急性再生障碍性贫血治疗进展

1、急性再生障碍性贫血治疗进展 发表时间：2010-05-18 发表者： HYPERLINK http:/ t _blank 王茂生 (访问人次：626) 再生障碍性贫血是由于物理、化学、生物及其他原因不明因素引起的骨髓造血干细胞和微环境损伤导致的骨髓造血功能衰竭，引起全血细胞减少的一组综合症。其中，急性再生障碍性贫血，即重型再生障碍性贫血型（SAA-），以其发病急，进展迅速，出血感染重，死亡率高为特点，自然病程6个月左右。近20余年来随着免疫、生物工程等学科的发展，该病的治疗方法不断更新，疗效逐渐提高，1年生存率已从20世纪80年代的低于10上升至70左右1，现将其临床治疗进展介绍如下。 HYP

2、ERLINK http:/ 廊坊市中医院血液科王茂生1 免疫抑制剂（IST）：急性再障病情危重，单用雄激素治疗疗效差，有效率仅25%3。近年来异常免疫介导在再障的发病机制中的作用日益受到重视，采用免疫抑制剂治疗，已使急性再障疗效明显提高。常用的免疫抑制剂有：抗胸腺细胞球蛋白（ATG）抗淋巴细胞球蛋白（ALG）、环孢菌素A（CsA）、大剂量环磷酰胺（HD-CTX）、大剂量甲强龙（HD-MP）。1.1 ATG/ALG是用人胸腺细胞淋巴细胞免疫动物后获得的免疫球蛋白复合物，是一种对免疫活性细胞及造血细胞具有多种作用的多克隆抗淋巴细胞血清，属于免疫调节剂。ATG/ALG能通过补体依赖的细胞溶解途径直接

3、杀伤淋巴细胞，使外周血淋巴细胞数目在短时间内迅速减少到治疗前的10以下；还可以刺激T淋巴细胞释放造血生长因子。ATG在体内可以降低再障骨髓中CD34+细胞Fas抗原的表达，低剂量的ATG还可引发活化T细胞的调亡并诱导免疫无反应性的发生4,5,6。自从Mathe于1979年首次应用ALG治疗急性再障以来，ATG/ALG已成为缺乏合适供髓者急性再障病人的主要治疗措施。常用剂量为1540mg/(kgd)连续静滴410天，通常为15 mg/(kgd)，连续5天，因易发生过敏反应，用药前须皮试，对兔或马蛋白过敏者和有急性病毒感染时，不宜使用此药品。为了预防血清病样反应，在停用ATG/ALG后第7天每日口

4、服泼尼松1mg/(kgd)，约1周。单用ATG/ALG治疗，其有效率达4070% ，可使4080的急性再障病人脱离输血7。Paquet治疗146例AA，其6年生存率N-SAA为719；SAA组为487；VSAA组为387。有些急性再障病人对第一疗程的ATG治疗无反应，可重复使用，约 5063的病人可能对第二疗程或更多疗程ATG起反应8。但重复使用要注意少数病例在治疗后数月至数年可发展为骨髓增生异常综合征、急性 HYPERLINK http:/ t _blank 白血病、阵发性睡眠性血红蛋白尿9。ATG/ALG常见副作用为发热、寒战、头疼、血小板计数减少、出血趋势加重、肝功能异常、无菌性骨坏死等

5、。1.2 CsA是从土壤里真菌属提取的抗真菌代谢产物。治疗再障的机制为：调节T细胞亚群比例；抑制细胞表达IL-2R生成IL-2及T细胞对IL-2的反应性；抑制了T细胞生成IFN-对造血的负调节；间接促进CFU-GM生长10。CsA的治疗剂量以每日37mg/kg为佳，增加剂量并不增效，用药时间至少4个月，但3个月多可起效，血象稳定后再维持3个月左右然后逐渐减量及停用。作为特异性免疫抑制剂，CsA单用治疗AA的疗效为4050，与其他免疫抑制剂合用可明显提高急性再障的治疗有效率与生存率。即使是ATG治疗无效者，用本药仍有效。CsA具有不抑制骨髓、不增加感染机会、使用方便的优点，但具有肝肾功能损害、牙

6、龈增生、多毛、手震颤、皮肤色素沉着等副作用11，多数病人停药后可恢复。1.3 CTX是一种烷化剂，对DNA链产生多种化学作用，能降低外周血淋巴细胞数量，减少IgG、IgM抗体生成，抑制机体的免疫反应，对免疫效应细胞在质和量上均有影响12。1996年BrodskyU1报告用HD-CTX45mg/(kgd)共4天治疗10例SAA，长期随访结果，除3例无效外，7例获长期持续性缓解，无复发和发展为克隆性疾病。TisdaleU2 （2000）将24例初治SAA病人随机抽样分组，CTX50mg/(kgd)或ATG40mg/(kgd)，连用4天，两者均合用6个月的CsA治疗，结果两组有效率无明显差别，但接受

7、CTX治疗的病人需要更强有力的支持治疗。这表明CTX是一种有治疗前景的药物，但运用这种毒性大的药物是否合理，尚需大量的抽样试验和长期随访来决定。1.4 HDMP的作用可能与抑制T淋巴细胞增殖，降低T细胞和总淋巴细胞数有关。另外，它也可减轻或消除ATG所引起的过敏及血清病反应。BacigalupoU3 等（1980）首先报道HDMP治疗SAA，一般剂量为20mg/(kgd)，静脉输注，每隔34天半量递减，疗程为3045天，疗效不及ATG/ALG或CsA。副作用较明显，可引起 HYPERLINK http:/ t _blank 高血压、低血钾、激素性糖尿、柯兴氏征，精神症状等，且易并发 HYPER

8、LINK http:/ t _blank 肺炎、败血症等严重感染，目前多与其他药物组成联合方案作用。1.5免疫抑制剂联合治疗。由于各种免疫抑制剂的作用机制不尽相同，而且再障免疫介导致病机制相当复杂，应用单一免疫抑制剂治疗急性再障难以获得理想疗效。多药联合有利于提高临床疗效，其优点有：各种药物作用机制不同，联合免疫治疗时药理作用范围明显大于单药治疗，各药协同和互补作用可显著增加IS的治疗效应。例如，ATG/ALG对淋巴细胞的毒性作用及CsA对T淋巴细胞的功能性阻断作用强化抑制了T淋巴细胞异常免疫13，延长CsA使用，可持久解除T淋巴细胞对造血的负调控。联合治疗更有利于IS治疗的顺利进行。例如，A

9、TG/ALG除免疫抑制外，还有直接或间接刺激造血祖细胞增殖、分化的作用，CsA能减轻ATG的血清病程度14,15。2可与免疫抑制剂联合应用的药物 单纯应用免疫抑制剂治疗急性再生障碍性贫血，毒副反应大，患者耐受度低，联合其它药物可减轻毒副作用，增强疗效。常用的药物有：雄激素、大剂量丙种球蛋白、造血因子(HGF)等。2.1雄激素单用对于急性再障效果不佳，有效率仅达253 。它与免疫抑制剂合用，可起到增效作用。目前使用的雄激素有康力龙、安雄、大力补、达那唑、丙酸睾丸酮等，其中以康力龙最为常用。康力龙治疗再障主要通过在体内还原成5及5双氢睾丸酮(DHT)两种活性物质发挥作用，5-DHT可使内源性促红细

10、胞生成素(EPO)增加而刺激红系造血，5-DHT也可直接作用于造血干/祖细胞，使三系造血增加。2.2 大剂量丙种球蛋白治疗急性再障的作用机制为：清除入侵骨髓干细胞及微循环并造成干细胞生长抑制的有关病毒；通过免疫介导机制杀伤某些抑制干细胞生长的淋巴细胞克隆；与干扰素等一类淋巴因子相结合，以去除其对干细胞生长的抑制作用16。治疗剂量为0.51.0g/(kgd)静脉输注，疗程35天。治疗初始加用大剂量丙球静滴，除有免疫调节，还有抗病毒、抗感染及提高血小板的功能，为发挥其它药物的治疗作用以及骨髓功能的恢复赢得了时间。2.3 造血因子GM-CSF或G-CSF合并EPO可刺激去除负调控后的骨髓残留造血干/

11、祖细胞，缩短造血恢复所需要的时间，特别是前3个月还可加强残留中性粒细胞的功能，减少早期感染，使患者有机会获得充分的免疫抑制治疗而提高疗效17,18；G-CSF也可促使其它HGF如IL-3、干细胞生长因子(SCF)等释放19；EPO在刺激红系造血祖细胞增殖的同时，也有促进血小板生成作用20。Champlin等17也进一步提出将作用于早期造血干细胞的HGF (如IL-3、IL-1、IL-6等)与主要起促分化作用的HGF (如EPO、GM-CSF、G-CSF和促血小板生成素)联合应用,可提高免疫抑制疗法在难治性AA患者中的疗效。3单克隆抗体 Melenhorst等发现急性再障患者骨髓活检标本的造血组

12、织残留区中CD3+T细胞显著高于对照组，而且CD4+与CD8+细胞均增高，比例接近1，CD4+Th1细胞也数量增多，有明显的细胞毒作用，共同引起造血功能衰竭21,22。因此设计了CD4、CD8和CD3单克隆抗体。CD4、CD8单抗治疗急性再障有效的原因可能和如下机制有关：恢复CD4+/CD8+淋巴细胞的比例，尤其CD4+Th1/CD8+细胞的比例，减少细胞毒T细胞的数量。CD3单抗可直接与CD3分子结合，通过阻断和调变细胞受体(TCR)而影响TCR-CD3复合体的结构及抗原信号向胞内的传递，从而也就抑制了T细胞的功能23。单抗与相应淋巴细胞膜表面抗原结合后，也可通过补体依赖的细胞毒作用而清除部

13、分淋巴细胞24，使淋巴细胞的总数有一定程度的减少。衣旭华等25采用单克隆抗体CD4、CD8联合CsA(治疗组)治疗SAA21例（CD4、CD8单抗治疗剂量为各510mg/d，静滴2h，连用5d，用药前给予地塞米松5mg/d静注），并与ALG联合CsA(对照组)治疗SAA20例进行比较。结果发现两组总有效率分别为76 2%与65 0% (P0 05)，但早期血象的恢复快于对照组(P0 05)，早期感染率低于对照组(P0 05)。而发热反应、血清病反应等副作用则显著少于对照组(P0 01)。郭成山等26用CD3单抗5mg加入100ml生理盐水中快速静滴，1次/，连用10为一疗程，前后加用糖皮质激素

14、。结果13例患者有11例取得了明显的临床效果,不仅骨髓象、血象显著好转，而且淋巴细胞总数在短时间内有所下降，特别是淋巴细胞亚群CD4/CD8比例失衡得以纠正。经过随访观察，目前未发现单克隆抗体有肝、肾功能损害及严重黏膜溃疡等副作用，未出现继发性肿瘤等远期严重副作用。但关于单抗的研究，样本数较小，缺少随机对比观察，而且长期疗效、远期不良作用等方面尚需进一步观察。4 造血干细胞移植HSCT是治疗急性再障的主要方法之一，其供者主要为异体供者，按与患者的关系分为同基因、有血缘关系的异基因、无血缘关系的异基因移植。陈瑶等研究发现移植物来源与aGVHD的发生无显著相关性27，故本文把骨髓移植与外周血干细胞

15、移植病例并为一组分析。异基因HSCT治疗急性再障的作用有：正常的造血干细胞作为骨髓造血的种子细胞在患者体内重建造血功能；提供与患者体内残余的骨髓细胞同时生长的“树林样”作用的造血细胞，保护患者自身骨髓造血功能的重建；移植过程中使用的大剂量免疫抑制剂，同时可以抑制T淋巴细胞。传统清髓性异基因HSCT的预处理方法是采用大剂量全身放疗和化疗，尽可能地清除患者体内的免疫细胞，使其造血功能和免疫功能完全由供者替代。但其危险性大、移植相关死亡率较高。2000年以后采用FBC方案磷酸氟达拉滨30mg/(kgd)静滴，共5天；马利兰0.6mg/(kgd)口服，每6小时1次，共3天；CTX30mg/(kgd)静

16、滴，共2天是加用具有强效免疫抑制作用的磷酸氟达拉滨，减少常规骨髓清扫性预处理放、化疗剂量，成功植入造血干细胞，且WBC、Plt上升时间提前，使用抗生素及血制品较传统方法明显减少，副作用亦明显减少。由于预处理方法改进，HSCT的适用年龄上升到65岁左右28，安全性明显提高。5中医中药我院经过三十余年的临床研究，总结提出：急性再障发病急，贫血呈进行性加剧，属“急劳”；因造血之源肾精枯竭又称“髓枯”；常伴有严重的感染及内脏出血倾向又属“温热”，故可概括为“急劳髓枯温热”。认为该病乃因外感温热邪毒，内陷营血，侵及骨髓所致，全身造血组织迅速而广泛地遭到破坏，呈现造血之源肾髓急性枯竭，即为急劳髓枯之证，临

17、床呈现迅猛之势的贫血、出血及发热之象。依据病因病机在疾病初期采用清热凉血解毒法诊治，梁冰2认为外感温热邪毒是致病之因，乃标证，而急劳髓枯系病本，此为因病致虚。在治疗上，针对病人常表现的上焦外感温热之证，以苍耳子散以疏散风热邪毒；以犀角地黄汤以清热凉血；以三才封髓丹加味以补肾降火。三方加味组成凉血解毒方以凉血止血、散风清热、滋阴补肾，乃扶正祛邪、标本兼治的新法。凉血解毒汤基本方含羚羊角粉，丹皮，赤芍，生地，麦冬，茜草，黄芩，贯众，苍耳子，辛夷，生龙牡，三七粉等。杨淑莲U4 等在体外研究中亦发现凉血解毒汤可抑制骨髓单个核细胞（主要为淋巴细胞）分泌IFN-，sIL-2R，从而推测凉血解毒汤在凉血、止

18、血、清热、解毒的同时还可以部分通过下调造血负调控因子来起到治疗急再的作用。待症状平稳后，即由急劳髓枯温热型转为肾阴虚型、肾阳虚型或肾阴阳两虚型，应以补肾填精益髓之参芪仙补汤方（太子参党参人参、黄芪、仙灵脾、补骨脂等）加减治疗，使余毒尽去，气血得生，则疾病得愈。6 小结综上所述，目前急性再障的治疗效果较过去有明显提高，其预后不但与疾病的严重程度有关，还取决于治疗的选择。多数国外学者赞同的治疗原则是：20岁的病人不论其粒细胞数多少，建议采用HSCT ；4150岁的病人或中性粒细胞大于0.5109/L的老年病人，首选IST；2140岁的病人，以上两种治疗方法疗效差别不明显，但有条件者应选择HSCT作

19、为一线治疗方案。国内急性再障的治疗因受条件所限，多数采用IST之间或其它药物联合的治疗方案。针对我国国情，传统医药有其独特的优势，在西医治疗急性再障的基础上，加用中医治疗，可减轻发热出血的临床症状，提高疗效再生障碍性贫血临床治疗进展作者:佚名 来源:本站原创 更新时间:2008年08月01日 HYPERLINK http:/www.gzbaozhili/Html/breath/2011.html 再生障碍性贫血(aplasticanemic，AA)为造血干细胞病是由于骨髓造血干细胞质的异常、免疫和造血微环境的异常所造成的骨髓造血功能衰竭的异质性疾病。并与化学、物理、生物因素的诱发有关。部分再障

20、可最终演变为骨髓异常增生综合征(myelodysplasticsydromeMDS)或阵发性睡眠性血红蛋白尿(paroxysmalnocturnalhemoglobinuriaPNH)。临床上，绝大多数再障属后天获得、原因不明的原发性再障。大多数再障患者表现全血细胞减少、发热、出血等症状，骨髓表现增生低下，造血细胞减少或缺失，非造血细胞增多。也有部分患者发病初期仅表现12系的细胞减少。按目前国内再障诊断分型标准分为重型再障(severeaplasticanemia，SAA)I型，又称AAA；非重型再障(nonsevereaplasticanemia，NSAA)，又称chronicAA(CAA)

21、。其中NSAA病情加重达到SAAI型标准时，称为SAA一型。本文就当前治疗进展做一综述。1基础治疗尽早寻找和去除病因，中断接触，恢复骨髓造血功能。血红蛋白60gI可以输血或成分输血。中性粒细胞O51O。I应采取隔离措施，并做好皮肤、口腔及肛周护理。一旦发生感染，及早寻找感染源，同时开始规范化的抗生素治疗。严重出血者可考虑输注血小板及应用糖皮质激素。 2SAA的治疗21造血干细胞移植目前临床对于SAA的造血干细胞移植主要分为人类白细胞抗原(humanleukocyteantigen，HIA)相合同胞问的异基因骨髓移植(allobonemarrowtransplantatjon，AlloBMT)、

22、无关供者的异基因骨髓移植(matchedunrelateddonorBMT，MUDBMT)、外周血造血干细胞移植(peripheralbloodstemcelltransplantation，PBSCT)和脐血移植。对于SAA的一线治疗，是对有HLA相合同胞供体的年青患者，进行异基因造血干细胞移植。HLA相合同胞供者骨髓移植为目前最为理想的治疗方案，治愈率可达75，理想的患者条件应为年龄3O岁的移植效果差，适应证年龄要求为50的患者可能在疾病的演变过程中进展为SAA一型，提示IST在NSAA中的应用有一定的意义。国内涂传清等以CSA联合司坦唑醇治疗NSAA62例，同时检测治疗前T细胞亚群的改变

23、，结果显示，总有效率达806，治疗前患者CD4CD81者疗效明显优于CD4CD81者，提示CD4CD8比值可作为联合用药的一个指标。陈协群等以相同的方法治疗了14例AA病例，其中4例为NSAA。结果发现4例NSAA患者，经CSA与康力龙联合治疗后，其血红蛋白、白细胞、血小板均有明显上升，提示联用免疫抑制剂较单用雄性激素更有益于部分NSAA的白细胞和血小板的恢复。大量的文献报道证实，雄性激素与CSA联合应用治疗NSAA能显著提高疗效达8O，大于两药单用的疗效，同时可提高CSA的血药浓度，加强免疫治疗效果。根据目前国内的治疗经验，笔者认为，对于部分常规方法疗效不好的NSAA，可以根据T细胞亚群等免

24、疫指标的检测结果，积极采用以CSA为主的IST治疗，也可以选择应用大剂量免疫球蛋白、甲基泼尼松龙。ATGAIG治疗中会引起血小板及中性粒细胞减少，血小板输注需求量增加，易发严重感染，所以支持疗法是ATGAIG治疗过程中不可忽视的重要环节，否则会增加治疗过程中的病死率。在支持治疗条件较好的医院，也可以选择应用ATGALG治疗NSAA，无条件的基层医院似乎选择CSA更妥当。由于HDCTX的早期毒性作用较大，用于NSAA的治疗应慎重。再障的治疗是一个综合、期的治疗过程，经过合理的治疗，大多数患者可以达到相对平稳的疗效或缓解，少数可治愈，但仍有复发可能，停药时应逐渐进行，完全停药后最好定期随访。目前对

25、于SAA以IST，ATG，CSA合用为标准方案，有条件可作造血干细胞移植；NSAA以雄性激素为基础，联合CSA、中药。不主张作造血干细胞移植；造血生长因子可用于AA的辅助治疗。再生障碍性贫血的诊断和治疗进展刘晓帆，郑以州. 国际输血及血液学杂志. 2007；30（1）：510【病理机制】近年来有关AA病理机制研究的不断深入为其诊断水平的提高，以及治疗方案的选择提供了新的理论依据。近年来的实验研究结果显示T淋巴细胞介导的造血干细胞(HSC)免疫损伤是AA发生的病理基础。介导异常免疫的T淋巴细胞分泌可溶性的造血负调控因子干扰素(1FN)-r，并激活Thl型细胞反应，进一步分泌IFNr、白细胞介素(

26、1L)2、肿瘤坏死因子(TNF)a等细胞因子，上述造血负调控因子能够诱导HSC表面Fas抗原表达增强，在促凋亡因子的协同作用下通过FasFasL途径导致HSC凋亡，IFN-g在AA病理生理过程中发挥关键性作用。体内实验证实抗IFN-g的单克隆抗体能有效阻止活化的T淋巴细胞诱导AA的发生；另有研究发现CD8+T细胞内 IFN-r 水平的变化与IST的疗效显著相关，并为AA复发的可靠预测指标之一。免疫抑制治疗（IST），如抗胸腺细胞球蛋白(ATG)、环孢霉素A(CsA)、或ATG联合CsA治疗AA的良好临床疗效进一步证实了本病发生的异常免疫损伤理论。有关T淋巴细胞受体(TcR)的研究发现许多AA患

27、者存在TcR可变区b亚家族的特异性扩增，说明其体内存在抗原触发的异常免疫反应，触发异常免疫反应的因子包括已知的化学、物理、生物因素和某些其他的未知因素，上述因素启动免疫反应的确切机制尚未明了。端粒是染色体末端的一段正常结构，它对于维持染色体的正常结构和延缓其衰老具有重要作用。新近研究显示某些个体存在AA易患的遗传学异常，如端粒酶TERC基因和反转录酶TERT基因的突变。来自美国国立卫生研究院(NIH)的研究发现约13的获得性AA患者白细胞存在因TERC和TERT基因突变所致的端粒缩短，由此推断端粒酶基因的复合突变可能是骨髓造血功能衰竭的遗传性危险因子，由于端粒的进行性缩短，最终导致HSC的衰老

28、，并因此易受外界环境损伤因素的攻击，这与肿瘤形成理论中的“二次打击学说”不谋而合。【获得性AA的诊断要求】 符合现行的AA诊断标准； 排除其他的骨髓衰竭性疾患，如PNH； 排除先天性AA； 明确获得性AA的可能病因，如病毒性肝炎； 明确或排除是否同时合并克隆性细胞遗传学异常或PNH克隆。【获得性AA的诊断标准】大量临床资料充分证明中性粒细胞绝对值(ANC)和严重的中性粒细胞减少的持续时间与患者预后密切相关。国际上根据外周血细胞水平和疾病发展的严重程度将获得性AA分为重型AA(SAA)与非重型AA(NonSAA)。获得性AA外周血细胞计数应符合下列三项中的两项： 血红蛋白 10gdL； ANC

29、1.5109L； 血小板 50109L。患者外周血三系减少但未达上述标准不能诊断为AA。SAA：骨髓细胞构成25，或25一50伴有30残留的造血细胞数，外周血细胞计数必须满足以下标准中的两项： ANC 0.5109L；血小板20109L；网织红细胞(RET) 40109L或依赖输血；其中ANC 0.2109L者称为超重型AA(VSAA)。NonSAA：未达到SAA或VSAA标准者。【获得性AA诊断的注意事项】 AA患者不合并感染时通常无肝脾肿大； 35岁，尤其伴身材矮小和骨骼发育异常的儿童和青少年AA患者应常规行细胞遗传学检查以排除先天性AA(Fanconi贫血，FA)，必要时行自发的或丝裂霉

30、素C诱导的染色体断裂试验； 骨髓穿刺和活检结果对于AA患者具有重要的诊断价值，骨髓无网状纤维组织增生，不伴异常细胞浸润； 大多数AA患者外周血呈典型的全血细胞减少，但于病程的早期阶段或不典型病例，其外周血可仅呈一系血细胞的减少，特别是血小板(和RET)的减少； 部分AA患者可出现一定程度的血细胞形态学异常，如成熟红细胞的大小不等，中性粒细胞颗粒增粗，以及血小板体积的改变； 应常规行自身抗体，特别是ANA和抗dsDNA抗体的检测以除外继发于结缔组织病的全血细胞减少患者； 应常规检测维生素B1：和叶酸水平以排除巨幼细胞性贫血。【几种特殊类型获得性AA的诊断】一、病毒性肝炎相关性再障(HAAA)HA

31、AA为病毒性肝炎罕见且严重的并发症之一，常发生于肝炎恢复期或治愈后。肝炎病毒遗传物质可整合到宿主(人类)DNA中，对宿主细胞增殖及分化产生负调控效应，全部或大部分HSC可被破坏，从而导致骨髓造血功能衰竭。HAAA在我国尤为常见，因此临床实践中针对所有的获得性AA患者应常规行如下检查以排除HAAA： 追问患者过去612个月内有无病毒性肝炎史； 肝功能检查； 肝炎病毒抗原或抗体检测，但已知的肝炎病毒的检测通常是阴性。二、AA伴PNH克隆鉴于AA与PNH间的密切关联或重叠，诊断获得性AA时应常规行Hams试验、血细胞糖基磷脂酰肌醇锚链蛋白(GPIAP)表达水平及尿Rous试验以排除PNH。流式细胞术

32、检测血细胞GPIAP，如CD55及CD59，发现至少20一25的获得性AA患者存在PNH小克隆，但Hams试验(一)，这种小克隆多见于中性粒细胞和单核细胞并具不确定性，其规模既可能较长时间内稳定地保留，也可能逐渐增加，减少甚或消失，故其临床意义有待进一步确认。三、初诊AA患者伴细胞遗传性异常有报道约4一15初诊AA伴异常细胞遗传学克隆，改变了出现细胞遗传学异常则倾向诊断MDS的传统观点。无论诊断获得性或先天性AA，如有条件应尽可能行自发的或丝裂霉素C诱导的染色体断裂试验，以及染色体核型检测；若分裂中期细胞数不足以进行常规染色体核型，可采用染色体荧光原位杂交(FISH)分析方法。对于儿童患者，特

33、别应注意其有无5及7染色体核型异常，若出现一7，应注意与MDS相鉴别【获得性AA的鉴别诊断】获得性AA应注意与下列疾病相鉴别。一、PNH为一种伴有全血细胞减少的溶血性贫血，临床上易与AA混淆。但PNH患者可有轻度溶血性黄疸，RET常轻度增高，骨髓中红系细胞增生多活跃，Hams试验及尿Rous试验常阳性，如有发作性血红蛋白尿则不难鉴别。但对于受累红细胞6个月，或外周血细胞水平完全恢复后CsA缓慢减量；如3个月时无治疗反应者，可考虑行第二疗程ATG治疗，如第二疗程ATG治疗3个月时仍无治疗反应，或疾病进展为SAA，则按SAA治疗。三、SAA治疗策略SAA宜及早行HLA匹配同胞供体的异基因(Allo

34、)BMT或ATG+CSA的IIST： 40岁，选择ATG+CSA治疗，后续治疗同NonSAA，如第二疗程ATG治疗3个月时仍无治疗反应，H40岁患者可考虑替代供体的AlloBMT；40岁患者可考虑行第三个疗程ATG治疗、或其他处于临床研究的试验性疗法、或支持治疗维持。【AA的造血干细胞移植(HSCT)治疗】一、同胞供者AlloBMTHLA匹配同胞供者AlloBMT是治愈SAA的主要手段，但仅30患者有机会接受这一治疗手段。CsA的应用明显减少和降低了排斥反应和移植物抗宿主病(GVHD)的发生率和严重程度，使得接受Allo-BMT患者的长期生存率明显提高，目前多数资料显示SAA，尤其是儿童患者A

35、llo-BMT后长期生存率可达80。与IST相比，AlloBMT疗效更为彻底，以及低复发和低克隆性血液系统疾患发生率。影响Allo-BMT疗效的主要因素包括患者年龄、度急性GVHD以及预处理方案包含胸腹照射(TAI)；法国StLouis医院的大宗病例报道证实移植前接受的任何IST治疗都将对AlloBMT疗效产生不同程度负面影响。目前较为一致的观点认为环磷酰胺(CTX)联合ATG的预处理方案，以及CsA联合甲氨蝶呤(MTX)的GVHD预防方案更适合SAA患者。二、无关供者AlloBMT(UBMT)早期Horowitz等报告一组SAA接受UBMT的疗效，预处理方案为CTX、ATG和全身照射(TBI

36、)，20岁组5年生存率44，2l40岁组为35，本组患者主要死亡原因是GVHD、移植失败和机会性感染。由于UBMT高发的移植排斥率和严重的GVHD，其早期治疗SAA的3年生存率仅为2640，故仅将其作为IST难治或复发病例的解救治疗。但是，随着移植和HLA配型技术的发展、支持治疗的改善，UBMT治疗SAA的生存曲线已渐接近同胞Allo-BMT。Kojima等报道UBMT治疗15例IST难治病例获得良好疗效。全部病例年龄小于20岁，均为IST难治病例，依赖输血，自诊断SAA至移植的时间为34个月(874个月)，其中半数患者接受过多次血制品输注。预处理方案为CTX、ATG和TBI，所有病例成功植活

37、，5例发生度急性GVHD。随访51个月(286个月)，全部病例均存活，除1例发生广泛的慢性GVHD外，其余14例生活质量良好，一般状况评分90分，结果令人鼓舞。另外需要指出的是，鉴于临床上UBMT常用于IST无效的SAA，这就引出一个新的问题，即早期使用UBMT是否可以改善患者预后，其典型例子就是多疗程ATG后接受UBMT的儿童患者预后差于一疗程后应用者。三、非清髓BMT非清髓BMT的治疗优势在于通过降低预处理方案的强度，从而减少治疗相关死亡和移植排斥，这对于多数伴有大量血制品输注史的难治性SAA患者具有重要的意义，从而成为目前研究的热点课题之一。最近欧洲骨髓移植协作组(EBMT)和NIH都报

38、道了小样本研究，显示非清髓BMT适用于年轻的IST难治SAA病例，2年生存率70一80。【AA的IST】IST适用于以下患者： NonSAA依赖血制品输注； 年龄3045岁SAA或VSAA； 1D1B。说明坦洛新(坦索罗辛)是1A受体阻滞剂，其与前列腺平滑肌收缩相关的1A受体选择性是与血管平滑肌收缩相关的1B受体的20倍，而哌唑嗪和特拉唑嗪则无选择性。坦洛新(Tamsulosin)是一种新型的1A受体阻断药。他可以超选择性地阻断膀胱颈、前列腺腺体及被膜的平滑肌1A受体，降低平滑肌张力，减少下尿路阻力，改善排尿状态，以达到治疗前列腺增生症的目的。D.剂量与用法：1次/d，每次0.2mg，饭后口服

39、。根据年龄及症状的不同，可适当减量。E.不良反应：本品不良反应发生率低，在进行安全评估的551例中出现不良反应15例。偶见头晕、血压下降、心率加快等;偶尔出现恶心 HYPERLINK /zz/toubu/kou/89157.html t _blank 呕吐、胃部不适、 HYPERLINK /zz/fubu/5051b.html t _blank 腹痛、食欲不振等消化道症状及血GOT、GPT、LDH升高及鼻塞、 HYPERLINK /zz/quanshen/4ffbf.html t _blank 水肿、 HYPERLINK /zz/jingbu/4ffe6.html t _blank 吞咽困难、

40、乏力等症状。罕见过敏者，出现皮疹时应停止服药。E.注意事项：a.对本药有过敏史及肾功能不全者禁止使用。b.体位性 HYPERLINK /zz/xiongbu/4ff97.html t _blank 低血压患者慎用。c.一般注意事项：本品过量使用可能回引起血压下降，因此要注意用量;并用降压药时应密切注意血压变化;高龄患者常有肾功能减退，应注意观察服药后的状况;如得不到期待效果，不应继续用药，而应改用其他适当的处置方法。特拉唑嗪：A.成分：盐酸特拉唑嗪，又名四喃唑嗪，是喹唑啉的。高特灵是进口药商品名。盐酸特拉唑嗪为白色状物，易溶于水和等渗盐水。分子量为459.93。B.药代动力学：半衰期为12h，

41、口服后生物利用度大于90%，11.7h达高峰，药物作用持续时间约18h，尿中药物原形排出量小于10%。C.作用与用途：特拉唑嗪是长效选择性1肾上腺素能受体阻滞药，其作用于血管平滑肌，扩张血管和阻力血管，从而降低体循环血管阻力，使立、卧位收缩压和舒张压均降低。不兴奋交感神经，不促使去甲肾上腺素能释放，不会引起反射性心动过速;不增加肾素活性，对肾血流量和肾小球滤过率无影响，长期使用能增加人体组织对胰岛素的敏感性，改善糖代谢;降低血 HYPERLINK /jiancha/huaxue/shjc/4e91f.html t _blank 总胆固醇和三酰甘油，使高密度 HYPERLINK /jiancha

42、/huaxue/xue/4e618.html t _blank 脂蛋白(HDL)升高，有预防动脉粥样硬化和冠心病的作用，故有利于伴 HYPERLINK /zz/quanshen/504fe.html t _blank 糖尿病和血脂代谢紊乱的患者。特拉唑嗪也作用于膀胱颈、前列腺和尿道平滑肌，使其松弛，而不影响逼尿肌的功能。BPH产生临床症状的主要原因是增加腺体产生的机械性梗阻和膀胱颈、前列腺和尿道平滑肌张力增加引起的动力梗阻，后者受1受体的控制，故特拉唑嗪能改善BPH的临床症状，特拉唑嗪溶解度好，口服后基本完全吸收。特拉唑嗪首次经肝代谢很少，几乎以原形进行循环。服药后1h血浆浓度达到峰值，药物作

43、用持续时间约18h，半衰期约为12h。药物原形自尿中排出约占口服剂量的19%，大便排出的约占20%，其余的以代谢产物排出。D.剂量与用法：口服，1次/d，晚睡前服用，开始剂量为1mg，以后逐渐增量至出现满意疗效，常用量国外推荐510mg，国内推荐24mg。停药后需要重新开始治疗者，亦必须从1mg开始逐渐增加剂量。E.不良反应：特拉唑嗪对血压正常者的血压明显影响。临床上不良反应发生率为10%左右。在规定剂量范围内，不良反应有头晕、乏力、鼻塞、 HYPERLINK /zz/xiongbu/50027.html t _blank 心悸、恶心、嗜睡及 HYPERLINK /keshi/neike/sh

44、enjing/4e365.html t _blank 直立性低血压等，这些反应通常轻微，继续治疗多可自行消失，必要时可减量。F.注意事项：a. HYPERLINK /zz/quanshen/503f3.html t _blank 晕厥：特拉唑嗪像其他受体阻滞剂一样，可引起直立性低血压，并可致晕厥。为防止低血压剂晕厥发生，患者必须注意：首次剂量必须应从1mg开始，并在睡前服用;剂量应逐步缓慢增加。b. HYPERLINK /zz/xiongbu/500cf.html t _blank 高血压伴有BPH应用特拉唑嗪时，应防止发生明显的低血压，注意调整用药剂量。c.因服用特拉唑嗪偶有瞌睡或嗜睡，驾驶

45、员及高空作业人员慎用。d.特拉唑嗪对妊娠的安全性及胎儿的影响缺乏研究，故对妊娠及哺乳妇女不推荐使用。阿夫唑嗪：A.成分：盐酸阿夫唑嗪，桑塔前列泰为其商品名。B.作用与用途：阿夫唑嗪是一种选择性1受体阻滞剂，对1受体的亲和力较对1受体的亲和力强1000倍。药理研究已经证实，阿夫唑嗪对于 HYPERLINK /jiancha/wuli/nkj/4e9f8.html t _blank 膀胱镜剂前列腺的1受体有特异性，可降低尿道压力，因而减少排尿阻力。故阿夫唑嗪(桑塔前列泰)可缓解BPH的症状。C.药代动力学：阿夫唑嗪半衰期为5h，口服后约1.5h血浆浓度达高峰，生物利用度64%，药物90%与血浆蛋白

46、结合。D.剂量与用法：起始剂量为临睡前口服1片;继而每天早、晚各1次，每次1片;可增加到3次/d，每次1片。最大剂量可增到每天4片(10mg)。E.不良反应：直力性低血压、胃肠道反应、头晕、头痛等。F.注意事项：a.对本品有过敏、有直立性低血压且服用其他受体阻滞剂者禁忌使用本品。b.为了避免或减少引起直立性低血压，剂量首次应从小剂量开始，逐渐增加剂量。c.应避免与拮抗药合用，否则导致严重低血压。d.对冠心病者不应单独使用阿夫唑嗪(桑塔前列泰)。G.规格：每片2.5mg，每板30片。哌唑嗪：A.成分：盐酸哌唑嗪，商品名为脉宁平。B.作用与用途：哌唑嗪为选择性1受体阻滞药，能松弛血管平滑肌，产生降

47、压效应。它不影响2受体，也不会引起明显的反射性心动过速，也不增加肾素的分泌。适用于轻、中度高血压。由于本品既能扩张容量血管，降低前负荷，故可用于中、重度慢性充血性 HYPERLINK /zz/xiongbu/50086.html t _blank 心力衰竭及 HYPERLINK /keshi/neike/xxgnk/4e1f7.html t _blank 心肌梗死后心力衰竭，哌唑嗪也能松弛膀胱颈、前列腺及尿道平滑肌，而降低前列腺部尿道阻力，故可治疗BPH引起的非机械性梗阻所致的排尿困难。本品口服后吸收50%，起效迅速，经13h达高峰，半衰期约4h，作用维持68h。C.剂量与用法：口服，开始0.

48、5mg，3次/d，逐渐增加至12mg/次，3次/d。D.不良反应及注意事项：a.可有恶心、头晕、嗜睡、心悸、体位性低血压及逆行射精等，偶有口干、皮疹、发热性多关节炎等不良反应。b.严重心脏病、精神病患者慎用。c.过敏患者忌用。酚苄明：A.成分：盐酸酚苄明，竹林胺为商品名。B.作用与用途：酚苄明为长效非选择性受体阻滞药，与1和2受体都有高度的亲和力。是一个治疗BPH的受体阻滞药，临床常用于外周血管痉挛性疾病和嗜铬细胞瘤的治疗。也可用于BPH引起的非机械性梗阻所致的排尿困难，如尿频、尿急、尿线细、尿滴沥等症状。服药后症状在1272h内得到改善。C.药代动力学：酚苄明的药代动力学尚不完全清楚，其半衰

49、期少于24h，口服后吸收20%30%。D.剂量与用法：治疗外周血管痉挛和嗜铬细胞瘤时，口服开始1次/d ，1020mg，根据病情逐渐增加。最大量每天240mg，分24次服。维持量每次2060mg，12次/d。治疗BPH时，口服10mg，1次/d，临睡前服用。E.不良反应：常见的反应有体位性低血压、口干、头晕、乏力、鼻塞、逆行射精、性功能减退或阳萎，胃肠道平滑肌兴奋所致的腹痛、腹泻、恶心、呕吐和诱发 HYPERLINK /zz/quanshen/5025c.html t _blank 溃疡病，严重者可有心率加速、 HYPERLINK /zz/xiongbu/50050.html t _blank

50、 心律失常和 HYPERLINK /keshi/neike/xxgnk/4e1fc.html t _blank 心绞痛。F.注意事项：低血压、严重动脉硬化、心绞痛、心肌梗死、肾功能减退、胃及十二指肠溃疡病患者忌用。(3)植物类药物：阿魏酰-丁二胺/植物生长素(舍尼通)：阿魏酰-丁二胺/植物生长素(舍尼通)是瑞典科学家在裸麦花粉的特殊提取物中，发现对治疗前列腺增生症有一定效果的成分取名舍尼通，又称普适泰。A.成分：纯种天然花粉中提取的脂溶性成分EA10，水溶性成分P5。B.作用与用途：花粉提取物中特定化合物特异性阻断双氢睾酮与前列腺雄性激素受体结合，并阻断受体作为转录因子发挥作用，进而抑制前列腺

51、增生。在人体的细胞生长的试验中，阿魏酰-丁二胺/植物生长素(舍尼通)只抑制取自前列腺细胞的生长。这可能是阿魏酰-丁二胺/植物生长素(舍尼通)在治疗BPH的过程中，具有较好疗效而没有毒副作用的原因。阿魏酰-丁二胺/植物生长素(舍尼通)适用于治疗BPH、慢性 HYPERLINK /keshi/nanke/4dc4f.html t _blank 非细菌性前列腺炎及前列腺痛。C.剂量与用法：早晚各1次，每次1片口服，饭前饭后均可口服。每片阿魏酰-丁二胺/植物生长素(舍尼通)主要成分为花粉提取物“P3”70mg，共计371.5mg。D.不良反应：高度耐受，无不良反应。E.注意事项：a.不应用于儿童。b.

52、 阿魏酰-丁二胺/植物生长素(舍尼通)能阻断DTH对BPH的增生作用，而不会降低睾酮及双氢睾酮的水平，因此与其他雄激素拮抗治疗BPH不一样，不会同对 HYPERLINK /keshi/zhongliu/546f1.html t _blank 前列腺癌瘤标PSA产生下降作用而影响前列腺癌的诊断。塞润榈固醇脂提取物(泊泌松)A.成分：伯泌松是矮小美洲棕榈n-乙烷类固醇提取物，它的成分包括：a.主要为 HYPERLINK /jiancha/huaxue/bian/4e7a2.html t _blank 脂肪酸及其酯化物。b.少量植物固醇(-谷固醇、菜油固醇、豆固醇)。c.脂肪醇(C26、C28、C3

53、0)。B.药代动力学：因塞润榈固醇脂提取物(伯泌松)是一种多化合物的混合物，只能提供有限的药代动力学数据。通过12名健康志愿者禁食状态下单剂口服320mg塞润榈固醇脂提取物(伯泌松)取得的样本，测得塞润榈固醇脂提取物(伯泌松)化合物之一的血浆浓度半衰期为1.9h。C.作用与用途：塞润榈固醇脂提取物(伯泌松)具有三重作用：抗雄激素、抗增殖和抗炎作用。a.抗雄激素作用：目前已知，塞润榈固醇脂提取物(伯泌松)抑制型和型5还原酶的活性及DHT的产生，却不影响PSA分泌，塞润榈固醇脂提取物(伯泌松)的抑制作用呈剂量相关性，且在很低剂量时即可观察到(10g/ml)。BPH患者用治疗量的塞润榈固醇脂提取物(

54、伯泌松)(320mg/d)治疗3个月，前列组织中DHT和EGF的减少较对照组相比有统计意义，其减少程度与应用非那雄胺(保列治)治疗组相仿。尿道周围组织中DHT和EGF的增加在BPH的形成中尤为重要，它比正常组织高50%以上。塞润榈固醇脂提取物(伯泌松)抗雄激素作用的机制：体外试验中，塞润榈固醇脂提取物(伯泌松)抑制DHT与雄激素受体的结合，这种抑制作用在另一试验中得到证实，这一试验采用2个人BPH细胞株及3H)胸苷混合测定法。在一安慰剂对照的BPH治疗试验中，观察到细胞核中雄激素受体和雌激素受体易位受到抑制。抑制 HYPERLINK /jiancha/huaxue/neifenmi/4d9f8

55、.html t _blank 催乳素依赖的睾酮进入中国仓鼠卵巢细胞。b.抗增殖作用：体外试验塞润榈固醇脂提取物(伯泌松)抑制bFGF和EGF诱导的前列腺 HYPERLINK /jiancha/huaxue/bian/4e7a6.html t _blank 上皮细胞增殖。塞润榈固醇脂提取物(伯泌松)亦能显著抑制前列腺患者的前列腺组织中的EGF浓度。c.抗炎作用：塞润榈固醇脂提取物(伯泌松)在体外抑制花生四烯酸反应链的主要酶：磷脂酶A2、环氧酶和脂氧酶，从而抑制前列素和白三烯的产生，这可以解释在各种动物模型的体内试验中观察到的抗水肿和抗炎作用。D.剂量与用法160mg，2次/d，饭后服用。非洲臀果

56、木提取物(通尿灵)：A.成分：通尿灵的提取物来源于非洲洋李干树(非洲臀果树木)的树皮提取物为暗褐色，有特征性的芳香 HYPERLINK /jiancha/huaxue/bian/4e7dc.html t _blank 气味，含有脂肪酸、苯酚、萜酸、脂肪醇、固醇类、三萜类， HYPERLINK /jiancha/huaxue/shjc/4e679.html t _blank 维生素E和链烷类。B.药代动力学：非洲臀果木提取物的药理作用是其多种成分共同作用的，由于尚不清楚不同成分的代谢情况，因而无法用标记技术或直接测定的方法进行学分析，也无法明确其代谢产物。C.作用与用途：实验研究的证据表明，非洲

57、臀果木提取物(通尿灵)具有多种药理作用，这些均与缓解BPH症状有关。a.膀胱收缩力的调节：非洲臀果木提取物(通尿灵)可降低膀胱对于电刺激、去氧肾上腺素、三磷腺苷(ATP)及氯化氨甲酰胆碱的敏感性。这一作用的产生并不是因为其抗胆碱能作用，因为非洲臀果木提取物(通尿灵)在体外不抑制兔分离的逼尿肌的乙酰胆碱的作用，在体内也不抑制小鼠的氧化震颤素的作用。非洲臀果木提取物(通尿灵)对膀胱收缩功能具有保护作用。1项研究显示非洲臀果木提取物(通尿灵)影响兔膀胱对于BOO的反应。用外科手术的方法制成膀胱出口部分梗阻的兔动物模型，这时兔膀胱对于电刺激、氨甲酰甲胆碱和氯化钾刺激的收缩反应减低。梗阻前给予非洲臀果木

58、提取物(通尿灵)，与对照组相比，于梗阻后3，5，7天和14天肌肉收缩力明显增强。这些结果表明，梗阻前应用非洲臀果木提取物(通尿灵)可改善膀胱出口部分梗阻引起的膀胱收缩功能及代谢障碍。b.抗炎作用：非洲臀果木提取物(通尿灵)具有明显的抗炎作用，可对抗角叉胶引起的鼠爪水肿及大鼠皮下注射组织胺引起的血管通透性增加。非洲臀果木提取物可对抗 HYPERLINK /jiancha/huaxue/bian/4e794.html t _blank 钙离子载体入3187刺激的体外人多形核细胞的5脂肪氧化酶代谢产物。由于炎症渗出作用在BPH中可能起一定作用，非洲臀果木提取物可抑制 HYPERLINK /jianc

59、ha/huaxue/bian/4e7ac.html t _blank 白细胞趋化作用及5脂肪氧化酶代谢产物，因此至少可部分地对增生的前列腺起改善作用。c.通过作用于生长因子而抑制成纤维细胞：非洲臀果木提取物(通尿灵)可抑制bFGF及EGF诱导的小鼠3T3成纤维细胞的增生，这种抑制作用具有药物浓度依赖性，其作用并不是因为其对成纤维细胞的毒性作用，因为此时成纤维细胞的成活率大于95%。非洲臀果木提取物(通尿灵)可能是通过干扰其蛋白酶活性调控bFGF，也可能是由于提取物中某些成分干扰bFGF与细胞受体的相互作用，干扰细胞表面bFGF受体的再循环或干扰受体与次级分子，如酪氨酸激酶的耦联。最近研究表明，

60、非洲臀果木提取物(通尿灵)可抑制重组bFGF诱导的人正常及增生前列腺和有出口梗阻的膀胱成纤维细胞的增殖作用。非洲臀果木提取物(通尿灵)通过抑制生长因子诱导的成纤维细胞增殖作用治疗BPH。d.对于肾上腺雄激素的作用：早期的研究发现，非洲臀果木提取物(通尿灵)可刺激大鼠前列腺及精囊的分泌功能，可对抗睾酮对于去势及切除肾上腺大鼠生殖器作用，并与垂体促性腺激素含量增加有关。其作用机制一般认为与肾上腺皮质及垂体有关，而不太可能是非洲臀果木提取物(通尿灵)抑制雄激素或5还原酶来缩小前列腺。e.对于前列腺的直接作用：早期的实验表明，非洲臀果木提取物(通尿灵)可抑制用入前列腺腺瘤组织注射到大鼠前列腺内所诱导的