国家药监局高级研修院 体外诊断试剂及临检设备临床试验要求及常见问题解析

1、体外诊断试剂及临检设备临床试验要求和常见问题解析2017.10 杭州概念医疗器械临床试验是指在具备相应条件的临床试验机构中，对拟申请注册的医疗器械在正常使用条件下的安全有效性进行确认或者验证的过程。（GCP）基本原则依法原则伦理原则科学原则法规依据体外诊断试剂注体外诊断试剂临床试验技术指导原则IVD册管理办法临检 医疗器械注册管理办法 医疗器械临床评GCP 价技术指导原则设备4IVD体外诊断试剂临床试验IVDIVD临床评价 申请人/备案人通过临床文献资料、临床经验数据、临床试验等信息对IVD临床评价 产品是否满足使用要求或者预期用途进行确认的过程。IVD 在相应的临床环境中，对体外诊断临床试验

2、 试剂的临床性能进行的系统性研究。 包括与已上市产品的比较研究试验。IVD免临床试验 其他临床评价方式。IVD临床试验的情形 第二类、第三类体外诊断试剂（校准、质注册 控除外）注册。 主要原材料供应商变更；变更检测条件、阳性判断值或参考区间、增加临床适应症、新增样本类型等涉及临床试验的变更事项。变更IVD临床试验的情形（举例）参比液校准品组成：含定量的离子成分。组成：含定量的离子成分。用途：用于血气项目检测时校准曲线的建立。用途：用于检测样本中血气项目。IVD临床试验基本要求伦理要求 符合伦理学准则，获得临床机构伦理委员会同意。 样本获得的带来的风险、试验结果带来的风险 保护受试者权益、安全、

3、健康、隐私。机构人员 三类3家；二类2家。 机构资质：总局资质认可。 能力匹配（专业、人员、仪器设备）。方案要求 统一方案。机构选择、试验设计、所选参比试剂、复核方法等一致。 严格按照产品说明书操作。 典型规格。管理要求 管理结构：主要研究者、参加人员、质量控制、数据管理、问题及措施等 培训、预试验要求；试验样品要求（生产要求、注册检验要求） 资料管理：原始记录、申报资料（伦理、方案、报告）等IVD临床试验基本要求伦理要求 符合伦理学准则，获得临床机构伦理委员会同意。 样本获得的带来的风险、试验结果带来的风险 保护受试者权益、安参考144号文。机构人员 三类3家；二类2家。 机构资质：总局资质

4、认可。 能力匹配（专业、人员、仪器设备）。方案要求 统一方案。机构选择、试验设计、所选参比试剂、复核方法等一致。 严格按照产品说明书操作。 典型规格。管理要求 管理结构：主要研究者、参加人员、质量控制、数据管理、问题及措施等 培训、预试验要求；试验样品要求（生产要求、注册检验要求） 资料管理：原始记录、申报资料（伦理、方案、报告）等IVD临床试验设计试验方法新研制产 同类产品已上市参照系统选择品同步设盲注册变更 进口产品受试者入组、排除和剔除临床试验样本量数据统计分析方法患者自测产品参考IVD产品指导原则要求IVD临床试验设计-新研制产品试 验 方 法 盲法比较研究比较研究：试验用IVD产品

5、vs. 诊断该疾病的“金标准”；病例随访：早期诊断、疗效监测、预后判断。证明产品临床性能参 照 系 统 选 择“金标准“指现有条件下，公认的、可靠的、权威的诊断方法。如组织病理检查、影像学、病原体分离培养鉴定、长期随访等。IVD临床试验设计举例参 照 系 统 选 择肿瘤标志物指导原则： 新标志物：完成至少100例随访 药物滥用类指导原则： 无同类试剂批准的品种，与参考方法（气相色谱-质谱法、HPLC等）进行比较研究试验。IVD临床试验设计-新研制产品同 步 盲 法 同步检测 盲法比较保证结果客观、真实、可靠受试者入排标准根据预期用途、适用人群确定入组、排除标准病例组：“金标准”确定有某病，包括

6、症状典型和非典型，病程早、中、晚期，病情轻、中、重型，不同性别、年龄等；对照组：“金标准”确定无该病患者和/或正常人，包括易混淆疾病病例。IVD临床试验设计-新研制产品样本量 基本原则： 符合统计学要求，根据产品预期用途及相关疾病发病率等指标，选择科学合理的样本量估算方法； 符合最低样本量要求（IVD临床指导原则）； 罕见病及用于突发公共卫生事件的产品：酌情减少样本量，但需有充分的理由，并满足评价要求； 符合总局制定发布的IVD产品指导原则要求。保证样本量充分，样本分布相对均衡IVD临床试验设计-新研制产品样本量 最低样本量要求（产品注册）：三类：1000 其中核酸扩增方法检测病原体：500麻

7、醉、精神、医用毒性药物检测：500流式试剂：500组化试剂（治疗用药相关、新的临床意义）：1000组化试剂（多指标综合诊治的标志物之一，与辅助诊断、鉴别诊断、病情监测、预后相关）：500血型检测：3000二类：200新研制IVD产品：1000IVD临床试验设计-新研制产品统 计 方 法 方案中明确统计方法及接受标准 报告中应与方案一致说明不一致样本的复测、复核和原因分析参考IVD产品指导原则要求IVD临床试验设计-已有同品种上市试 验 方 法 对照试验对照试验：试验用IVD产品 vs. 已上市产品；证明两者等效参 照 系 统 选 择 对比试剂 已上市同类产品； 临床普遍认为质量较好的产品； 具

8、有可比性的产品：方法学、预期用途、性能指标、校准品溯源、推荐的阳性判断值/参考区间、样本类型等。IVD临床试验设计举例参 照 系 统 选 择 病原体IgM、TORCH 类指导原则： 除同类产品对比试验外，还应对急性期患者样本进行考核试剂与参考方法的一致性研究，不少于30例，或采用血清转化盘验证。 药物滥用类指导原则： 除同类产品对比试验外，还需完成至少30例参考方法对比试验。 流感病毒核酸检测： 除同类产品对比试验外，还需完成不少于30例病毒培养阳性样本验证。IVD临床试验设计-已有同品种上市同 步 盲 法 同步检测 盲法比较保证结果客观、真实、可靠受试者入排标准根据预期用途、适用人群确定入组

9、、排除标准注重临界值样本或医学决定水平样本的选择，量值覆盖检测范围适当纳入干扰样本IVD临床试验设计-已有同品种上市受试者入排标准例：肿瘤标志物目标器官/组织恶性疾病病例其他器官/组织恶性疾病病例相关良性疾病病例可能产生阳性结果的其他受试者群体（如孕妇等）正常健康人群（例数限制）干扰样本IVD临床试验设计-已有同品种上市样本量 同与“金标准”比较研究试验IVD临床试验设计举例样本量 HIV临床指导原则：方法例数阳性样本干扰第三代发光类试剂至少1000HIV-1 400例类风湿因子（RF+）,HIV相关病毒，孕妇样本等。对于我国流行的主要基因型（至少3种）每种不少于10例。经过全面验证的阳转血清

10、至少5套。第四代发光类试剂至少1000HIV-1 400例类风湿因子（RF+）, HIV相关病毒，孕妇样本等。对于我国流行的主要基因型（至少3种）每种不少于10例。经过全面验证的阳转血清盘至少10套。至少10份单独抗原阳性样本。核酸检测(NAT)（定量）至少500至少500至少1000HIV-1 450例抗病毒治疗药物、HIV相关病毒。对于我国流行的主要基因型（至少3种）每种不少于30例，应具有统计学意义。核酸检测(NAT)（定性）HIV-1 300例抗病毒治疗药物、HIV相关病毒。对于我国流行的主要基因型（至少3种）每种不少于30例，应具有统计学意义。免疫印记（WB）HIV-1 400例类风

11、湿因子（RF+）, 相关病毒，孕妇样本等。对于我国流行的主要基因型（至少3种）每种不少于10例。基因耐药突 至少500变HIV-1 450例抗病毒治疗药物、相关病毒。对于我国流行的主要基因型（至少3种）每种不少于30例，应具有统计学意义。蛋白酶基因区存在典型的耐药突变的样本至少100例。逆转录酶基因区存在典型的耐药突变的样本至少300例。IVD临床试验设计-已有同品种上市统 计 方 法 方案中明确统计方法及接受标准 报告中应与方案一致说明不一致样本的复测、复核和原因分析参考IVD产品指导原则要求IVD临床试验设计-已有同品种上市统 计 方 法 定性检测（与“金标准”对比）金标准被考核试剂阳性阳

12、性阴性b（假阳性）d（真阴性）b+d合计a+ba（真阳性）c（假阴性）a+c阴性c+d合计n（a+b+c+d）评价指标：灵敏度、特异度、预测值（报告95%置信区间）假设检验： Kappa一致性检验、配对x2检验IVD临床试验设计-已有同品种上市统 计 方 法 定性检测（与同类产品对比）对比试剂被考核试剂阳性阳性a阴性b合计a+b阴性cdc+d合计a+cb+dn（a+b+c+d）评价指标：阳性/阴性符合率、总符合率（报告95%置信区间）假设检验： Kappa一致性检验、配对x2检验IVD临床试验设计-已有同品种上市统 计 方 法 定量检测 线性回归（ 最小二乘法、Passing-Bablok 、

13、Deming等） Bland-Altman分析 简单相关性分析（Pearson、 Spearman 等） 配对t检验结果应依据产品的检测性能选择回归分析等适宜的统计分析方法，在合理的置信区间，考察两种试剂结果是否呈显著相关性，定量值结果应无显著统计学差异。如有可能，建议应考虑到在不同的样本浓度区间试剂的性能可能存在的差异，对总体浓度范围进行区间分层统计。实验数据离群点的剔除须有依据IVD临床试验设计-注册变更试 验 方 法 对照试验对照试验：变更后产品 vs. 变更前产品/ 已上市同类产品；证明两者等效样本量 最低样本量要求： 检测条件优化、增加与原样本类型具有可比性的其他样本类型等：三类至少

14、200例，二类至少100例。（至少两家机构） 主要原材料供应商变更、阳性判断值或参考区间变化、增加临床适应症：根据具体情况，酌情增加总样本数。 （至少两家机构）IVD临床试验设计-进口产品临 床 试 验 关 注 流行病学背景不同带来的差异人种和地域差异可能造成阳性判断值/参考区间的差异 其他影响因素IVD临床试验设计-患者自测产品临 床 试 验 关 注 临床试验应包含：无医学背景的消费者对产品说明书认知能力的评价。参考相关产品指导原则IVD临床试验资料要求伦理方案报告 伦理委员会审查意见（包括修订案批准） 签名、签章 签名、签章符合指导原则要求 主要研究者、试验机构 分报告、总报告 批准的方案

15、版本号（及日期） 统计学负责人及单位 内容、格式符合要求 有关知情同意的认定结论及知情同意书版本 申请人 版本号、日期 各机构方案一致 知情同意书（如有）IVD临床试验资料要求伦理报告参129号文 伦理委员会审查 签名、签章符合指导原则要求意见（包括修订案批准） 主要研究者、试验机构 分报告、总报告 批准的方案版本号（及日期） 统计学负责人及单位 内容、格式符合要求 有关知情同意的认定结论及知情同意书版本 申请人 版本号、日期 各机构方案一致 知情同意书（如有）IVD临床试验资料要求伦理方案报告 伦理委员会审查 签名、签章 签名、签章符合指导原则要求意 机构公章；研究者、案封面和骑缝机构 分报

16、告、总报告 批准的方案版本号（及日期） 统计学负责人及单位 内容、格式符合要求 有关知情同意的认定结论及知情同意书版本 申请人 版本号、日期 各机构方案一致 知情同意书（如有）IVD临床试验资料要求临 床 试 验 方 案 1.一般信息（产品信息、临床试验开展时间和人员、申请人信息） 2.临床试验的背景资料 3.试验目的 4.试验设计 5.评价方法 6.统计方法 7.对临床试验方案修正的规定 8.临床试验涉及的伦理问题和说明 9.数据处理与记录保存 10.其他需要说明的内容34IVD临床试验资料要求临 床 试 验 报 告 （一）首篇 1.封面标题； 2.目录 3.研究摘要 4.试验研究人员 5.

17、缩略语IVD临床试验资料要求临 床 试 验 报 告（二）正文内容和报告格式1.基本内容1.1 引言1.2 研究目的1.3 试验管理1.4 试验设计1.4.1 试验总体设计及方案的描述1.4.2 试验设计及试验方法选择（1）样本量及样本量确定的依据。（2）样本选择依据、入选标准、排除标准和剔除标准。（3）样本采集、保存、运输方法等。（4）“金标准”或对比试剂的确立。（5）临床试验用所有产品的名称、规格、来源、批号、效期及保存条件，对比试剂的注册情况。（6）质量控制方法。对质量控制方法进行简要的阐述。（7）临床试验数据的统计分析方法。（8）试验过程中方案的修改。1.5 临床试验结果及分析1.6 讨

18、论和结论2.有关临床试验中特别情况的说明IVD临床试验资料要求临 床 试 验 报 告3.附件3.1 临床试验中所采用的其他试验方法或其他诊断试剂产品的基本信息，如试验方法、诊断试剂产品来源、产品说明书及注册批准情况。3.2 临床试验中的所有试验数据，需由临床试验操作者、复核者签字，临床试验机构盖章（封面盖章和骑缝章）。3.3主要参考文献。3.4 主要研究者简历。3.5 申请人需要说明的其他情况等。IVD临床试验资料要求临 床 试 验 报 告其他附件举例：测序试验（作为对比试剂）的相关资料：1. 测序方法原理、测序仪型号、测序试剂及消耗品的相关信息。2. 测序方法所用引物相关信息，如基因区段选择

19、，分子量、纯度、功能性实验等资料。引物设计应合理涵盖考核试剂扩增的靶核酸区段、位点等。3. 对所选测序方法的分析性能进行合理验证，尤其是最低检测限的确认，建议将所选测序方法与申报试剂的相关性能进行适当比对分析。4. 测序方法应建立合理的阳性质控品和阴性质控品对临床样本的检测结果进行质量控制。5. 提交有代表性的样本测序图谱及结果分析资料。*如为委托测序：应提交医疗机构的委托协议/合同IVD临床试验资料要求临 床 试 验 报 告关键点：1. 样本入选、排除、剔除标准2. 样本量计算方法3. 同步盲法4. 试验操作严格执行说明书要求，从原始样本开始5. 数据统计和假设检验6. 方案有否修订7. 结

20、论和讨论： 临床试验结果能否证明产品的临床性能满足临床需求，或与对比方法等效。 不符结果产生的原因，采取的措施（复测与否、或金标准验证），验证后的结果统计、仍然不符的原因等等。不要流于形式39IVD常见问题分析临 床 样 本 病例入组：适用人群 样本唯一且可溯源 应尽可能使用前瞻性样本，可使用部分回顾性样本，在临床试验方案中说明使用回顾性样本的理由。 原始样本40IVD常见问题分析样本量 阳性样本、阴性样本应能够满足各临床机构分别统计及总体统计的要求，能够充分验证产品的临床性能和预期用途。 对于多项联检产品、多位点基因突变检测的产品，应能充分验证各项待测物、各突变位点检测的临床性能，以及联合检

21、测意义。IVD常见问题分析配 套 仪 器试剂临床试验时如其配套仪器尚未上市,可以作为试验用配套仪器一同进行临床试验。但同步开展试验应注意试剂和仪器注册申报临床评价资料要求和临床试验具体要求的差异。IVD常见问题分析数 据 统 计 分 析不同样本类型分别统计多项联检、多基因型联检，不同检测项目/基因型分别统计检测范围较宽时分段统计不同人群分层统计IVD常见问题分析试 剂 批 次临床试验中试验用体外诊断试剂与注册检测用体外诊断试剂可以为不同批次；整个临床试验过程中试验用体外诊断试剂可以为不同的批次。IVD常见问题分析资质、签字、签章 临床试验报告及其附件的签章应遵循合法有效的原则，签章应能体现各份

22、资料的相关责任人，并能够确保整份资料的每一页的有效性。因此应注意资料装订、骑缝章及签字的有效性。 统计学负责人及其单位资质要求。IVD常见问题分析方 案 的 执 行 与 修 订报告内容应与方案的规定一致。临床试验过程中根据需要可能出现增加机构、病例数及方案调整等多种情况，需要进行方案修订。对于临床试验机构及方案内容涉及调整的，应再次提请伦理委员会进行方案修改并将变化内容再次向省级药监部门备案。IVD常见问题分析测序技术的应用 PCR类产品选择测序方法作为对比方法应慎重！ 测序数据应由临床试验机构负责，应提交详细的测序试验方法学和检测数据。 如临床机构不能完成测序实验，可委托有资质和能力的第三方

23、机构，提交有关的委托协议/合同。IVD常见问题分析对 比 试 剂 选 择无已上市同类产品比对？待评价试剂较已有产品性能更优，如灵敏度更高？采用公认方法/实验室“金标准”方法作为对比方法？所选对比试剂在境外上市？已批准上市产品作为对照的意义：方法被确立、性能经过充分验证、临床已应用可以作为参照系。充分的证据，证明对照方法/试剂的科学严谨性（性能评价及确立、临床认可度、对所检标志物的临床用途成立）。这将是更加需要被充分验证的48IVD常见问题分析变 更 注 册 中 的 临 床什么情况需要临床试验？除法规列举事项外其他情况是否需要临床试验？酌情增加临床例数如何掌握？临床试验与变更前比较还是另选对比试

24、剂比较？IVD需注意的问题（临床核查） 数据及病例的可溯源性 原始记录：过程记录（样本、仪器、试剂的采集、储存、运输、使用等）数据记录（原始性） 编盲问题 执行方案的符合性 方案的修改、备案管理 数据表内容缺失（样本类型、诊断信息、人口学信息等）IVD需注意的问题（申报资料） 临床常见发补内容：发补内容主要问题临床机构样本类型对比试剂选择方案设计问题机构资质与声称不符、缺少同源比对无可比性或不合理未严格按照说明书声称人群、样本类型及临床意义等设计实验；试验操作与说明书不一致报告、附件病例选择数据表内容缺失、信息与方案、说明书不符、无第三方确认、签章缺失、相关试剂、仪器信息不全未合理分组、阳性样

25、本缺少确认信息、无干扰病例、罕见位点病例数太少、不能覆盖检测范围、年龄、性别等结果分析多项结果未分别统计、统计分析方法不明确；检测范围较宽应分段统计；不同人群分层统计已有指南品种未按照指南要求开展临床试验IVD需注意的问题（特殊产品） 基因多态性检测产品重视临床意义的验证 伴随诊断产品 重视用药相关性的证据临检设备临床检验设备的临床评价临检设备临床评价目的临床试验数据临床经验数据临床文献资料产品是否满足使用要求或者适用范围临检设备临床评价途径免临床目录临床评价同品种比对临床试验临检设备临床评价的情形 第二类、第三类医疗器械注册。注册 涉及临床评价的变更事项，如适用范围变变更 化。临检设备临床评

26、价基本要求全面客观 收集的临床性能和安全性数据、有利和不利的数据均应纳入分析。深度广度 需要的数据类型和数据量应与产品的设计特征、关键技术、适用范围和风险程度相适应。 适用范围（如适用人群、适用部位、与人体接触方式、适应症、疾病程度和阶段、使用要求、使用环境等）、使用方法、禁忌症、防范措施、警告等。确认内容目的结论 证明以下结论：在正常使用条件下，产品可达到预期性能；与预期收益相比，产品风险可接受。临检设备临床评价要求免 临 床 目 录目录的制定（法规依据条例） 工作机理明确、设计定型，生产工艺成熟，已上市的同品种医疗器械临床应用多年且无严重不良事件记录，不改变常规用途的；通过非临床评价能够证

27、明该医疗器械安全、有效的。临检设备临床评价要求免 临 床 目 录资料要求申报产品相关信息与目录所述内容的对比资料；申报产品与目录中已获准境内注册医疗器械的对比说明（包括：申报产品与目录中已获准境内注册医疗器械对比表和相应支持性资料）。结论证明申报产品与目录所述的产品具有等同性否则应按照本指导原则其他要求开展相应工作临检设备临床评价要求申报产品与目录中已获准境内注册医疗器械对比表注：对比项目可根据实际情况予以增加。支持性资料概述对比项目目录中医疗器械 申报产品 差异性基 本 原 理（ 工 作 原理/作用机理）结构组成产 品 制 造材 料 或 与人 体 接 触部 分 的 制造材料性能要求灭菌/消毒

28、方式适用范围使用方法临检设备临床评价要求例：全自动化学发光免疫分析仪申报产品相关信息与目录所述内容对比表申报产品 目录描述根据申报产品具体情况，写明组 通常由取样中心、处理中心、废液和结构组成成模块。供应中心、系统控制中心等组成。通过以抗原抗体相互结合的免疫学反应为基础，使用酶标记或化学发光剂标记抗原抗体，通过一系列级联放大反应，将光信号或电信号与分析物浓度等相联系，分析人体样本中的抗原/抗体。1. 化学发光反应类型。反应原理 2. 免疫反应模式。3. 光信号与分析物浓度的关系。血清、血浆、全血、尿液、脑脊液等（按申报产品具体情况写明）样本类型人类体液。肿瘤标志物、激素、致病性病原被分析物 体

29、抗原/抗体等（按申报产品具体情况写明）各种分析物，如肿瘤标志物，病原体抗原抗体。临检设备临床评价要求例：全自动化学发光免疫分析仪申报产品与目录中已获准境内注册医疗器械对比表目录中已获准境内注册同类产品申报 差异 支持性资产品 性 料概述对比项目1.化学发光反应类型。2.免疫反应模式。工作原理3.光信号与分析物浓度的关系。根据申报产品具体情况，写明组成模块。结构组成性能要求参照行业标准YY/T 1155的要求，逐项进行比较。软件核心功能产品符合的国家/行业标准适用范围样本类型、被分析物类型工作环境、操作人员要求等使用方法防范措施和警告标签产品说明书临检设备临床评价要求同 品 种 比 对通过同品种

30、医疗器械临床试验或临床使用获得的数据进行分析评价申报产品的临床数据同品种产品的临床数据 证明差异性未对产品的安全有效性产生不利影响；企业设计开发时应搜集的数据； 法规依据（条例规定“通过对同品种医疗器械临床试验或者临床使用获得的数据进行分析评价，证明申报产品安全、有效”） 是证明产品安全有效、对产品进行风险收益分析的重要证据 目的是识别临床风险并进行合理控制 应提供充分的数据 应全面收集临床文献，临床研究数据、不良事件数据、纠正措施数据临检设备临床评价要求同 品 种 比 对通过同品种医疗器械临床试验或临床使用获得的数据进行分析评价同品种医疗器械的定义和判定评价路径同品种医疗器械临床试验或临床使

31、用获得的数据的收集同品种医疗器械临床数据分析评价临床评价报告临检设备临床评价要求同 品 种 比 对同品种医疗器械 定义：与申报产品在基本原理、结构组成、制造材料（有源类产品为与人体接触部分的制造材料）、生产工艺、性能要求、安全性评价、符合的国家/行业标准、预期用途等方面基本等同的已获准境内注册的产品。差异不对产品的安全有效性产生不利影响对比项目临检设备1.基本原理1临床评价要求（ ）工作原理（2）作用机理2.结构组成（1）产品组成（2）核心部件3.生产工艺同 品 种 比 对4.制造材料（如材料牌号、动物源性材料、同种异体材料、成分、药物成分、生物活性物质、符合的标准等信息）同品种医疗器械5.性

32、能要求（1）性能参数（2）功能参数判定：6.安全性评价（如生物相容性、生物安全性、电气安全性、辐射安全性等）7.软件核心功能8.产品符合的国家/行业标准9.适用范围：申报产品与同品种医疗器械的对比项目（1）适用人群（2）适用部位（3）与人体接触方（有源医疗器械）式（4）适应症（5）适用的疾病阶段和程度（6）使用环境10.使用方法包括但不限于11.禁忌症12.防范措施和警告13.灭菌/消毒方式14.包装15.标签16.产品说明书临检设备临床评价要求同 品 种 比 对同品种医疗器械判定：申报产品与同品种医疗器械对比表的格式支持性资料概述对比项目 同品种医疗器械 申报产品 差异性基本原理结构组成*不

33、适用项说明理由临检设备临床评价要求同 品 种 比 对同品种医疗器械 判定差异性验证： 是否对产品的安全有效性产生不利影响； 通过申报产品自身的数据进行验证和/或确认，如申报产品的非临床研究数据、临床文献数据、临床经验数据、针对差异性在中国境内开展的临床试验的数据。医疗器械临检设备临床评价要求与同品种医疗器械是否存在差异性？否是同 品 种 比 对评价路径是否可通过申报产品的非临床研究资料、和或临床文献数据、和或临床经验数据、和或针对差异性在中国境内开展的临床试验资料证明差异性对产品的安全有效性未产生不利影响对同品种医疗器械临床文献和/或临床经验数据进行收集、分析是否形成临床评价报告，完成临床评价

34、不能通过同品种医疗器械临床试验或临床使用获得的数据进行分析评价。注册申请人需按照规定提交相应临床试验资料。临检设备临床评价要求同 品 种 比 对同品种医疗器械临床试验或临床使用获得的数据的收集临床文献数据（要求查准、查全、可重复） 检索和筛选要素：数据库、检索途径、检索 词、检索词的逻辑关系、筛选流程和标准、筛选结果的输出 检索和筛选方案、报告临检设备临床评价要求同 品 种 比 对同品种医疗器械临床试验或临床使用获得的数据的收集临床经验数据 临床研究数据（伦理、方案、报告） 不良事件数据（申请人、监管机构） 临床风险相关的纠正措施等数据临检设备临床评价要求同 品 种 比 对同品种医疗器械临床数

35、据分析评价 数据的质量评价 数据集的建立 数据的统计分析 数据评价临检设备临床评价要求同 品 种 比 对临床评价报告分析评价路径判定 相同 差异验证 评价路径 对比表 非临床和研究资料 临床文献数据 临床经验数据 境内临床试验 其他支持资料 结论同品种临床数据分析结论和其他 结论 各个数据集描述 数据集评价及结论 结论 其他需要说明的问题73临检设备临床评价要求临 床 试 验 中国境内进行临床试验的医疗器械：其临床试验应在取得资质的临床试验机构内，按照医疗器械临床试验质量管理规范的要求开展。注册申请人在注册申报时，应当提交临床试验方案和临床试验报告。临检设备临床评价要求临 床 试 验 境内临床

36、试验-GCP要求监管：食药监管理部门、卫计委主管部门试验样品：完成临床前研究和质量检验，生产符合质量管理体系要求机构：取得资质（目前：药理基地），具备条件，两家或以上研究者：具备能力受试者权益保障各方职责记录与报告试验管理（用品、文件、数据等）临检设备临床评价要求临 床 试 验 境内临床试验-资料要求协议伦理批件试验方案试验报告76临检设备临床评价要求临 床 试 验 境内临床试验-资料要求伦理委员会意见审查内容： 方案 知情同意书 病例报告表 自检报告和一年内的注册检验报告 77临检设备临床评价要求临 床 试 验 境内临床试验-资料要求方案 一般信息、背景资料 试验目的，设计 安全性评价方法，

37、有效性评价方法 统计学考虑 对临床试验方案修正的规定 伦理问题及知情同意书文本 78临检设备临床评价要求临 床 试 验 境内临床试验-资料要求报告 一般信息、摘要、简介 试验目的，方法、内容 试验用器械、对照器械 统计分析方法、临床评价标准 临床试验结果、讨论、结论 伦理情况 79临检设备临床评价要求临 床 试 验 境内临床试验-关注问题临床试验中的问题及处理措施：方案修订、请求偏离、恢复暂停的临床试验等应获得伦理批准。多中心临床试验：按照同一方案，在三家及以上（含三家）临床试验机构同期实施试验。签字、签章临检设备临床评价要求临 床 试 验进口医疗器械境外临床试验要求：符合中国法规、指导原则（

38、技术要求）资料要求：境外上市时的临床试验资料包括：伦理委员会意见、方案、报告、是否存在人种差异的支持性资料病原体类核酸检测试剂临床试验要求二零一七年十月内容提要 通用要求 已有指导原则 发补举例指导原则 丙型肝炎病毒（HCV）核酸测定 乙型肝炎病毒（HBV）基因分型 乙型肝炎病毒（HBV）核酸测定 人乳头瘤病毒（HPV）核酸检测及基因分型 流行性感冒病毒核酸 人类免疫缺陷病毒（HIV）核酸 丙型肝炎病毒（HCV）基因分型（征求意见） 肠道病毒核酸（征求意见）病原体核酸检测 目标物：DNA/RNA 样本类型：血清、血浆、其他等（注意采样方式） 用途：确诊、治疗检测、基因分型（用药、干扰、相关病毒

39、、并发症、分型） 结合临床预期用途决定临床设计，举一反三 金标准：测序、病原体分离培养病原体核酸检测 数据统计 定性 定量病原体核酸检测 散点图 偏倚分析图：绝对偏倚图、相对偏倚图 线性回归分析：Deming回归、Passing-Bablok回归核酸检测特点 核酸提取纯化试剂 扩增仪器 不同机构丙型肝炎病毒核酸测定 简介 HCV 1b和2a基因型在我国较为常见，其中以1b型为主；某些地区有1a、2b和3b型报道；6型主要见于香港和澳门地区，在南方边境省份也可见此基因型。 HCV属于黄病毒科(flaviviridae)，其基因组为单股正链RNA，易变异，目前可分为6个基因型及50多种不同亚型，按

40、照国际通行的方法，以阿拉伯数字表示HCV基因型，以小写的英文字母表示基因亚型(如1a、2b、3c等)。 HCV基因组含有一个开放读框(open reading frame,ORF)，编码10余种结构和非结构(NS)蛋白，NS3蛋白是一种多功能蛋白，氨基端具有蛋白酶活性，羧基端具有螺旋酶/三磷酸核苷酶活性；NS5B蛋白是RNA依赖的RNA聚合酶，为HCV复制所必需，是抗病毒治疗的重要靶位，其末端具有核苷酸转移酶活性，但由于RNA酶缺乏矫正功能不能修正错配，多次复制后易导致HCV多种变异产生。丙型肝炎病毒核酸测定 【预期用途】：用于定量检测人血清/血浆样本中的HCVRNA,用于需进行HCV感染诊断

41、的患者和接受抗病毒治疗的丙型肝炎患者，应当说明该试剂能够检测的基因型别。检测结果不得作为患者病情评价的唯一指标，必须结合患者临床表现和其他实验室检测对病情进行综合分析并明确说明该检测试剂不得用于血源筛查。 临床：样本例数：=500例，阳性样本=450例。考虑到地域性的差别，以1b及2a型为主，其他声称的可覆盖基因型（亚型）不少于10例，应注重不同药物治疗的丙型肝炎患者。丙型肝炎病毒核酸测定 阳性样本应覆盖试剂线性范围，均匀分布高、中、低值。 建议选择不少于50例的阴性样本进行比对试验，阴性样本主要考虑可能存在的交叉反应情况，应选择其他类病毒性肝炎、其他病毒感染（如HIV）以及其他良性或恶性肝脏

42、疾病患者（如，肝细胞癌、酒精肝、非酒精性脂肪肝、肝硬化、自身免疫性肝炎），以从临床角度考察其特异性。丙型肝炎病毒核酸测定 多种样本类型（或涉及变更）：增加与原样本类型具有可比性的其他样本类型，在满足一种样本类型不少于500例的前提下，可增加临床试验样本数至少为200例，并在至少2家（含2家）临床试验机构开展的临床试验，其中阳性样本应包括强、中、弱阳性，在线性范围内均匀分布。 提高检测灵敏度的变更：？丙型肝炎病毒核酸测定 样本： 新鲜或者为既往保存样本，临床研究应以新鲜样本为主。稀有基因型可使用既往保存样本。基因型确认可使用分型试剂或测序方法。 -均需要确认乙型肝炎病毒核酸测定 简介 HBV已发

43、现有9个基因型（AI），每个基因型又可分为不同亚型，且存在基因型之间的重组现象。我国已发现A、B、C、D基因型，中东部地区以B、C基因型占优势，其中北方地区（长江以北）主要为C2亚型；南方大部分地区流行株为B2、C2、C1亚型，并有少部分D基因型；西部地区尤其是新疆地区以D基因型为主，西部藏族居民中以C/D重组基因型为主；A型和B1亚型罕见。 HBV属嗜肝脱氧核糖核酸（DNA）病毒科（hepadnaviridae），基因组长约3.2 kb，为部分双链环状DNA。乙型肝炎病毒核酸测定 【预期用途】主要通过对乙型肝炎患者血中HBV DNA基线水平和变化情况的监测，用于评估抗病毒治疗的应答和治疗效果

44、监测。 临床：样本例数：=500例，阳性样本=450例。考虑到地域性的差别，应涵盖不少于10例D基因型，应注重不同药物治疗的乙型肝炎患者。阳性样本应覆盖试剂线性范围，均匀分布高、中、低值。建议选择不少于50例的阴性样本进行比对试验，阴性样本主要考虑可能存在的交叉反应情况，应选择其他类肝炎病毒感染、其他良性或恶性肝脏疾病患者，以从临床角度考察其特异性。乙型肝炎病毒核酸测定 原指南内容：临床试验中所涉及的样本类型应为实际临床检测中常用的样本类型。对于同时能够检测血清和血浆样本的试剂，应对至少50例同一乙型肝炎患者分别采集的血清和血浆样本进行比对试验研究，阳性样本应包括强、中、弱阳性及部分阴性样本。

45、（2013年发布） 如何遵循？乙型肝炎病毒基因分型 简介 HBV基因型与疾病进展和干扰素治疗效果有关。 与C基因型感染者相比，B基因型感染者较早出现乙型肝炎e抗原（hepatitis B e antigen，HBeAg）血清学转换，较少进展为慢性肝炎、肝硬化和原发性肝细胞癌；并且HBeAg阳性患者对干扰素治疗的应答率高于C基因型；A基因型患者应答率高于D基因型。乙型肝炎病毒基因分型 【预期用途】用于体外定性检测已明确为乙型肝炎病毒核酸阳性患者的血清、血浆等样本中乙型肝炎病毒基因型。辅助医疗专业人员了解病人的乙型肝炎病毒基因型感染情况以及确定适当的治疗方法。 乙型肝炎病毒基因分型试剂的基因型应至

46、少包括B型、C型、D型，如果申请人略去上述任意一种推荐的基因型，应给出合理的解释 临床：样本例数：=500例B型及C型，每种基因型= 200例临床样本；D型基因型及其他基因型， = 30例阳性病例。人乳头瘤病毒核酸检测及基因分型 简介 对于感染生殖道和肛门的HPV，根据各基因型别致病力大小或致癌危险性大小可分为低危型和高危型两大类。据统计70%80%的女性在其一生中会有至少一次的HPV感染，但大多数感染为自限性，超过90的感染的女性会出现一种有效的免疫应答，在没有任何长期的健康干预时在6到24个月之间可以清除感染。 持续性的高危型HPV感染则是导致宫颈上皮内瘤变及宫颈癌的主要原因。低危型HPV

47、一般与尖锐湿疣或低度鳞状上皮内病变相关，极少引起浸润癌。本指导原则建议将HPV16、18、31、33、35、39、45、51、52、56、58、59、68等13种基因型列为高危型别，26、53、66、73、82等5种基因型列为中等风险型别。如申报的宫颈癌相关HPV核酸检测产品涉及上述18种型别以外的其他HPV基因型，则申请人需提出明确的理由和依据，且应得到国际有关权威机构的文献支持。人乳头瘤病毒核酸检测及基因分型 遵循“三阶梯式”诊断程序，即宫颈细胞学、阴道镜及组织病理学检查。宫颈细胞学检查是普遍应用的宫颈上皮内瘤变及宫颈癌的筛查方法，可发现早期病变。但宫颈细胞学检查存在其固有的局限性。高危型

48、HPV检测用于宫颈细胞学检查异常患者的分流及宫颈癌筛查，可有效地增加宫颈病变检出率，提高细胞学检查敏感性，并降低筛查频率。 试剂盒 HPV核酸检测试剂是指可同时检测多种基因型HPV但不能对阳性结果进行基因分型的试剂， HPV基因分型试剂是指检测多种基因型HPV的同时可以对HPV阳性结果进行基因分型的试剂。人乳头瘤病毒核酸检测及基因分型 【预期用途】主要用于对妇女罹患宫颈疾病的风险程度提供信息，进行疾病判断和科学的患者管理。 （1）该产品用于体外定性检测女性宫颈样本（如宫颈脱落上皮细胞或分泌物等）中高危型人乳头瘤病毒（HPV）（列出具体能够检测的基因型）核酸（明确检测靶物质，如DNA）。明确该产

49、品是否能够鉴别HPV基因型。 （2）该类产品主要用于： 筛查宫颈细胞学检查为ASC-US（意义未确定的非典型鳞状上皮细胞）结果的患者，以确定是否需要进行阴道镜检查（以下简称ASC-US人群分流用途）； 对于30岁及以上的女性，通过检测是否有高危型HPV感染，与宫颈细胞学检查联合进行宫颈癌筛查，此检测结合细胞学病史和其他风险因素的评估、以及临床诊疗和筛查指南的要求，用于指导患者的管理； 对于某年龄段（根据临床试验结果而定）女性，通过检测是否有高危型HPV感染，进行宫颈癌筛查，此检测结合细胞学病史和其他风险因素的评估、以及临床诊疗和筛查指南的要求，用于指导患者的管理。 未做相关临床试验的产品应在此

50、项下声明：由于未做相关验证，本产品不能用于相关临床预期用途（按照如上项目描述）。人乳头瘤病毒核酸检测及基因分型 临床： 应包括两部分内容，第一部分为HPV核酸检测准确性验证；第二部分则为试剂盒针对具体预期用途的临床有效性验证 1.HPV核酸检测准确性验证。 申请人应选择已批准上市、临床普遍认为质量较好的同类产品和/或核酸序列测定方法作为对比方法，采用拟申报产品与之进行比较研究试验 当拟申报产品的阳性判断值高于最低检测限水平时，检测结果判定为“阴性”的情况包括两种，其一为待测样本中存在高于最低检测限水平的HPV靶核酸，但靶核酸水平低于阳性判断值；其二为待测样本中无HPV靶核酸，或靶核酸水平低于最

51、低检测限水平。在检测结果的统计分析中应分别列明各种情况人乳头瘤病毒核酸检测及基因分型对比方法/测序拟申报产品阳性总计阳性阴性可检测到不可检测到阴性总计人乳头瘤病毒核酸检测及基因分型 病例选择及样本类型：受试者应包含各种临床表现的人群，如：宫颈细胞学检查正常者、宫颈上皮细胞异常者以及诊断为宫颈上皮内瘤变（CIN）和宫颈浸润癌等的患者，受试者年龄应在30、3039、40岁以上年龄段均有分布。样本类型为人宫颈样本，总例数不少于500例。对于基因分型试剂的临床试验，每种HPV基因型均应具有一定的阳性例数。 应针对不同的采集方式进行同源样本的比较研究试验，证明不同的样本采集方式不会影响检测结果。相关比较

52、研究试验应于2家以上（含两家）临床试验机构进行，样本例数不少于100例。人乳头瘤病毒核酸检测及基因分型 对比试剂：应选取已上市同类产品和/或核酸序列测定方法。必要时，可同时选取超过一种对比方法，但应以一种方法为主。 对于基因分型试剂，临床试验中应分别验证该产品对可鉴别HPV基因型的临床检测准确性，分别完成统计学分析。 结果差异样本的分析和验证：对于两种方法的检测结果不一致的样本，申请人应针对具体情况进行合理分析，必要时选择其他合理的方法进行验证，亦可结合患者的临床病情进行分析。人乳头瘤病毒核酸检测及基因分型 临床试验中如涉及核酸序列测定方法，则建议对扩增子进行双向测序。应在临床研究报告中对选用

53、的测序方法做详细介绍，并提供以下关于测序试验的详细信息及资料： 测序方法原理、测序仪型号、测序试剂及消耗品的相关信息。 测序方法所用引物相关信息，如基因区段选择，分子量、纯度、功能性试验等资料。 对所选测序方法的分析性能进行合理验证，尤其是最低检测限的确认，建议将所选测序方法与拟申报产品的相关性能进行适当比对分析。 测序方法应建立合理的阳性质控品和阴性质控品对临床样本的检测结果进行质量控制。 提交有代表性的样本测序图谱及结果分析资料。人乳头瘤病毒核酸检测及基因分型 针对预期用途的临床有效性验证 针对ASC-US人群分流用途： 入组：宫颈细胞学检查为ASC-US的受试者，避免选取已确定需进行阴道

54、镜检查的人群，年龄范围均有分布（30、3039和40以上），各年龄组受试者例数统计学意义 HPV核酸检测-无论结果如何均阴道镜检查-组织病理学检查（必要时） 临床试验结果： 应通过分析阳性似然比和阴性似然比的结果判断拟申报产品用于ASC-US人群分流的临床性能是否能够满足临床要求。 例数：根据检测试剂灵敏度要求、疾病发病率等对入组样本例数进行科学的分析和计算，临床试验终点病理学检查结果CIN2的例数应不少于60例。人乳头瘤病毒核酸检测及基因分型 针对宫颈癌联合筛查用途 入组：无宫颈上皮内病变（NILM）的30岁以上女性。 基础检测：入组人群应分别接受拟申报产品的HPV检测，记为基础检测数据，其

55、中，若拟申报产品可进行16、18型HPV分型检测，则16、18型阳性的受试者应立即进行阴道镜检查，必要时结合组织病理学检查，结果为CIN2的受试者判为“阳性”，不再随访，其他受试者进入随访程序。人乳头瘤病毒核酸检测及基因分型 针对宫颈癌联合筛查用途 受试者随访：随访时间建议至少持续三年。 基础检测结果HPV阳性的受试者每年接受随访，HPV阴性的受试者每三年接受一次随访，以及在随访终点接受随访。随访中应对受试者进行宫颈细胞学检查，其中检查结果为正常者继续随访，结果为ASC-US的受试者则应进行阴道镜检查，必要时结合组织病理学检查，结果为CIN2的受试者判为“阳性”，并终止随访，其他均应持续至随访

56、终点，最终未发展为CIN2的受试者判为“阴性”。人乳头瘤病毒核酸检测及基因分型 针对宫颈癌联合筛查用途 统计学分析： 针对HPV基础检测结果为阴性和阳性的受试者分别评价其发展为CIN2的绝对风险值和发展为CIN3的绝对风险值，计算HPV阳性组相对于阴性组发展为CIN2和CIN3的相对风险值及95%置信区间，应与“1”具有显著性差异。 对于HPV基因分型检测试剂，还应分别评估可鉴别基因型阳性结果如HPV16+、HPV18+、HPV16和/或18+等相对于HPV阴性和相对于其他HPV基因型别阳性的相对风险，以及其他HPV基因型别阳性及HPV阳性相对于HPV阴性的相对风险。计算相对风险值的95%置信

57、区间，应与“1”具有显著性差异。此外，HPV阴性人群的绝对风险值应足够低，以证明该方法对阴性人群的保护作用。最后，应给出受试人群总体的CIN2绝对风险值和CIN3绝对风险值。人乳头瘤病毒核酸检测及基因分型 针对宫颈癌联合筛查用途 样本要求：尽量在不同的年龄范围均有分布（3039和40以上）。应根据检测试剂灵敏度要求、疾病发病率等对入组样本例数进行科学的分析和计算，并根据临床实际情况对病例脱落比例设定合理要求，随访终点病理学检查结果CIN2的例数应不少于60例。人乳头瘤病毒核酸检测及基因分型 针对宫颈癌初筛用途： 随机选取需接受常规宫颈癌筛查且宫颈细胞学检查结果未知的女性作为受试者。 所有受试者

58、分别进行HPV检测和细胞学检查，基因分型试剂检测结果为16/18型（或其他基因型）阳性、HPV阳性同时细胞学检查结果ASC-US的应立即进行阴道镜检查，必要时结合组织病理学检查，结果为CIN2的受试者判为“阳性”，不再进行随访，其他受试者进入随访程序。人乳头瘤病毒核酸检测及基因分型 针对宫颈癌初筛用途： 随访：随访时间至少持续三年。基础检查结果HPV阳性或细胞学检查ASC-US的受试者每年接受随访，HPV阴性且细胞学检查为正常的受试者每三年接受一次随访，以及在随访终点接受随访。 随访方式：进行宫颈细胞学检查，其中检查结果为正常者继续随访，结果为ASC-US的受试者则应进行阴道镜检查，必要时结合

59、组织病理学检查，结果为CIN2的受试者判为“阳性”，并终止随访，其他均应持续至随访终点，最终未发展为CIN2的受试者判为“阴性”。人乳头瘤病毒核酸检测及基因分型 针对宫颈癌初筛用途： 统计学分析： HPV+组相对于HPV-组应呈现具有显著性差异的高风险值,NILM组相对于HPV-组应呈现具有显著差性异的高风险值。对于HPV基因分型检测试剂，还应分别评估可鉴别基因型阳性结果如HPV16+、HPV18+、HPV16和/或18+等相对于HPV阴性和相对于其他HPV基因型别阳性的风险，以及其他HPV基因型别阳性及HPV阳性相对于HPV阴性的风险。此外，HPV阴性人群的绝对风险值应足够低；同时计算受试人

60、群总体的CIN2绝对风险值和CIN3绝对风险值。流行性感冒病毒核酸 简介 流感病毒包括甲、乙、丙三型，甲型最容易引起流行，乙型次之，丙型极少引起流行。依据病毒颗粒外膜血凝素（HA）和神经氨酸酶（NA）蛋白抗原性的不同，甲型流感病毒目前可分为16个H亚型（H1-H16）和9个N亚型（N1-N9），目前已有H1、H2、H3、H5、H7和H9等亚型有人感染的报道。由于编码HA和（或）NA的核苷酸序列容易发生突变，致使HA和（或）NA的抗原表位发生改变，这种抗原性的改变使人群原有的特异性免疫力失效，故甲型流感病毒常引起较大规模甚至世界性的流感流行。 可区分为季节性流感病毒和新型甲型流感病毒。新型甲型流