8细胞粘附分子(研01)

1、细胞粘附分子Cell Adhesion Molecules，CAMsOr Cell Adhesion Receptor病理生理学教研室 严 鸣第一页，共五十四页。CAMs能够介导细胞之间以及细胞与细胞外基质(extracellular matrix，CEM)间的识别和结合，它们的功能：参与胚胎发育和细胞的信号转导；调节细胞生长、分化、运动、凋亡等；维持组织和器官的结构、形状及力学性质；在凝血、免疫调节、炎症反响、血栓形成、损伤修复、病毒和原虫感染以及肿瘤转移等过程中发挥重要作用。第二页，共五十四页。JUNCTIONAL ADHESION MECHANISMSNon-JUNCTIONAL CON

2、TACTSCELL -MATRIXADHESIONCELL -CELLADHESIONbasal laminaactinNO attachmentplagueCADHERINSIG-LIKE CAMSINTEGRINSSELECTINSadhesion belt(CADHERINS)desmosomes(CADHERINS)Gap junctions(connexins)tightjunctionsfocal contacts(integrins)hemidesm.(integrins)integrinsnon-epithelial cellsepithelial cells第三页，共五十四页

3、。一、细胞粘附分子简介(一组成： 钙粘素(cadherins)家族 整合素(integrins)家族 选择素(selectins)家族 免疫球蛋白超家族(Ig superfamily) CD44家族 其他 cell adhesion molecules 第四页，共五十四页。第五页，共五十四页。此外还存在可溶性粘附分子(sCAM) 由粘附分子细胞外区脱落后进入血液或其他体液后形成，如它们在某些病理情况,如炎症、自身免疫性疾病、恶性肿瘤或移植排斥反响等疾病状况下增高。第六页，共五十四页。二结构 大多数为膜上的整合糖蛋白, 具有细胞外区、跨膜区和细胞内区。 细胞外区：结合配体 细胞内区：通过肌动蛋白

4、结合蛋白(actin binding protein, ABP)与细胞骨 架相连。第七页，共五十四页。胞内区-肌动蛋白结合蛋白ABP细胞骨架 ABP种类很多。它们与细胞骨架中作为微丝主要收缩成分的肌动蛋白(actin)相连。这种连接能加强粘附的力度。 ABP能控制actin丝的组装和收缩，调节细胞粘附、变形和运动。是细胞内信号转导成分的作用靶点。 配体粘附分子ABP细胞骨架途径还参与细胞的跨膜联系和信号转导，调节基因表达。第八页，共五十四页。1) CA-DEPENDENT CAMs (CELL ADHESION MOLECULES): a) classic CADHERINS: involve

5、d in both junctional and non junctional adhesionsE-, N- and P- cadherins (Epithelial, Nerve, Placenta)single-pass transmembrane glycoproteins (700-750 AA s), 5 cadherin repeatsselective adhesion, homophilicdifferential expression during development + morphogenesis the extracellular side: 5 cadherin

6、repeats of 100 AA, (3 are Ca2+ -binding)in the absence of Ca rapid proteolysisthe cytoplasmic side:the intracellular attachment proteins: catenins a,b,g (bind actin) (required for cell-cell adhesion)B) INTEGRINS: (both junctional and non-junctional adhesions)C) SELECTINS (non-junctional, endothelium

7、 and blood cells only)第九页，共五十四页。三CAMs的配体 1. 同种或异种CAMs的胞外区 2. 细胞外基质成分 (1) 氨基聚糖：如透明质酸 (2) 蛋白聚糖 (3) 纤维性蛋白质：胶原(collagen, COL)、弹 力纤维 (4) 粘附性糖蛋白 ： 纤连蛋白(fibronectin，FN)、 层粘连蛋白(laminin，LM或LN)等第十页，共五十四页。3.细胞外表的寡糖 唾液酸化的寡糖Lewisx 和它的异构体(sLex和sLea) 4.血浆中的可溶性蛋白 纤维蛋白原(FB) 、vWF、iC3b第十一页，共五十四页。四CAMs介导的细胞间的作用方式 1.同种亲

8、和性结合 2.异种亲和性结合 3.通过连接分子结合第十二页，共五十四页。Cell - CellTransmembrane linkersorCAMs (cell adhesion molecules)1) Ca2+ - dependent CAMscadherins, selectins, integrins2) Ca2+ - independent CAMsCells both bind to and respond to CAMs on other cells.第十三页，共五十四页。(五)CAMs的调节 CAMs在胚胎发育期、免疫炎症反响及肿瘤转移等过程中有严格的时相性表达。 激素、细胞生

9、长因子，细胞因子及炎症介质等启动的细胞信号转导通路能： 调节CAMs的数量：促进CAMs基因的表达或使某些粘附分子从细胞内转位到膜上，导致膜上CAMs增多； 通过磷酸化作用改变CAMs的粘附性或亲和力。第十四页，共五十四页。二、几种重要CAMs家族的结构 与功能 第十五页，共五十四页。一钙粘素家族(cadherin) 单链，一次跨膜，作用依赖于钙。通过同种亲和性结合介导同种细胞间的粘附，参与构建细胞间的粘合连接(adherence junction)等。 该家族成员多达30多种，分为E、N、P等，分布于不同的组织。 胞内区通过catenin(,)与actin相连。作用：参与胚胎发育、组织构建、

10、肿瘤转移等。第十六页，共五十四页。1) CA-DEPENDENT CAMs (CELL ADHESION MOLECULES): a) classic CADHERINS: involved in both junctional and non junctional adhesionsE-, N- and P- cadherins (Epithelial, Nerve, Placenta)single-pass transmembrane glycoproteins (700-750 AA s), 5 cadherin repeatsselective adhesion, homophilic

11、differential expression during development + morphogenesis the extracellular side: 5 cadherin repeats of 100 AA, (3 are Ca2+ -binding)in the absence of Ca rapid proteolysisthe cytoplasmic side:the intracellular attachment proteins: catenins a,b,g (bind actin) (required for cell-cell adhesion)B) INTE

12、GRINS: (both junctional and non-junctional adhesions)C) SELECTINS (non-junctional, endothelium and blood cells only)第十七页，共五十四页。JUNCTIONAL ADHESION MECHANISMSNon-JUNCTIONAL CONTACTSCELL -MATRIXADHESIONCELL -CELLADHESIONbasal laminaactinNO attachmentplagueCADHERINSIG-LIKE CAMSINTEGRINSSELECTINSadhesio

13、n belt(CADHERINS)desmosomes(CADHERINS)Gap junctions(connexins)tightjunctionsfocal contacts(integrins)hemidesm.(integrins)integrinsnon-epithelial cellsepithelial cells第十八页，共五十四页。 cadhrein介导的细胞间粘附减弱的机制： 1. E- cadhrein表达减少、基因突变导致结构异常；2.-catenin的磷酸化RTK或PTK作用或突变； 已发现多种具有侵袭转移性的上皮细胞癌有cadhrein或catenin 异常，结果

14、导致肿瘤细胞间的粘附作用减弱或丧失，使肿瘤细胞容易从原发灶脱离而发生转移。第十九页，共五十四页。第二十页，共五十四页。二整合素家族integrin) 组成： 由、链组成的异二聚体, 已发现16种亚基和9种亚基，它们可相互结合形成20多种整合素。结合依赖二价阳离子。 第二十一页，共五十四页。1.1亚族VLA亚族 细胞外基质CEM的受体 VLA1 (11) ： FN、LN、Col受体 VLA-3(31)： FN、LN、Col受体 VLA-6(61) ：LN受体介导：细胞CEM， 细胞如WBC细胞如内皮细胞第二十二页，共五十四页。IntracellularIntegrin a5b1 = fibron

15、ectin receptorIntegrin a6b1 = laminin receptortalina-actininvinculinfibronectinlamininsignalling molecules第二十三页，共五十四页。Hemidesmosome connecting an epithelial cell to the basal lamina.The integrin alpha6 beta4 which localized to hemidosmosomes, binds to proteins in the plaques and to laminin in the ex

16、tracellular matrix.第二十四页，共五十四页。 当整合素与ECM结合后，便在膜上聚集成簇，导致细胞骨架的重新组合，在整合素细胞内区的组装形成了粘附斑focal adhesion，FA以及与细胞长轴相平行的应力纤维。 FA是包括ABP蛋白、骨架蛋白以及多种信号转导蛋白组成的复合物结构。整合素与CEM结合及粘附斑形成时，能激活粘附斑激酶focal adhesion kinase，FAK和其他PTK，并激活多条信号转导通路：第二十五页，共五十四页。1.磷脂酶PLC、PLA2和PI-3K通路；2.多种蛋白激酶信号转导通路，如PKC通路、 Ras-raf-ERK通路和应激激活的JNK通路

17、等；3. Ca2+的信号转导通路等。4. 小G蛋白Rho的信号转导通路； 这些由整合素引发的信号通路可通过蛋白质的磷酸化反响，调节基因表达和细胞周期，导致细胞骨架的组装和收缩，对细胞的表型和功能细胞的增殖、分化、凋亡和细胞向新的位点迁移等产生明显的影响。第二十六页，共五十四页。第二十七页，共五十四页。2.2亚族(Leu-CAMs) 主要存在白细胞 , 称白细胞粘附分子。 命名LFA-1 L2 )(CD11a/CD18) Mac-1 M2 )(CD11b/CD18) GP150/95 (X2 )(CD11c/CD18) 配体： Ig超家族的粘附分子，如 ICAMs等。第二十八页，共五十四页。Hy

18、nes: TiCB: 9:M33 1999CadherinsCa 2+ -dep. homophilic adhesion functional unit = dimerImmunoglobin superfamily (CAMs)homophilic or heterophilicSelectinsheterophilicP selectin + counter-receptor PSGL-1, glycosylatedIntegrinsheterodimers, heterophilicbind to ECM, Ig-CAMs, cadherinsadhesion, polarity, m

19、igrationCadh. repeatsIg and Fn III repeatslectin repeatsI-CAMCELL ADHESION MOLECULESCELL-CELL adhesion第二十九页，共五十四页。3. 3亚族(细胞粘附素 主要存在于血小板外表，包括b3和V3，可与纤维蛋白原、纤连蛋白、血小板反响蛋白等结合，介导血小板之间的聚集及血小板与基底膜的粘附，参与血栓形成。第三十页，共五十四页。(三)Ig超家族粘附分子结构：单链，胞外区有Ig样结构 ICAM1，2，3 VCAM1 NCAM B7-1CD28， CTLA-4第三十一页，共五十四页。2) CA-INDEPEN

20、DENT CAMs (Ig-like CAMs) members of the immunoglobulin superfamily involved cell-cell non-junctional adhesionssingle-pass transmembrane glycoproteins many isoforms, weaker interactions,changes of N-CAM expression in developmentN-CAMs: mostly homophilic (Neural CAM)I-CAMs: heterophilic (Intercellular

21、 CAMs (on activated endothelial cells)the extracellular side: 5 Ig-like repeats and 1-2 fibronectin (type III) repeatsvarious extent of glycosylationthe cytoplasmic side:variable, involved in cell signalling, binds to the cytoskel., to GPI or secretedno adhesion plaques (?)第三十二页，共五十四页。分布 刺激物 整合素配体IC

22、AM-1 激活 IL1， WBC 上的 LFA-1 EC等 TNF， Mac-1 IFNr ICAM-2 EC等 WBC上的 LFA-1VCAM-1 激活 IL1, Mono上的 VLA-4 EC TNF Lymph上的VLA-4第三十三页，共五十四页。作用：与整合素一起，参与免疫、 炎症 反响，传递淋巴细胞的共刺激信号。使淋巴细胞激活的信号： 抗原信号：第一信号共刺激信号第二信号：由粘附分子介 导的信号。B7-1CD28， CTLA-4第三十四页，共五十四页。四选择素家族Selectin 识别SLex的lectin(凝集素)的粘附分子。 单链，一次跨膜，胞外区从N端起依次为凝集素样区、表皮生

23、长因子EGF样区和数个补体结合区。 配体为寡糖Slex、 Slea等 。 第三十五页，共五十四页。Major families of cell adhesion proteins. Cadherin are homophilic adhesion moleculesIg-superfamily are Ca2+ independent and participate in heterophilic and homophilic.Selectins bind carbohydrate groups on adjacent cells only in the presence of Ca2+ 第三

24、十六页，共五十四页。Hynes: TiCB: 9:M33 1999CadherinsCa 2+ -dep. homophilic adhesion functional unit = dimerImmunoglobin superfamily (CAMs)homophilic or heterophilicSelectinsheterophilicP selectin + counter-receptor PSGL-1, glycosylatedIntegrinsheterodimers, heterophilicbind to ECM, Ig-CAMs, cadherinsadhesion,

25、 polarity, migrationCadh. repeatsIg and Fn III repeatslectin repeatsI-CAMCELL ADHESION MOLECULESCELL-CELL adhesion第三十七页，共五十四页。组成：L Selectin 在各型leukocyte组成性表达；E -Selectin (ELAM-1) 表达于活化的 endothelial EC；P -Selectin (GMP-140) 主要表达在血小 板颗粒和EC作用：介导炎症反响、凝血、血栓形成第三十八页，共五十四页。五CD44 跨膜单链糖蛋白， 胞内区通过ABP与肌动蛋白丝结合。 配体：细胞外基质透明质酸。第三十九页，共五十四页。标准型CD44CD44s) 在血细胞、上皮细胞、内皮细胞及软骨中表达。变异型CD44CD44v) 有近十种，在肿瘤细胞中表达。细胞，特别是高转移性的肿瘤细胞中表达。第四十页，共五十四页。第四十一页，共五十四页。第四十二页，共五十四页。三、CAMs在胚胎发育中的作用胚胎发育所必须经历的阶段：受精卵 所有类型细胞 个体 Gametogenesis 配子发生Fertilization 受精 Cleavage (blastulae) 卵裂囊胚