2022医学课件出凝血功能的常用检测方法

1、抗血小板、抗凝、溶栓治疗及其监测阜外心血管病医院高血压诊治中心周宪梁第一页，共八十六页。 第一局部:出凝血的机理 凝血系统 抗凝系统 纤溶系统 第二页，共八十六页。第二局部:常用检测方法 PT PTA INR CT APTT ACT BT BPC第三页，共八十六页。第三局部 常用抗血小板药物、抗凝药物、溶栓药物的作用机制及其监测方法。 抗血小板药物 (阿司匹林、抵克力得、氯吡格雷、潘生丁) 抗凝血药物 (肝素、低分子肝素、华法令) 抗血栓药物 (尿激酶UK、链激酶SK、t-PA、 rt-PA) 第四页，共八十六页。凝血因子命名国际委员会于1959年8月召开专门会议对已发现的十二种凝血因子根据被

2、发现的顺序以罗马数字予以命名 纤维蛋白原 凝血酶原 组织因子 钙离子 易变因子 稳定因子 抗甲种血友病球蛋白 抗血友病因子乙 斯多特柏劳因子stuart-prower factor) 抗血友病因子丙 接触因子 纤维蛋白稳定因子是因子 的活化形式，不是独立的因子第五页，共八十六页。凝血瀑布内源性通路外源性通路第六页，共八十六页。内源性凝血途径外源性凝血途径受损组织释放组织因子TF + VII Ca2+ Xa V, Ca2+ PF3凝血酶原 凝血酶a 纤维蛋白原 纤维蛋白a 可溶性纤维蛋白聚合体 不溶性纤维蛋白聚合体共同通路外表损伤XIIXIIXVIII Ca2+ PF3XX凝血系统三个阶段(一)

3、凝血活酶形成阶段(二)凝血酶形成阶段(三)纤维蛋白形成阶段第七页，共八十六页。VII因子激活第八页，共八十六页。X 因子激活第九页，共八十六页。凝血酶原转化为凝血酶凝血酶原凝血酶磷脂第十页，共八十六页。纤维蛋白原的转化凝血酶纤维蛋白原纤维蛋白肽A和B第十一页，共八十六页。抗凝系统一AT- 丝氨酸蛋白水解酶抑制物，对已激活以丝氨酸为活性中心的凝血因子有抑制物作用a、a、a、a、a、a AT- 64,000的糖蛋白，由单一多肽链组成，它可与丝氨酸蛋白水解酶的活性中心按1：1定量结合。使四种已被激活的凝血因子灭活。 AT-占血浆中总抗凝血酶活性的5067%第十二页，共八十六页。抗凝系统二肝素 肝素作

4、用于AT-的赖氨酸残基而使抗凝血酶作用增强1000倍 AT-肝素 肝素 AT-复合物 凝血酶凝血酶AT-复合物 肝素AT-凝血酶复合物 游离出的肝素可循环使用第十三页，共八十六页。纤维蛋白溶解系统 纤溶激活物(t-PA，UK，SK)纤溶酶原 纤溶酶(PL) 纤维蛋白(Fg) 纤维蛋白降解产物(FDP) Fg PL 片断X PL 片断Y PL 片断E 小分子多肽A.B.C 片段D 片断D纤维酶原Plasminogen,PLg) 纤溶酶Plasmin,PL第十四页，共八十六页。凝血时间clotting time，CT原理：血液离体后接触带负电荷的外表玻璃器材时被激活，激活内凝系统正常值：412mi

5、n本试验操作简便可以用手掌保温，在床旁由医师进行，既往最为常用。应用肝素后CT延长至正常2倍左右，2030min 第十五页，共八十六页。活化局部凝血活酶时间(activated partial thromboplastin time，APTT原理：以白陶土等为激活剂充分激活之后，测定被检血浆的凝固时间正常值：3545s病人结果较正常延长，超过10s有意义意义：(1)参加凝血活酶形成的因子，如、，血友病甲、乙、丙。 (2)凝血酶原，纤维蛋白严重 (3)肝素抗凝治疗时其中肝素抗凝治疗期间要求APTT延长到正常值1.52.5，是监测肝素用量较理想的试验。 常用范围75100s 阜外医院(6080s)

6、 100s 可导致出血第十六页，共八十六页。活化凝血时间activated clotting time ，ACT原理：同试管法全血凝固时间(CT)，但因试管内预先参加少量接触活化用凝血活酶混悬液，能充分激活血中，并为凝血反响提供丰富的催化外表，使凝固时间缩短，比CT更敏感，且节省临床医师床边监测的时间。正常值：59.2117s应用肝素后的预期值180300s第十七页，共八十六页。凝血酶原时间prothrombin，PT原理：在被检血浆中参加过量的组织因子兔脑或胎盘浸液和钙离子使迅速生成外源性凝血酶原激活物，后者能使被检血浆迅速凝固，其所需时间称为PT，主试验主要检测外源性凝血系统。检测、含量和

7、活性第十八页，共八十六页。凝血酶原时间prothrombin，PT正常值： PT 1113 s PTA(%) 80120% INR 10.15 (0.851.15) PR(凝血酶原时间比值)病人PT(s)/正常对照PT(s) PT延长至正常2倍时，PR值约增至2倍 INRPRISI INR 国际标准化比值(international normalized ratio，INR) PR 凝血酶原时间比值 ISI 国际敏感指数(international sensitivity index，ISI) INR与PT成正比 华法令抗凝治疗要求 与PTA成反比 PT 1113 s 2030 s PTA 8

8、0-120% 3040 % INR 0.851.15 23 第十九页，共八十六页。血小板的功能血小板计数 BPC 1030万/mm3 BPC 10万/mm3称为血小板减少常见于: 1. 血小板生成：见于造血功能受到损害，如再障、急性白血病、急性放射病 2. 血小板破坏：见于原发性血小板减少性紫癜(ITP)，脾功能亢进 3. 血小板消耗过多：如弥漫性血管内凝血(DIC)第二十页，共八十六页。血小板的功能血小板粘附功能(pletlet adhensive test，PadT) 血小板所具有的能粘附于胶原纤维及其他带负电荷物质外表的特性，称为粘附功能。以粘附率表示，当一定量抗凝血液与一定外表积的异物

9、外表(如玻璃珠或玻璃瓶内壁)接触一定时间后，即有一定数量的BPC粘附于异物外表，测定其粘附前、后BPC数值之差，便于计算出粘附率。 正常值：男性 34.9 5.95% 女性 39.4 5.19%第二十一页，共八十六页。血小板黏附内皮胶原蛋白第二十二页，共八十六页。血小板黏附第二十三页，共八十六页。mod. nach Ross R, N Engl J Med 340 (1999) & Falk et al., Circulation 92 (1995)纤维帽形成巨嗜细胞积聚坏死核心形成血管壁有脂核的冠状动脉斑块动脉粥样硬化的病理不稳定的有纤维帽的斑块第二十四页，共八十六页。Plaque rupt

10、urePlatelet adhesionPlatelet activationPartially occlusive arterial thrombosis & unstable anginaMicroembolization & non-ST elevation MITotally occlusive arterial thrombosis & ST elevation MIPathogenesis of Acute Coronary SyndromesAdapted from Davies MJ. Circulation. 1990; 82 (supl II): 30-46.第二十五页，共

11、八十六页。Platelet Adhesion, Activation, and AggregationWhite HD. Am J Cardiol. 1997; 80 (4A): 2B-10B.Vessel wall第二十六页，共八十六页。Thrombosis: Platelets and the Coagulation SystemXIntrinsicSystemExtrinsicSystemSurfacecontactPlateletmembraneXIIXIIaXIXIaIXIXa+VIII+CaInjuryTissueThromboplastin+VIIXa+V+CaProthromb

12、inasecomplexPlateletmembraneProthrombinThrombinFibrinogenStabili-zationXIIIaFibrin1. CollagenvWF2. Thrombin3. ADP-Serotonin4. TxA2Platelet-chainFibronectinvWF-chainFibrinogenIIIaIIbIbIaIIIaIIbIIIaIIbCa+Ca+IIIaIIbCa+IIIaIIbCa+Stein et al. J Am Coll Cardiol. 1989;14:813-836.第二十七页，共八十六页。血小板的功能血小板聚集功能 (

13、pletlet aggregation test，PagT) 血小板之间相互粘着的特性称为血小板聚集 聚集诱导剂：ADP胶原、凝血酶、肾上腺素 测定：血小板聚集仪 、 用诱导剂ADP 正常值：最大聚集率为：62.7 16.1%第二十八页，共八十六页。有关纤溶亢进的检查3P试验：血浆鱼精蛋白副凝试验(plasma protamine paracoagulation test，3P试验)原理：检测FDP的存在 抗凝血浆0.5ml1%鱼精蛋白溶液0.05ml，37水溶15min 可见纤维蛋白丝 阳性 FDP与纤维蛋白单体结合(FM) +鱼精蛋白 使FDP与FM分开 FM自行聚合副凝 正常：3P试验(

14、一) 临床意义：1.DIC继发纤溶亢进期 3P(+) 阳性率68.178.9% 2.溶拴治疗后 3P 可呈阳性(+) 第二十九页，共八十六页。有关纤溶亢进的检查FDP定量 (fibrinogen degradation product，FDP)正常值：正常人血清中FDP含量 5000 ug/ml第三十页，共八十六页。抗血小板治疗抑制血小板的粘附和聚集功能 阿斯匹林：抑制环化加氧酶 使TXA2，抑制血小板聚集血小板膜磷脂 阿斯匹林 花生四烯酸 () 环化加氧酶 环内过氧化物(PGG2、PGH2) TXA2合成酶 TXA2 血小板释放ADP 使环化加氧酶活化中心的丝氨酸乙酰化 促进血小板聚集 而失

15、活，因而TXA2，抑制血小板聚集水杨酸乙酰水杨酸第三十一页，共八十六页。抗血小板治疗抑制血小板的粘附和聚集功能 潘生丁(persaritin，双嘧啶胺醇) 使cAMP抑制血小板聚集，抑制磷酸二酯酶增加血小板内cAMP，抑制血小板聚集ATP 腺苷酸环化酶 cAMP 磷酸二酯酶 5AMP第三十二页，共八十六页。抗血小板治疗抑制血小板的粘附和聚集功能 抵克力得 (ticlopidine，噻氯匹定) 抑制ADP、胶原、凝血酶等诱生剂对BPC的聚集 1.抑制胶原、ADP、凝血酶和肾上腺素等诱发的血小板聚集 2.腺苷酸环化酶 ，使血小板内cAMP，抑制血小板聚集 C14H14ClNSHCl 301.6剂型

16、 250mg/1片 10片/盒剂量 250mg Qd副作用： WBC BPC 胃肠道刺激 起作用慢，需3-5天才能到达有效血浓度 需检测血象 第三十三页，共八十六页。抗血小板治疗抑制血小板的粘附和聚集功能 氯吡格雷 (clopidogrel)，又称波立维机制：能通过抑制血小板ADP受体而有效地减少血小板的激活和聚集。第二代ADP受体拮抗剂波立维优于抵克力得，无减少白细胞和血小板的副作用且起作用快，顿服300 mg 后 2h，那么能到达有效血浓度。剂量和用法：75 mg /片，75 mg Qd第三十四页，共八十六页。抗血小板治疗抑制血小板的粘附和聚集功能 血小板膜糖蛋白 b /a(GPb/a)受

17、体拮抗剂阿昔单抗Reopro,Abciximab)替罗非班Tirofiban)整合素Intergrilin) 主要用于介入治疗的患者，特别是用于ACS患者急诊介入治疗术后，可明显减少急性和亚急性血栓形成的发生率。第三十五页，共八十六页。Sites of Anti-Thrombotic DrugsTissue factorPlasma clottingcascadeProthrombinThrombinFibrinogenFibrinThrombusPlatelet aggregationConformational activation of GPIIb/IIIaCollagenThrombo

18、xane A2ADPATATAspirinTiclopidineClopidogrelGPIIb/IIIainhibitorsBivalirudinHirudinArgatrobanFactorXaLMWHHeparinThrombo-lytics第三十六页，共八十六页。防治血栓形成的战略溶栓治疗-溶解已形成的血栓抗凝治疗 预防新的血栓形成抗血小板治疗3个环节同时进行最为理想第三十七页，共八十六页。PCI后的血小板激活早期和长期缺血事件的危险 24小时内 发病率: 0.6%1急性血栓形成 亚急性血栓形成 4周内 发病率: 0.5%-5.7%1死亡或心梗 1 年 发病率: 15.8%2 1. M

19、ak K-H et al. J Am Coll Cardiol. 1996; 27: 494-503 2. Steinhubl S et al. Circulation. 1999; 100: 18 (suppl): I-380. Abstract 1993支架植入的并发症动脉粥样血栓形成性疾病的并发症第三十八页，共八十六页。CREDO研究背景早期预先治疗的需要波立维负荷剂量提供早期益处如果在操作前就给予负荷剂量，这种早期益处将被增强长期治疗的需要接受PCI治疗的患者是长期心脏事件的高危人群在PCI后1年和3年，死亡，心梗和血管再建的发生率增加 ( 15%)较高的事件发生率代表在冠状血管中其他

20、部位有动脉血栓形成的发生也有在其它动脉血管脑血管和周围血管中预防动脉血栓形成的需要 Steinhubl S, et al. JAMA, November 20, 2002 Vol 288, No 19: 2411 2420第三十九页，共八十六页。CREDO目的在接受标准治疗包括阿司匹林的患者中，评价波立维75mg与抚慰剂长期1年治疗的长期疗效在接受PCI的患者中，评价预先给予300mg负荷剂量治疗对28天时死亡所有原因，心梗Q或非Q波或UTVR联合终点的影响评价波立维的平安性，尤其是大出血事件的发生及被迫停用研究药物的频率 UTVR= Urgent Target Vessel Revascul

21、arization Steinhubl S, et al. JAMA, November 20, 2002 Vol 288, No 19: 2411 2420第四十页，共八十六页。CREDO 终点1年终点到1年时首次出现以下的任何事件：死亡，心梗或中风28 天终点到28天时首次出现以下病症群的任何事件：死亡，心梗或急性 TVR Steinhubl S, et al. JAMA, November 20, 2002 Vol 288, No 19: 2411 2420第四十一页，共八十六页。1 年CREDO 波立维在PCI患者中的疗效和平安性A组B组n=2116 患者PCI28天抚慰剂负荷剂量 +

22、 ASA 325 mg抚慰剂 + ASA 81325 mg波立维 75 mg + ASA 81325 mgPCI前324 小时波立维负荷剂量300 mg+ ASA 325 mg波立维 75 mg+ ASA 325 mg波立维 75 mg+ ASA 325 mg第四十二页，共八十六页。需要PCI的临床诊断波立维* 安慰剂* (n=1,053)(n=1,063)不稳定性心绞痛(%) 52.553.1近期心梗(%) 14.313.1稳定性心绞痛和其它(%) 32.832.8 * On top of standard therapy including ASA Steinhubl S, et al.

23、JAMA, November 20, 2002 Vol 288, No 19: 2411 2420第四十三页，共八十六页。PCI病人长期波立维治疗的益处27% RRRp = 0.02波立维*抚慰剂*#心梗，中风或死亡(%)随机化后的月数0369128.5%11.5% * On top of standard therapy including ASA # All patients received 波立维 post PCI up to day 28051015 teinhubl S, et al. JAMA, November 20, 2002 Vol 288, No 19: 2411 242

24、0 见效早 受益随着时间增加良好治疗的病人 第四十四页，共八十六页。波立维的长期统一效果0.60.81.01.2GPIIb/IIIa 抑制剂 是(N=826) 否(N=1289)ACS 是(N=1407) 否(N=694)糖尿病 是(N=560) 否(N=1556)支架 是(N=1616) 否(N=500)男性(N=1510)女性(N=606)总数(N=2116)28.826.527.622.711.232.828.819.024.532.126.90.4Hazard ratio (95% CI)安慰剂* 较好波立维* 较好RRR(1年时的效果，中风或死亡)Steinhubl S, et al

25、. JAMA, November 20, 2002 Vol 288, No 19: 2411 2420* On top of standard therapy including ASA第四十五页，共八十六页。CREDO - 1 年结果1年的长期结果显示心梗，中风和死亡的联合终点RRR减少了27 (p=0.02)这种益处在所有的病人亚组均一致CREDO 研究的患者接受了全美最好的标准治疗：几乎半数患者接受了GPIIb/IIIa抑制剂治疗，波立维在GPIIb/IIIa的根底上显示出进一步的益处从用药到行PCI的时间很短: 3 24 小时 (遵循方案); 平均=9.8 小时Steinhubl S,

26、 et al. JAMA, November 20, 2002 Vol 288, No 19: 2411 2420第四十六页，共八十六页。1 年CREDO A组B组n=2116 病人PCI28 天抚慰剂负荷剂量 +ASA 325 mgPCI前324小时波立维负荷剂量300 mg+ ASA 325 mg波立维75 mg+ ASA 325 mg波立维 75 mg+ ASA 325 mg第四十七页，共八十六页。波立维预先治疗的早期疗效*From PCI to 28 days, on top of standard therapy including ASA (325mg from randomiza

27、tion to Day 28) PT= PretreatmentUTVR: Urgent Target Vessel RevascularizationSteinhubl S, et al. JAMA, November 20, 2002 Vol 288, No 19: 2411 242038.6 % RRR p = 0.05随机化后天数10987654321007142128PT- 波立维 6h 和0.999 (2.3%)9 (2.1%)0.1236 (3.4%)50 (4.7%)0.374 (0.4%)1 (0.1%)0.2440 (3.8%)51 (4.8%)P-value主要出血所有状

28、况未进行介入治疗进行介入治疗应用GPIIb/IIIa(n=823)(n=991)波立维先期治疗(n=1,053)无先期治疗(n=1,063)第五十一页，共八十六页。抗凝血药物低分子量肝素 (low molecular weight heparin，LMWH) 以普通肝素为原料，通过层析、化学修饰和酶解等方法制成的普通肝素由两类分子组成： 类和 类 (A 、B ) 类与AT-亲和力较弱 A与AT-亲和力极强，并具有抗a活性 B与AT-亲和力极强，具有抗a活性 LMWH 含有75类，25 A，而B含量极少因此，LMWH有很强的抗a活性和AT-亲和力，而抗a活性那么较低第五十二页，共八十六页。普通肝

29、素与低分子肝素的比较低分子肝素2:1 - 4:120001200024h高无需抗 Xa:IIa 活性比值分子量作用持续时间与内皮细胞结合能力生物利用度需 aPTT 监测致出血倾向对血小板抑制作用普通肝素1:130005000045h低需要Antman 1998第五十三页，共八十六页。生产制造过程肝素的来源盐的性质平均分子量，分子量分布分子链末端的结构硫酸化程度抗Xa:IIa活性比值药代动力学，药效学特性临床循证低分子肝素之间的不同点第五十四页，共八十六页。 克赛 Clexane 速碧林 Fraxiparine 法安明 Fragmin不同低分子肝素的分子链末端结构不同第五十五页，共八十六页。通用

30、名Dalteparin达肝素Enoxaparin依诺肝素Nadroparin纳屈肝素Parnaparin*ReviparinTinzaparin制造 工艺硝酸解聚肝素苯甲基酯碱性解聚硝酸解聚过氧化氢和铜氧化解聚硝酸解聚酶法解聚 (肝素酶)商品名Fragmin法安明Clexane克赛Fraxiparine速碧林Fluxum栓复欣Clivarin诺易平LogiparinInnohep盐钠钠钙钠钠钠公司法玛西亚普强安万特赛诺菲OpocrinKnollNovo-NordiskLeo* 来源为牛+猪肝素；其他均为猪肝素不同低分子肝素的制备：降解方法和精确的制造过程决定不同的分子量分布第五十六页，共八十六

31、页。J. Fareed, J.M. Walenga, D. Hoppensteadt et al. Biochemical and Pharmacologic Inequivalence of Low Molecular Weight Heparins. Ann N.Y. Acad. Sci. 1989; 556:333-353Nadroparin速碧林Enoxaparin克赛Dalteparin法安明Parnaparin栓复欣ardeparintinzaparinCY 222certoparinHeparin (PM)普通肝素% 片段 7500 道尔顿% 片段介于2500 & 7500道尔顿

32、之间% 片段 2500道尔顿低分子肝素的分子量分布不同第五十七页，共八十六页。R.J. Linhardt, D. Loganathan, A. Al-Hakim et al Oligosaccharide mapping of Low Molecular Weight Heparins: Structure and activity differences. J. Med. Chem; 1990; 33; 1639-1645 产品(通用名，商品名) 平均分子量 （道尔顿）梯度法Ardeparin 阿地肝素6460Dalteparin 达肝素 法安明6100Enoxaparin 依诺肝素 克赛4

33、170Nadroparin 那屈肝素 速碧林4470Parnaparin 帕肝素 栓复欣6610Tinzaparin 亭扎肝素6100低分子肝素的平均分子量不同第五十八页，共八十六页。低分子量肝素 (LMWH) Anti-Xa Anti-IIa 比率 (IU/mg 干质) (IU/mg 干质) Enoxaparin1 依诺肝素 (克赛) 102.8 24.9 4.1 Nadroparin1 那屈肝素 (速碧林) 103.6 29.9 3.5 Reviparin2 瑞肝素 127 36 3.5 Dalteparin1 达肝素(法安明) 167.2 64.2 2.4 Certoparin1 舍托肝

34、素 106.4 44.7 2.4 Tinzaparin1 亭扎肝素 99.6 53.7 1.9 UFH3 肝素 193 193 1.0 1. European Pharmacopeia Commission (March 1994) 2. Knoll Pharma3. Hirsh J, et al. Chest 1998;114:489S-510S4. Bergqvist D, et al. Br J Surg 1995;82:496-501Anti-Xa activity was measured using an amidolytic assay (chromogenic substrat

35、e S-2222). Anti-IIa activity was measured using activated partial thromboplastin time4LMWH, low-molecular-weight heparinUFH, unfractionated heparin第五十九页，共八十六页。低分子肝素治疗不稳定性心绞痛和非Q波心梗 研究名称低分子肝素vs.对照组 结果FRISC法安明 vs.抚慰剂+/-FRISC - II法安明 vs.抚慰剂 / 介入 vs. 非介入 -FRIC法安明 vs. 普通肝素+/-TIMI - 11A克赛 (1.0mg vs. 1.25mg

36、/kg) 剂量范围研究FRAXIS速避凝 vs. 普通肝素 -ESSENCE克赛 vs. 普通肝素+TIMI - 11B 克赛 vs. 普通肝素+第六十页，共八十六页。速避凝0.1 ml/10 kg q 12 H皮下1 - 6天速避凝0.1 ml/10 kg q 12H皮下速避凝0.1 ml/10 kg q 12 H 皮下7 - 14天不稳定性心绞痛和非Q波心梗低分子肝素抚慰剂普通肝素静脉FRAXIS低分子肝素抚慰剂N=3,46817国家179中心设计：随机，三盲，抚慰剂对照， 平行组，多中心主要临床终点: 14天时的心因死亡 ，心梗和再梗/再发心绞痛第六十一页，共八十六页。FRAXIS有效性

37、：死亡，心梗或再发心绞痛18.1 % 0246810121416182004812169014天速避凝6天速避凝20.0%天17.8%普通肝素26.2%22.2 %22.3%MCE第六十二页，共八十六页。FRAXIS (速避凝 Nadroparin)结果主要临床终点(心因死亡，心梗，再发心绞痛) 在6天和14天时，三个治疗组之间没有显著差异但是速避凝14天治疗组在第3个月时，明显较差延长至14天的速避凝治疗，非但没有取得附加的临床收益，而且增加病人出血的危险第六十三页，共八十六页。试验设计克赛1mg/kg q 12 H皮下+ 阿司匹林普通肝素静脉，调整剂量+ 阿司匹林14天14天30天30天不

38、稳定性心绞痛和非Q波心梗治疗期至少48小时, 最长8天随访期N=3,171ESSENCE1年1年MI, myocardial infarctionASA, acetylsalicylic acid UFH, unfractionated heparinIV, intravenousCohen M, et al. N Engl J Med 1997;337:447-52Goodman SG, et al. J Am Coll Cardiol 2000 (in press)第六十四页，共八十六页。25201510502468101214161820222426283030普 通 肝 素 克 赛 入

39、 组 后 天 数 发生心脏事件的病人 %14天, 30天的事件累计：死亡，心梗或复发心绞痛 p=0.019p=0.016ESSENCECohen M, et al. N Engl J Med 1997;337:447-52第六十五页，共八十六页。结 论 ESSENCE克赛明显减少不稳定性心绞痛和非Q波心肌堵塞患者14-天时三重终点事件 (死亡, 心肌堵塞, 复发性心绞痛) 发生率, 并持续下降到第30天这种优越性是在没有增加严重出血事件发生率的前提下取得的, 但轻微出血事件发生率增加了，主要是由于注射部位淤斑造成的Cohen M, et al. N Engl J Med 1997;337:44

40、7-52第六十六页，共八十六页。普通肝素克赛治疗药物事件累积发生率 (%)02468101214月0510152025303540P=0.022ESSENCE - 1 年随访P=0.0161 年时的心脏事件的累计: 死亡, 心梗, 再发心绞痛克赛 的治疗优势在 1 年时依然存在第六十七页，共八十六页。结论在1年时, 同普通肝素治疗组相比，克赛组患者死亡、心肌堵塞或复发性心绞痛事件发生风险明显下降 (P=0.022)ESSENCE研究中克赛相对于普通肝素在第14天和30天的显现的早期治疗优势可保持到1年在1年时，同普通肝素组相比，克赛组患者医疗花费明显减少克赛组患者持续减少了住院时间、心脏手术率

41、和30天住院治疗和占用医生时间花费美国对患者统计结果显示，克赛治疗组患者每人可节约超过 US$1000ESSENCE - 1 年随访第六十八页，共八十六页。克赛 固定剂量 65 kg 40 mg60 mgq 12 h试验设计克赛30 mg 静注 +1.0 mg/kg q 12 h皮下普通肝素70 U/kg 静注 + 15U/Kg/h 静脉不稳定性心绞痛非Q波心梗急性期最短 72h, 最长 8 天慢性期固定剂量抚慰剂 皮下q 12 h43 天N=3,910TIMI - 11B延长35 天第六十九页，共八十六页。发生第一次事件的时间 (三重终点): 急性期克赛组48小时事件发生率明显下降10 8

42、6 4 2 08163240485672普通肝素克赛随机后小时发生事件病人%7.3%5.5%相对风险降低： 23.8%P=0.029Triple endpoint, death/myocardial infarction/urgent revascularization UFH, unfractionated heparinAntman EM, et al. Circulation 1999;100:1593-1601TIMI - 11B第七十页，共八十六页。死亡，心梗或急诊血运重建246810121416182002468101214P=0.029RRR 15 %普通肝素克赛16.7 %14

43、.2 %天14.5%12.4 %P=0.048RRR 15 %TIMI - 11B第七十一页，共八十六页。主要临床终点: 43天死亡，心梗或急诊血运重建02468101214161820048121620242832364043P=0.048RRR 12 %普通肝素克赛19.7 %17.3 %天TIMI - 11B第七十二页，共八十六页。结论：急性期克赛在急性期治疗不稳定性心绞痛和非Q波心梗，减少死亡和严重心脏缺血事件方面，明显优于普通肝素 具有这样的优越性的同时，克赛并不增加严重出血TIMI 11B研究的结果肯定了克赛治疗不稳定性心绞痛和非Q波心肌堵塞患者的优越性与克赛初始的临床优势一直维持到第43天，可是并未观察到慢性期治疗有关的心脏事件的进一步降低 慢性期治疗中，克赛组的主要出血病人自发的和与治疗有关的较抚慰剂组有增加，但总数值仍然很低TIMI - 11B结论：慢性期第七十三页，共八十六页。抗凝血酶抗血小板低分子肝素 - 克赛口服GP IIbIIIa直接抗凝血酶药物普通肝素静脉 GP IIbIIIa阿司匹林克赛 - 治疗急性冠状动脉综合征的新标准噻氯吡啶氯吡格雷理想的联合治疗Beta 阻滞剂第七十四页，共八十六页。华法令(Warfarin)1. 维生素K依赖性凝血因子 2. 抗凝机制羧基化 糖 羧基化合成中的蛋白质 前凝血酶 凝血酶原 糖蛋白 依赖V