适应性免疫在丙型肝炎病毒持续感染中的作用

1、适应性免疫在丙型肝炎病毒持续感染中的作用关键词】丙型肝炎病毒适应性免疫细胞免疫反响体液免疫反响逃逸突变丙型肝炎病毒hepatitisvirus,hv是一种黄病毒属的单股正链嗜肝rna病毒,是引起慢性肝病的主要病原体。机体在抗hv感染免疫过程中,固有免疫innateiunity与适应性免疫adaptiveiunity互相依赖,互相协作。固有免疫通过诱生各类干扰素、激活nk细胞,在病毒感染早期限制病毒迅速繁殖与扩散,并经内源性和外源性途径启动适应性免疫应答,但很难将病毒从体内彻底去除。适应性免疫,包括特异性体液免疫应答和特异性细胞免疫应答,在抗病毒感染过程中发挥更重要作用,是最终去除hv的主要因素

2、。然而,由于病毒生物学特点和宿主免疫功能等多方面因素,适应性免疫往往难以有效地去除病毒,致使约50%85%hv感染者开展为慢性肝炎,严重危害人类安康,已成为全球性、严峻的公共卫生问题1。说明适应性免疫在控制hv感染过程中的作用及hv持续感染的可能机制将为预防和控制丙型肝炎提供科学根据。1体液免疫应答在hv抗感染免疫中的作用去除中的作用,长期以来由于缺乏简易有效的检测和评价手段,以及人们对抗hv细胞免疫的偏爱而所知甚少,有限的实验结果之间也彼此相左。有研究说明,用真核载体表达的重组膜蛋白免疫黑猩猩,可以保护动物免受同株病毒的攻击,然而对异株病毒攻击却没有明显的保护作用。而且,hv急性感染后的特异

3、性抗体反响出现较晚,甚至在感染后的24都无法检测到。即便出现循环抗体,检测到中和性抗体滴度低且寿命很短,在hv自限去除后,抗体的滴度减弱甚至消失,并不能保护机体免受一样病毒株的再次感染2。此外,pst等3报道,部分自限性感染者的急性恢复与病毒去除可在未生成抗hv抗体也未发生血清学转化的情况下由细胞免疫完成。至此,中和抗体在hv感染过程中的保护作用似乎非常有限。随后的研究发现,在hv编码的诸多抗原蛋白质中,与机体保护性免疫关系最亲密的中和抗原,恰恰位于变异最大的高变区1hrv1。由于hrv1变异频率较高,当机体针对新表位产生应答时,使机体对原hvr1克隆产生的抗体失去对新表位的识别和有效中和,不

4、能有效地去除病毒准种或其他型别病毒株的感染4。hvr1还可以模拟免疫球蛋白igg可变区构造,假装成宿主自身抗原,从而到达逃逸体液免疫应答的目的。与上述研究结果相反,在一项对于猿猴实验性hv持续性感染的实验中,却没有发现hvr1位点的突变,缺失hvr1的重组hv病毒也同样具有感染性,虽然其毒力明显减弱而且是自限性的5。进一步研究还发现,慢性hv患者体内hvr1的变异速率明显低于急性hv感染者,在免疫功能较低的患者中hvr1的变异率也较低。这些研究结果使研究者们开场重新评价hvr1在介导体液免疫中的作用。令人振奋的是,即便患者hvr1高变,其部分位置的氨基酸残基仍具有一定的保守性,具有相似保守性特

5、征的hvr1之间还存在明显的交*抗原性6。除hvr1之外,hv包膜蛋白上还存在其他多个中和表位,这些表位大多位于受体结合区等比拟保守的部位。对这些保守性中和表位进展研究意义重大,可能为诱导交*反响性的、能抵抗不同毒株的中和抗体带来希冀。从目前有限的数据来看,中和抗体在hv去除中可能并不起主要作用,但很难给出合理的解释,可能与b细胞表位突变和免疫选择压力有关,也可能是hv利用自身分子损坏了固有免疫,延缓了中和抗体的产生7。对这些机制进展更深化的研究,无疑有助于我们公正地认识中和抗体在免疫去除中的作用,不应一贯地认为特异性抗体中和无能,毕竟对一个好的、完全有效的hv疫苗来说,广谱交*保护性中和抗体

6、不可或缺。而且,在理解抗体中和作用的同时,我们还应该对抗体中和作用之外的功能进展探究。netski等8研究发现,特异性抗体除中和病毒颗粒外,还有锚定补体fixpleent、调理吞噬psnizepartilesfrphagytsis、增强抗原提呈与去除enhanelearaneandantigenpresentatin等功能。探明中和抗体在控制hv感染中的详细作用,将为合理设计疫苗,诱导早期、持久、广泛的机体免疫提供理论根底,同时也为预防和控制其他逆转录病毒如hiv感染提供有益启示。2细胞免疫应答在hv持续感染中的作用由于体液免疫不能去除进入细胞的病毒,细胞免疫在抗hv感染中可能起主要作用。然而

7、事实上,hv常能逃逸机体的免疫识别,致使超过80%的急性感染者不能去除hv。迄今,细胞免疫失效的免疫学和病毒学根底尚未说明,可能与病毒逃逸突变和破坏宿主细胞的免疫才能有关。2.1病毒逃逸性突变hvrna编码的rna聚合酶缺乏核酸外切酶校正功能,致使病毒复制的忠实性低,易发生“错误倾向的复制,使hv基因组具有高度异质性,hv序列变异伴随的t细胞识别表位的改变可能会起到易化持续性感染的作用。业已证实,病毒氨基酸置换可以抑制d4+和d8+t细胞的识别。eriksn等9动态研究黑猩猩急性感染模型t细胞与病毒在感染早期的互相作用,结果3只黑猩猩开展为慢性感染,并在感染开场的16周以内发现了病毒的多表位变

8、异,变异的表位可以拮抗迅速出现的特异性tl反响。研究还发现,慢性丙肝患者的th表位也存在或多或少的变异,变异的表位失去刺激t细胞增殖分化的才能,与tl表位不同,th表位的变异可直接导致该表位丧失对特异性细胞和体液免疫的辅助和调节作用,其机制可能是通过拮抗t细胞受体tr,抑制信号转导,从而使hv得以逃逸宿主的免疫监视10。然而,是病毒逃逸突变造就了持续感染,还是逃逸突变是持续感染压力下的自然选择,目前还不清楚。逃逸突变似乎不能完全解释病毒的持续感染,可能还有其他机制在hv持续感染中发挥重要作用,我们还需要进展更深化的研究。2.2t细胞耗竭t细胞耗竭的机制目前有3种解释7:hv感染破坏了树突状细胞

9、d和巨噬细胞的抗原提呈功能,抗原难以活化t细胞。与此相反,有些详细评价慢性hv感染者d的表型和功能的研究,并未发现d的功能障碍;t细胞被病毒过量的逃逸突变性表位俘获,阻止t细胞的激活;缺乏共刺激分子及d4+th的辅助而增殖分化障碍。总之,t细胞耗竭可能与病毒持续感染有关,多种不同的机制有待进一步证实。2.3d4+th细胞失能2.4d4+d25+treg细胞调节障碍3肝脏自身微环境与hv感染的持续化hv侵入人体后,主要引起肝组织的免疫损害,表现出很强的嗜肝性。尽管肝内富含t细胞、nk细胞、b细胞,具有激发固有免疫和适应性免疫的先决条件,但对肝内感染细胞的去除还是依赖于外周t细胞,而肝内t细胞往往

10、表现为功能性沉默7funtinalsilene。功能性t细胞研究和肝活检分子生物学分析证实,肝内hv特异性t细胞应答与肝脏病变的严重程度呈负相关,肝脏快速去除自身t细胞也可能是病毒持续感染的原因。hv有效逃逸肝内t细胞去除的机制目前还不清楚,可能与肝脏微环境介导的t细胞免疫耐受有关。肝脏的血液供给主要来自消化道的门脉系统,肝内t细胞可能会长时间暴露于来自食物和消化道病原微生物的病源相关分子,逐渐丧失了识别“非己的才能,产生了免疫耐受。另外,由于肝窦狭孝血流缓慢,肝窦内皮细胞lsn缺乏基膜保护,肝内t细胞大多数情况下与lsn严密接触,通常会优先承受lsn提呈的抗原信息,然而,由lsn提呈的抗原信

11、息大多诱导免疫耐受15。即便不受lsn提呈信息的影响,d8+t细胞在不经过淋巴结而首先在肝脏活化,它们对靶细胞的效应功能也将受到损害16。上述结果提示,由hv感染的肝细胞提呈的抗原信息将损害t细胞的功能,肝内特异性t细胞应答功能低下可能是感染持续化的又一原因。4展望hv发现至今已近20年,致力于其致病机制方面的研究仍未获得本质性打破,各种可能的机制有待于进一步证实。hv感染的免疫学和病毒学机制尚有许多亟待解决的问题,在体液免疫方面,寻找交*反响性的hvr1或通过优势组合设计广谱交*中和表位,有望解决免疫原的选择困难。在细胞免疫方面,挑选和组合高保守、高覆盖、高活性的t细胞表位,可克制细胞免疫研

12、究的障碍。有机地结合体液免疫和细胞免疫,仍是开展hv疫苗的理想方向。此外,建立实用性的hv动物模型,开展新型高效的免疫佐剂,也是研究丙型肝炎预防策略需要高度关注的问题。【参考文献】1shepared,finellil,alterj.glbalepideilgyfhepatitisvirusinfetinj.lanentinfetdis,2022,190(5):558-567.2heth,hangjh,leej,etal.inpletehuraliunityagainsthepatitisvirusislinkedithdistintregnitinfputativeultiplereeptrb

13、ye2envelpeglyprteinj.jiunl,2022,173(5):446-455.3pstjj,pany,freeanaj,etal.learanefhepatitisvireiaassiatedithellulariunityintheabsenefsernversininthehepatitisinideneandtransissininprisnsstudyhrtj.jinfetdis,2022,189(10):1846-1855.4tarra,siankaa,tisj,etal.haraterizatinfthehepatitisviruse2epitpedefinedby

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15、iablereginipintstarleinellattahentj.jvirl,2001,75(5):5703-5710.7bustinlb,rie.flyingundertheradar:theiunbilgyfhepatitisj.annureviunl,2022,25(1):71-99.8netskid,sbrugert,deplae,etal.huraliunerespnseinautehepatitisvirusinfetinj.lininfetdis,2022,41(1):667-675.9bendg,alker.adaptiveiunerespnsesinauteandhrn

16、iehepatitisvirusinfetinj.nature,2022,436(10):946-952.10hahnys.subversinfiunerespnsesbyhepatitisvirus:iundulatrystrategiesbeyndevasinj.urrpiniunl,2022,15(2):443-449.11kleneranp,sen.ellulariunerespnsesagainstpersistenthepatitisvirus:gnebutntfrgttenj.gut,2022,55(4):914-916.12defraneesr,igliaeig.hallengesandsuessesindevelpingtherapiesfrepatitisj.nature,2022,436(9):953-960.14fieldsl,hndisbd,etzgarh,etal.d4+d25+regulatrytellinhibittheaturatinbutnttheinitiatinfanantantibdyrespnsej