文献阅读报告唑类抗真菌药物的特性、tdm及相互作用

1、唑类抗真菌药物的药物特性、TDM 及药物相互作用时间：2017-09-20人：近年来，随着广谱抗生素、抗癌药物、免疫抑制剂的大量应用，深部真菌感染的与病死率逐年增加，目前上市的供临床使用的主要有三类抗真菌药物，即三唑类、多烯类药物、棘白菌素类药物。三唑类成员是一些广泛使用的抗真菌药。其中唑类药物对很多真菌病原体具有活性，且没有在应用两性霉素B 时观察到的严重肾毒性反应。新的唑类药物已成为几种严重真菌疾病的一线疗法，例如，对于侵袭性病，唑已成为其标准治疗。现将国内常用的 3唑)的抗菌谱、用法用量、药代动力学、种三唑类药物(氟康唑、唑、不良反应、血药浓度监测及药物相互作用进行总结和对比。1、抗菌谱

2、唑类抗真菌药主要通过抑制细胞色素P450 依赖性酶羊毛甾醇14-脱甲基酶而起效。这种酶在羊毛甾醇向麦角固醇转化的过程中是必需的，麦角固醇是真菌细胞膜的极其重要的成分,麦角固醇生物的破坏通过增加细胞膜通透性对细胞膜造成损害，进而导致细胞溶解和。氟康唑的抗菌活性局限于酵母菌，并对一些地方性真菌(组织胞浆菌属、芽生菌属、球孢子菌属等)有临床活性，但它抗地方性真菌的效果不及唑。一般而言，它对假丝酵母菌属有极佳的活性，但是对光滑和近平滑假丝酵母菌的假丝酵母菌(C. krusei)则无活性，对隐球菌属的活性极佳。活性较差，对唑比氟康唑的活性谱更广，对菌属有效。唑对菌属各菌种和其他透明丝孢霉菌的活性较强，包

3、括尖端赛多孢子菌和镰刀菌属各菌种。伏立康唑在体外对假丝酵母菌和耐氟康唑的光滑假丝酵母菌均了优良的活性。三种药物的抗菌谱1见表 1。表 1三种药物的抗菌谱真菌氟康唑唑唑菌假丝酵母新型隐球菌球孢子菌芽生菌组织胞浆菌/镰孢霉菌尖端赛多孢子菌/2、用法用量结合剂量手册2和国家抗微生物指南3，治疗不同真菌、不同部。一般剂量归纳见表 2。位、严重程度、不同的临床研究有不同的表 2：三种药物的用法用量氟康唑唑 po唑 poivpo=iv新生儿12mg/kg，qd。部分建议PNA8d，po/iv 2-4mg/kg，q12h一般不做首选12mg/kg,q48h。小样本实验负荷剂量 25mg/kg 一次后 12m

4、g/kg，qd(5 例， GA35-38w ， PNA16d ， 24h 谷浓度 8ug/ml)。iv 5-7mg/kg，q12hpo 负荷：8 mg/kg（最大 400mg/剂）， q12h*2 剂；维持 8 mg/kg（最大 400mg/剂），q12h婴幼儿及儿童负荷：6-12mg/kg，维持：3-12mg/kg，qd。（最大日剂量 600mg/d。一般负荷 6 mg/kg，维持 3mg/kg，最大 12 mg/kg。）2.5-5mg/kg，q8h，用于最初 3 天，（最大 600mg/d）。维持 2-5 mg/kg，q12h，（最大 400mg/d）。成人200-400mg/d，最大 8

5、00mg/d。负荷：200mg，tid*3d，维持：200mg，qd/bid。负荷：iv 6mg/kg，q12h*2 剂；po 400mg/kg，q12h*2 剂。维持：iv 3-4mg/kg，q12h；po 200mg，q12h。(口服400mg，应采取分次给药，以增加生物利用度)初始治疗无反应或有的耐药病原体的患者， 口服剂量应增加至每300mg，q12h。3、药代学特点氟康唑有口服制剂和静脉制剂，其亲水性很强，口服生物利用度超过 90%。口服吸收不受食物或胃值的影响。静脉制剂在胃肠道吸收或动力受损及口服顺应性差的患者中适用。单剂量氟康唑广泛分布至体液和组织中，只有 10%-12%与蛋白质

6、结合。尿和组织中测得的浓度较高，适用于泌。可透过血脑屏障，CSF 中浓度可达到浓度的 60%-80%，因此适用于脑膜炎。其血清半衰期较长(约 24 小时)，因此可采用 qd 给药方式。氟康唑的代谢程度极低，单剂量氟康唑 80%以上以原型经尿排泄。因此肾功能受损的患者必须调整剂量。唑我国有口服制剂和静脉制剂，仅口服剂型上市。口服剂型的生物利用度变化很大。胶囊制剂的生物利用度接近 55%，而溶液(含环糊精)在空腹30%，因此胶囊和口服溶液不应互换使用，且溶状态下的生物利用度比胶囊液为首选。然而溶液的胃肠不适更常见，一些患者不能耐受该剂型。唑胶囊需要食物和酸性的胃内值以促进溶解，因此可通过同时摄入酸

7、性饮料促进吸收，而干扰胃内酸性的药物会损害吸收。使用质子泵抑制剂时，吸损最严重，应该避免；使用组胺 H2 受体阻滞剂时，吸损程度为中等；而使用抗酸药时吸损程度最小，因为抗酸药的作用持续时间较短。口服溶液的生物利用度不会被胃值所改变。为达到最佳吸收，应在空腹时给药；即使有食物摄服溶液达到的浓度也比胶囊高。羟丙基-环糊精被用于溶解静脉用制剂和口服制剂。已知该赋形剂会在肾功能受损的患者体内蓄积，因此静脉制剂仅限用于肌酐清除率大于 30ml/min 的患者。因为环糊精赋形剂不能从口服溶液中被吸收，所以只要有可能，患者因尽早转而服用任何一种口服制剂。唑半衰期接近 25-50 小时，一日用量不超过 200

8、mg 可一日给药 1 次，而当需要 400mg 时，应分为 2 次给药以达到最佳吸收。约 99%的唑及其活性羟基代谢物与血浆蛋白结合。未结合的唑高度亲脂，并广泛分布于组织中，在肺、肾和表皮浓度高，在 CSF 中浓度低。唑在肝脏中的代谢量较大(主要通过细胞色素 P450 3A4)，活性药物不会出现在尿中，故不能依靠唑来治疗泌。非活性代谢物的排泄则主要通过尿液和粪便。唑有口服制剂和静脉制剂。口服片剂的生物利用度超过 90%。与高脂饮食同服时，口服生物利用度降低约 30%，优选空腹服用。唑的静脉制剂中含有磺醚- 环糊精赋形剂，可以在肾功能受损的患者中蓄积。因此静脉制剂仅限于 CrCl 大于 50mL

9、/min 的患者，除非严重者必须使用此药时除外。唑在体内分布较好，以较大的分布容积(4.6L/kg)，能够渗入脑脊液。伏立康唑通过细胞色素 P450 酶系统在肝脏中被大量代谢。具体涉及的酶包括CYP2C19、2C9 和 3A4。CYP2C19多态性在使用唑时观察到的间差异中可能起重要作用。通过 CYP2C19(包括 15%-20%的亚裔人)的缓慢代谢者其发生剂量相关不良反应(如肝毒性)的风险较高。以原型经尿排泄的唑低于 2%，不用于治疗泌唑的剂量。对于肾功能不全的患者无需调整口服各药物药代动力学特点总结4见表 3：表 3：三种药物药代动力学特点4、药物浓度监测氟康唑的药物浓度监测很少进行。该药

10、物生物利用度较可靠，毒性特性较温和，因此几乎所有患者都不必进行浓度的测量。唑由于无法其吸收，建议监测接受唑治疗病、组织胞水平。 只有在达到稳态后(治疗 2 周之后)浆菌病或芽生菌病的患者的药物才可以检测浓度。在等待该时间点期间，对于门诊患者，随机浓度就已足够且比峰值浓度更方便。浓度不仅对于确定是否在吸收唑有用，而且会在药物-药物相互作用可能成为问题时提供相关信息，并且帮助确定患者的用药依从性。对于侵袭性真菌(如组织胞浆菌病和芽生菌病)的治疗，采用唑浓度应至少为 1g/mL，采用生物测定（高效液相色谱测量的药物和活性代谢产物的总量）则至少为 3g/mL。唑浓度和毒性之间的浓度-效应关系已经确定。

11、在接受唑治疗的患者中，生物测定测得浓度大于17.1g/mL 与高毒性概率(86%)相关，而浓度小于 17.1g/mL 与低毒性概率(31%)相关。大多数患者是因为慢性肺菌病或变应性支气管肺病接受治疗。因此，这些结果可能并不适用于患有侵袭性真菌的免疫功能受损的患者，这些患者由于使用多种药物而可能较高的毒性风险，且可能不能足够充分地吸收药物以达到这么高的浓度。唑的药物浓度可变性非常大。浓度与疗效有相关性，且浓度较高与神经毒性相关。对于所有接受侵袭性真菌治疗的患者，治疗 4-7 日后应检唑谷浓度，现有数据提示治疗性浓度范围为大于 1mg/L 且小于 5.5mg/L。不同真菌药物血药浓度与预防、治疗疗

12、效和毒性的相关性、是否需要监测血查药浓度的质量和等级5总结见表 4：表 4：三种药物监测血药浓度的质量和等级吸收分布代谢排泄氟康唑90水溶性强，低亲脂基本不代谢肾脏排泄，半衰期 30h唑胶囊剂与有关。溶液较胶囊吸收好水溶性差，高亲脂CYP3A4半衰期 64h，代谢产物 56h唑儿童 80%，成人 96%水溶性差，高亲脂CYP2C19、 CYP3A4、 CYP 2C9半衰期 6-12h5、不良反应患者对三唑类药物的耐受性一般较好。主要不良反应为胃肠道症状包括恶心、腹痛、腹泻和肝毒性。唑可引起一些独特的不良反应，主要包括暂时性视觉变化、光敏性皮质和神经系统毒性。6、药物相互作用4,6与唑类抗真菌药

13、相关的主要药物-药物相互作用涉及通过细胞色素 P450 酶系统进行的药物氧化代谢。所有唑类药物均不同程度地通过肝细胞色素P450(CYP)酶代谢并对其造成影响。表 5：三种药物对酶的影响4药物CYP3A4CYP2C8/9CYP2C19P-GP抑制剂底物抑制剂底物抑制剂底物抑制剂底物+氟康唑唑+唑+总的来说，诱导肝 CYP 酶的药物(如、利福布汀、苯妥英、卡马西平、比妥)可以加速唑类药物的代谢。酶诱导可能需要长达 2 周的时间才能达到最大效果，且在相互作用的药物停药后可持续长达 2 周，可能延迟对治疗的反应或引起治疗失败。然而，在开始使用 CYP 诱导物的数小时至数日内就可出现具有临床意义的效应

14、。如果同时必须使用另一种肝 CYP 诱导物，则有必要监测唑类药物的浓度。些酶诱导剂如、卡马西与唑同时使用，而苯妥英和唑同时使用需要将唑剂量用至 5mg/kg，每 12 小时 1 次(静脉给药)，或 400mg，每 12 小时 1 次(口服给药)。唑类药物为肝药酶抑制剂，会增加许多通过 CYP 代谢的其他药物的浓度和毒性。这些药物包括 HIV 蛋白酶抑制剂、一些降糖药、钙通道阻滞剂、他克、和环孢素。必须恰当监测使用这些药物的患等级强度预防治疗毒性氟康唑高质量强高质量强高质量强唑中等质量 强中等质量 强中等质量 弱唑低质量弱高质量强高质量强者，并且通常有必要进行经验性剂量调整。由于移植受体经常需要

15、唑类药物，需要特别关注的组合为唑类药物和免疫抑制剂之间的相互作用。当与唑类药物联合使用时，环孢素和他克的剂量需要降低。目前当与唑同时给药时，将他克的剂量降低至总剂量的 1/3。无论使用哪种特定的唑类药物，加入或中止唑类药物治疗后，均需要密切监测免疫抑制剂的浓度。由于药物的相互作用，在临床应用时可能会产生严重的不良反应，因此接受唑类药物治疗的患者应尽量避免使用以下相互影响的药物：（1）同时使用胺碘酮、西沙必利(可用性有限)、氟哌啶醇或其他延长 QT 间期的药物，会造成由尖端扭转性室性心动过速引起的长 QT 综合征和可能的心脏性猝死。（2）同时使用或引起的过度作用。首选不经 CYP3A4 代谢的苯

16、泮。（3）同时使用辛伐他汀、洛伐他汀和阿托伐他汀二氮类药物，如劳会引起横纹肌溶解，如一定要用，首选不经 CYP3A4 代谢的普伐他汀、氟伐他汀或瑞舒伐他汀。小结各唑类药物之间在抗菌谱、药代动力学、血药浓度监测、毒性等方面有着重大差异。对于临床药师来说，理解每种唑类药物的独特特征和与其他药物的相互作用十分重要，以便于恰当地使用该类药物。参考文献1 Elizabeth S. Dodds Ashley,arm.D. Treatment Options for Invasive FungalInfectionsJ.armacotherapy, 2006, 26(6):55S60S.2 Carol K. Taketomo,et al. Pediatric & Neonatal Dosage Handbook,20thEditionM. p, 2010:P795,1054,1948.3合理用药.国家抗微生物治疗指南M.:人民卫生社,2012:P165.4 Elizabeth Dodds-Ashley,arm.D., M.H.S. Management of Drug and Fooderactions wizole Antifungal Agentsransplant Recipients J.armacotherap