8ROCKET研究共有全球45个国家和地区、1178中心、超过14000例患者参与，是房颤卒中预防领域与华法林进行对照的随机、双盲、 双模拟的III期临床试验；结果发表于新英格兰医学杂志主要疗效终点: 卒中和全身性栓塞的复合终点；次要疗效终点: 卒中、全身性栓塞、心血管死亡复合终点（卒中、全身性栓塞、心血管性死亡及MI 的复合终点）；主要安全终点: 大出血及临床相关非大出血的复合终点 1.Connolly SJ,et al. N Engl J Med.2009 Sep 17;361(12):1139-51

21、. 2. Patel MR, et al. N Engl J Med 2011; 365; 883-91 3.Granger CB, et al. N Engl J Med.2011 Sep15;365(11):981-92. 4.Giugliano et al. N Engl J Med. 2013 Nov 28;369(22):2093-104.28不可纠正的出血危险因素利伐沙班有效预防既往卒中/TIA房颤患者卒中再发Graeme J Hankey, et al. Lancet Neurol 2012; 11: 31522.ROCKET AF研究亚组分析数据显示7468 (55%)患者为既

22、往卒中（4907）或TIA（2516） 其主要有效性终点事件比较结果(2.79% 拜瑞妥组vs 296%华法林组HR=0.94, 95% CI:0.771.16）与既往无卒中/TIA患者1.44% 拜瑞妥组vs 1.88%华法林组HR=0.77, 95% CI:0.581.01）一致，即预防卒中和系统性栓塞的疗效与华法林相当。29利伐沙班治疗既往卒中/TIA房颤患者出血发生率低Graeme J Hankey, et al. Lancet Neurol 2012; 11: 31522.ROCKET AF研究亚组分析数据显示7468 (55%)患者为既往卒中（4907）或TIA（2516） 其主要

23、安全性终点（大出血及临床非相关大出血）比较结果(13.31% 拜瑞妥组vs 13.87%华法林组HR=0.96, 95% CI:0.871.07）与既往无卒中/TIA患者（16.69% 拜瑞妥组vs 15.19%华法林组HR=1.10, 95% CI:0.991.21）一致， 即预防卒中和系统性栓塞的疗效与华法林相当。利伐沙班在既往卒中/TIA患者中致死性出血、颅内出血及脑实质出血表现一致降低趋势30REAFFIRM：卒中合并房颤患者中，与VKA相比，仅利伐沙班显著降低复合终点事件312017ACC发布的REAFFIM研究，纳入服用利伐沙班、达比加群与阿哌沙班或华法林作为起始治疗的NVAF患者

24、，按倾向评分分别为利伐沙班、达比加群与阿哌沙班组匹配相应的华法林对照组(利伐沙班 vs 华法林，N=5208；阿哌沙班 vs 华法林，N=2514；达比加群vs 华法林，N=1962)，旨在比较利伐沙班、达比加群与阿哌沙班 vs. 华法林用于既往缺血性卒中/短暂性脑缺血发作(TIA)的NVAF患者的疗效和安全性事件率/100患者年DOAC华法林缺血性卒中和颅内出血组成的复合终点HR（95%CI）P值利伐沙班1.673.780.45（0.29-0.72）0.001阿哌沙班2.022.710.70（0.33-1.48）0.35达比加群2.013.100.52（0.26-1.07）0.080.250

25、.512DOAC更优华法林更优目录1房颤患者抗凝出血风险管理需聚焦患者特征2如何管理房颤患者出血危险因素和随访3沉着应对抗凝出血：OAC治疗出血新认识32Tomaselli GF,et al.J Am Coll Cardiol. 2017 Dec 19;70(24):3042-3067. 0304在最初的评估过程中，应该收集生命体征和实验室评估，着重关注病史和体格检查，以确定发病时间，出血部位，出血严重程度以及是否出血0102应及时评估血流动力学不稳定，并经常重新评估。严重出血的患者，无论是否存在无血流动力学不稳定，都需要密切监测，理想情况下在急诊或危重症患者中进行额外的考虑因素包括最后一次抗

26、凝药服用时间以及是否有意或无意过量临床医生应该注意合并症和伴随治疗，这些合并症也可能导致出血或改变其管理(例如抗血小板治疗，血小板减少症，尿毒症或肝病)，并适当管理2017ACC专家共识：综合评估出血严重程度Tomaselli GF,et al.J Am Coll Cardiol. 2017 Dec 19;70(24):3042-3067. 是大出血否是否有1种以下因素：关键部位出血血流动力学不稳定血红蛋白下降2 g/dl或需输入2U红细胞非大出血出血严重程度评估和定义2017ACC专家共识：出血严重程度的评估和定义Tomaselli GF,et al.J Am Coll Cardiol. 2

27、017 Dec 19;70(24):3042-3067. 大出血是否停止OAC如果患者正在服用VKA，静脉注射5-10mg维生素K提供局部治疗/手工压迫提供支持性护理如果合适，停止抗血小板药物评估并处理可能导致出血的合并症(如血小板减少症、尿毒症、肝病)考虑出血部位的外科手术管理建议使用逆转剂以上措施是否能控制出血？否是一旦患者稳定，考虑重启抗凝治疗是否是关键部位出血或危及生命的出血？OAC：口服抗凝药；VKA：维生素K拮抗剂2017ACC专家共识：大出血管理Tomaselli GF,et al.J Am Coll Cardiol. 2017 Dec 19;70(24):3042-3067.

28、一旦患者稳定，考虑重启抗凝治疗非大出血是停止OAC如果患者正在服用VKA，口服/静脉注射2-5mg维生素K如果患者未使用VKA，不使用逆转剂提供局部治疗/人工压迫提供支持性护理如果合适，停止抗血小板药物评估和管理可能导致出血的合并症(如血小板减少症、尿毒症、肝病)考虑出血部位的外科手术管理考虑继续OAC(有适当的指征)提供局部治疗/人工压迫如果患者伴随抗血小板治疗，评估停药的风险和获益评估和管理可能导致出血的合并症(如血小板减少症、尿毒症、肝病)确定OAC的剂量是否合适否OAC：口服抗凝药；VKA：维生素K拮抗剂是否是需要住院，外科手术干预或输血的出血？2017ACC专家共识：非大出血管理OA

29、Cs：停药是最好的拮抗维生素K解毒剂后逆转速率：24小时中止 VKA中止VKA治疗：3642 小时上次剂量之后NOACs的影响达比加群：上次剂量后半衰期：12-17小时利伐沙班：上次剂量后半衰期：5-9小时（年轻人）/11-13小时（老年人）+PCCPCC逆转速率 6 小时Heidbuchel H et al. Eur Heart J 2013;34:20942106.048361224上次给药时间+PCC半衰期后中止 VKA + 维生素 K时间 (时)2017ACC专家共识：OAC逆转剂及推荐意见仅当出血危及生命、或关键部位出血、或大出血不能控制时，需使用逆转剂。Tomaselli GF,e

30、t al.J Am Coll Cardiol. 2017 Dec 19;70(24):3042-3067. 逆转剂维生素K拮抗剂(华法林)IIa因子抑制剂(达比加群)Xa因子抑制剂(阿哌沙班、依度沙班、利伐沙班)4F-PCC一线二线一线aPCC未指明二线二线Idarucizumab未指明一线未指明血浆无4-PCC时使用未指明未指明4F-PCC：4因子凝血酶原复合物浓缩物；aPCC：活化凝血酶原复合物浓缩物目前，Xa因子抑制剂Andexanet alpha已获FDA批准Tomaselli GF,et al.J Am Coll Cardiol. 2017 Dec 19;70(24):3042-30

31、67. 医患需沟通的内容因素讨论内容时机应尽早讨论重启抗凝的问题，以便引起患者的关注相关风险患者应警惕临床及特定部位的出血征象(如胃肠道出血后的黑便现象)出血血栓事件复发(条件允许可进行个体化风险评估，如CHA2DS2-VASc评分预测血栓栓塞风险)血栓栓塞事件的后遗症(如房颤伴缺血性卒中患者死亡率较高)相关获益在发生某些类型出血(如胃肠道出血)后，重启抗凝能改善死亡率，且不增加出血2017ACC专家共识： 医患共同决策，明确是否及何时重启抗凝2017ACC专家共识：是否重启抗凝判定流程Tomaselli GF,et al.J Am Coll Cardiol. 2017 Dec 19;70(24):3042-3067. 建议停止抗凝建议延迟重启抗凝建议重启抗凝是否有1种以下因素：关键部位出血再出血风险、死亡风险/再出血残疾风险高患者计划手术或侵入性手术与患者讨论后，此时患者拒绝或不希望重启OAC是否是否具有1种以下临床指征：阵发性房颤且CHA2DS2-VASc评分1OAC的临时性指征：术后预防、OAC后前壁MI无LV血栓、急性应激性心肌病(如