C 反应蛋白检测的临床应用课件

1、C 反应蛋白检测的临床应用首都医科大学附属北京天坛医院康熙雄 CRP 的发现与结构1930年由Tillet和Francis发现一种能在Ca2+存在时与肺炎链球菌的荚膜C多糖结合的蛋白质1941年， Avery等先后证实这是一种急性感染时出现的蛋白质（病情恢复后/健康人血清中没有这种物质）结构对称的盘状五聚体，归于五聚素家族由5个完全相同的非糖基化单体以非共价键联接形成每个单体每个含206个氨基酸残基（相对分子质量23017）C反应蛋白（ c-reactive protein ，CRP）CRP的合成及分布合成：由肝细胞在IL-6、IL-2、TNF刺激下合成，炎症局部巨噬细胞也可少量产生分布：不能

2、通过胎盘，在体内分布甚广，除血液外，胸水、腹水、心包液、关节液中均可测出 CRP的生理功能 阻滞过氧化物释放激活补体增强NK细胞活力促凝血IL-1r合成增加抗肿瘤效应与LDL结合清除染色质抑制组织蛋白酶等趋向性血红素凝集增加抑制血小板聚集阻滞巨噬细胞活性对细菌/细胞的调理作用结合磷酸胆碱激活补体结合细胞受体超敏CRP (hsCRP)以往CRP的检测基于免疫透射比浊和免疫散射比浊方法，检测能力在35mg/L以上，因缺乏较高的灵敏性已不足以预测心血管事件的危险近年相继采用免疫增强比浊法等技术大大提高了分析的灵敏度（检测低限为0.0050.10mg/L），这些方法所进行测定的CRP称为超敏C反应蛋白

3、（high-sensitivity C-reactive protein，hsCRP） 由于检测技术的发展，现在有些检测方法可以一次检测涵盖hsCRP和常规CRP的检测线性，如：免疫荧光方法，检测线性：0.5-200mg/L；可满足临床对新生儿、儿童、成人的感染性疾病的鉴别诊断、监测、抗生素合理应用、心血管疾病危险评估等多种需求 ，保证检测系统的结果稳定性和精确度。全程CRP（含常规CRP 、 hsCRP）常规CRP、hsCRP 、全程CRP的区别0.55mg/L hsCRP （准确的检测低水平的CRP和微小变化，更敏感）hsCRP主要用于诊断和预测心血管事件的发生、发展5160mg/L 常规

4、CRP（低水平区灵敏度较差） 主要用于细菌感染、各种炎症过程、组织坏死与组织损伤(如外科手术后) 及其恢复期的筛检、监测、病情评估与疗效判断0.5200mg/L 全程CRP=hsCRP+常规CRP（增强了临床高CRP标本的检测能力，同时也提高了低值的灵敏性，更利于动态监测）三者检测血中相同的物质（物质的唯一性，仅是检测方法和范围的差异）CRP与疾病的活动性及检测的临床意义CRP与疾病的活动性CRP检测的临床意义CRP升高见于感染、炎症、心梗、手术和创伤当组织损伤或急性感染数小时后即可明显上升（100-1000%）在细菌感染时显著性增高，而病毒感染时增高不明显（正常或轻度升高）高敏C反应蛋白水平

5、高的人患心血管病的风险较高，反之则低 当感染得到控制、创伤消失时迅速下降炎症恢复期，在24h内可下降约50%，此反应不受放疗、化疗、抗生素、免疫抑制剂、糖皮质激素治疗的影响手术第2天达高峰，57d后恢复正常。恢复时间因手术部位、组织损伤程度而异CRP水平和持续时间与病理状态呈正相关不受病人的个体差异、机体状态、机体急性应激反应的影响鉴别细菌或病毒感染（首选指标）监测病情监控感染抗生素疗效观察，指导和监测治疗心血管病的风险评估杨惠元，C反应蛋白检测的临床应用，检验医学与临床,2010,7（2）:193194CRP的临床应用2. 监控病情变化及术后感染当手术后伴有细菌感染，高值CRP会持续存在。连

6、续定量地检测CRP比只在某一个时间点测定更有意义期望值：术后23天：250350mg/l术后57天：100mg/l白血病病人并发感染CRP的临床应用4. 用于器官移植早期排异反应：器官移植后，CRP 是一个很有用的监测指标。在器官移植后的前3d ，CRP 升高，然后开始下降，如CRP 浓度不降，可怀疑存在早期排异反应CRP 基础浓度：推荐移植术前测量每个患者的CRP 基础浓度，作为移植后确定排异反应的参考建议：CRP器官移植上呼吸道感染时的CRP变化正常人普通感冒急性中耳炎，血培养阳性急性中耳炎，血培养阴性非细菌性鼻窦炎急性细菌性鼻窦炎扁桃体炎咽炎5. CRP 在呼吸道感染中的变化CRP的临床

7、应用下呼吸道感染时的CRP变化病毒性支气管炎细菌性支气管炎病毒性肺炎细菌性肺炎支原体肺炎粟粒性结核肺结核细菌性胸膜炎5. CRP 在呼吸道感染中的变化CRP的临床应用5. CRP 在呼吸道感染中的变化一般: 例外:下呼吸道感染时 CRP 水平较上呼吸道感染高细菌性呼吸道感染CRP 较病毒性呼吸道感染高,鉴别肺炎和支气管炎：急性支气管炎多源于病毒感染，很少导致CRP 浓度显著升高，减少对非细菌性急性支气管炎作抗生素治疗某些病毒感染时CRP可较高EB病毒腺病毒细小病毒CRP的临床应用建议：CRP呼吸科6. 脑膜炎脑脊液中的CRP量要远远低于血清 。细菌性脑膜炎经积极治疗后，CRP在几天内迅速下降，

8、CRP对治疗的反应要优于其它辅助检查 CRP的临床应用建议：CRP神经内科CRP浓度的解释在儿科感染疾病时 25mg/L细菌感染新生儿感染分界值为2mg/L 浓度下降治疗有效，病情好转常用感染指标的比较细菌或病毒感染鉴别的特异性、灵敏性：CRPWBCESRC-反应蛋白（CRP）白细胞（WBC）血沉（ESR）对急性炎症的反应出现升高、消退时间CRP浓度在炎症进程开始后 46h明显上升；36h50h达高峰（可为正常值的100倍1000倍），当感染被控制后血的CRP水平迅速下降wbc升高较慢，在炎症早期WBC不如CRP出现的快；治疗后变化缓慢* 一般23d才开始升高,有效治疗后,血沉几周后仍不降至正

9、常影响因素不受病人的个体差异、机体状态和治疗药物的影响易受年龄、日间变化、妊娠与分娩、机体抵抗力、药物治疗等多种混杂因素的影响 ,解热镇痛药、抗生素均可使WBC降低易受年龄、性别、温度、贫血、血沉管位置、药物等因素影响相关疾病的活动性（细菌感染）CRP量的动态变化能反应疾病的活动性* 在细菌感染时增高,而病毒感染时不增高升高的幅度与细菌感染的程度呈正相关不受抗生素、免疫抑制剂和激素的影响,直到炎症吸收CRP才恢复正常wbc量的变化不能反应疾病的活动性* WBC正常范围较宽，一些WBC基数低的患儿，轻度升高不会超过正常范围上限；部分细菌感染时，患儿WBC不能相应提高，WBC计数及分类指数变化不显

10、著无相关性间接测量纤维蛋白的水平,但其变化范围在病人与健康人之间交叉较大,因而对其正常结果的制定受到影响细菌或病毒感染鉴别能（显著性差异）不易（部分差异不显著）不是可靠指标，尤其是小婴儿不能（无显著差异）血培养：至少需要48h，结果滞后，且阳性率低，标本易污染；血培养阴性也不能完全排除败血症*林晓.小儿感染性疾病血清crp测定的意义.中国实验诊断学，2005，1：78. 194CRP可以辅助细菌与非细菌感染间的鉴别，判断组织炎症或损伤的程度，而且有利于观察患者对治疗的反应及术后监测快速定量测定CRP，可快速指导临床用药，避免对病毒感染或可能自限性表皮细菌感染的病人滥用抗生素hsCRP的临床应用

11、AS形成过程把hsCRP纳入常规的胆固醇筛查:1)、提高对心血管风险预测的水平，而不再单独依赖于LDL-C的预测2)、hsCRP浓度的升高可以筛选出胆固醇水平正常，但未来心血管病事件的高风险无症状者1. 对健康人群首发心血管事件的预测hsCRP的临床应用中年男性未来心肌梗死的相对发病率脂蛋白（a）高半胱氨酸胆固醇总量纤维蛋白原组织型纤溶酶原激活物抗原胆固醇总量：高密度脂蛋白胆固醇量超敏C反应蛋白超敏C反应蛋白+胆固醇总量/高密度脂蛋白胆固醇量未来心肌梗死的相对发病率Ridker PM. Ann Intern Med 1999;130:933-937.引发心血管疾病的危险因素：妇女健康研究 脂蛋

12、白a高半胱氨酸白细胞介素6胆固醇总量低密度脂蛋白胆固醇可溶性细胞间粘合分子血清淀粉样蛋白A脂蛋白BTC:HDL-C超敏C反应蛋白hsCRP+TC:HDL-C未来冠心病的发病率Ridker PM et al. N Engl J Med 2000;342:836-843.hsCRP (mg/L)Risk3 HighRidker PM. Circulation. 2003;107:363-369. 02468Follow-up (years)0.950.960.970.980.991.001 mg/L1 to 3 mg/L160130 - 160130 3.0Multivariate Relativ

13、e RiskLDL CholesterolhsCRP mg/LhsCRP用于预测心血管事件的生存率联合hsCRP和LDL-C预测心血管事件的生存率Ridker PM et al. N Engl J Med 2002;347:1557-1565心血管事件的生存率当冠心病患者血清中hsCRP 浓度每增加一个标准差时，发生非致命性心肌梗死的相对危险增加45 % hsCRP 可作为冠心病患者病情恶化及发生心梗危险的独立预报因子，提示可利用hsCRP 来区分高危险和低危险患者2. 冠心病患者再发心血管事件的预测hsCRP的临床应用Chew DP, et al. Circulation. 2001;104

14、:974-975.6.0 %9.6 %12.3 %2.3 %0.4 %0 %0 %15.3 %0 %5 %10 %15 %20 %11mg/LDeathMI(n=216)(n=218)(n=227)(n=216)*2 for trend=0.001*2 for trend=0.003*hsCRP Quartiles (mg/L)hsCRP预测冠状动脉支架置入患者的预后123401234安慰剂hsCRP 四个水平浓度3. 监测药物疗效hsCRP升高（2.1mg/L）的健康男子，服用阿司匹林可使未来心梗危险降低60%心肌梗死相对发生率阿司匹林hsCRP的临床应用hsCRP用于他汀类药物治疗Ridk

15、er PM et al. N Engl J Med 2008;359:2195-2207JUPITER2008年美国心脏协会：JUPITERJustification for the Use of statins in Prevention: an Intervention Trial Evaluating Rosuvastatin验证他汀类药物干预作用瑞舒伐他汀评估试验JUPITERJUPTER效应：九大行星位于太阳的同一侧时可能加剧地球上的地震活动和气候突变 JUPITER朱庇特，罗马神话中的宙斯神，众神之王 JUPITERAHA November 9, 2008A Randomized

16、Trial of Rosuvastatin in the Preventionof Cardiovascular Events Among 17,802 Apparently Healthy Men and Women With Elevated Levels of C-Reactive Protein (hsCRP):The JUPITER TrialJUPITER试验为心血管一级预防领域带来了具有震撼性的研究结果。研究的结果提示：对于hsCRP2 mg/L的健康人群，即使血脂水平正常或达标，仍应积极给予他汀药物控制hsCRP水平以预防冠心病、脑卒中等心脑血管事件JUPITER 研究设计脂质

17、CRP耐受性脂质CRP耐受性HbA1C安慰剂 导入 16 2430413最终3-4年 6个月随访:周数:随机化 脂质CRP耐受性20 mg 瑞舒伐他汀(n=8901)安慰剂 (n=8901)导入/合格无CAD史 男性50岁女性60岁LDL-C 130 mg/dLCRP 2.0 mg/LCAD=冠状动脉疾病; LDL-C=低密度脂蛋白; CRP=C-反应蛋白; HbA1C=糖化血红蛋白N Eng J Med 2008;359:2195-207JUPITER ：主要终点的组分主要终点 251 (1.36) 142 (0.77)0.560.46-0.69 0.001*(首次发生心血管死亡、心梗、卒中

18、、不稳定心绞痛、动脉血管成形术的时间)非致死性心梗 62 (0.33) 22 (0.12)0.350.22-0.58 0.001*致死性或非致死性心梗 68 (0.37) 31 (0.17)0.460.30-0.700.0002非致死性卒中 58 (0.31) 30 (0.16)0.520.33-0.800.003致死性或非致死性卒中 64 (0.34) 33 (0.18)0.520.34-0.790.002动脉血管成形术 131 (0.71) 71 (0.38)0.540.41-0.72 0.0001不稳定性心绞痛 27 (0.14) 16 (0.09)0.590.32-1.100.09心血

19、管死亡、卒中、心梗 157 (0.85) 83 (0.45)0.530.40-0.69 0.001*血管成形术或不稳定性心绞痛 143 (0.77) 76 (0.41)0.530.40-0.70 0.001*安慰剂 瑞舒伐他汀 HR 95% CI p值n=8901 n=8901 n(发生率*) n (发生率*)HR 危险度; CI 可信限* 发生率是每100患者年；; 由于不稳定性心绞痛而住院; *事实上P值 65 岁9,261性别0.80男性11,001女性6,801种族0.57白人12,683非白人5,117高血压病0.53是10,208否7,586地区0.51美国或加拿大6,041其他1

20、1,761代谢综合征0.14是7,375否10,296CHD的家族史0.07是2,045否15,684Framingham 风险积分0.9910%8,88210%8,895JUPITER：亚组分析N Eng J Med 2008;359:2195-2070 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 1.2JUPITRhsCRP (mg/L)LDL (mg/dL)Months012243648TG (mg/dL)HDL (mg/dL)MonthsJUPITEREffects of rosuvastatin 20 mg on LDL, HDL, TG, and hsCRPLDL decrease 5

21、0 % at 12 months hsCRP decrease 37 % at 12 monthsHDL increase 4 % at 12 monthsTG decrease 17 % at 12 months hsCRP用于他汀类药物治疗安慰剂瑞舒伐他汀心血管疾病的相对发生率Ridker PM et al. N Engl J Med 2008;359:2195-2207.血脂正常而hsCRP升高人群早期使用他汀类药物治疗可使发生心血管事件的风险几乎减半 44%hsCRP用于他汀类药物治疗安慰剂瑞舒伐他汀心血管疾病的死亡率Ridker PM et al. N Engl J Med 2008

22、;359:2195-2207.4. 预测心力衰竭hsCRP的临床应用Scirica BM, et al. Clinical Chemistry 2009;55:267-253.4. 预测心力衰竭或死亡hsCRP的临床应用Scirica BM, et al. Clinical Chemistry 2009;55:267-253.研究报道患者在入院时hsCRP浓度5 mg/L，则任何原因导致的死亡率均升高50至330不等如入院时患者hsCRP浓度10 mg/L，死亡危险性成倍增加5. 预测所有因素的死亡率作为一项独一无二的死亡危险性分选标志物， hsCRP应在患者入院时进行常规检测，并根据检测结果

23、来分选出需要特别监护的高危患者Marsik C et al. Clin Chem 2008;54:343-349.建议：CRP到心内科、急诊科hsCRP的临床应用hsCRP的检测费用远小于其他心血管疾病检查项目的费用，hsCRP筛查是高度有效的美国一些临床医师已将hsCRP检测作为每年健康体检的内容之一hsCRP的临床应用在一级预防中，将hsCRP与HDL-C、 LDL-C、TC一起检测，特别是结合LDL-C或TC/HDL-C进行分析在二级预防中，将hsCRP同cTnT一起检测。特别适合急诊有胸痛症状、但cTnT正常的患者，此时hsCRP升高预示着短期和长期的发病危险增加hsCRP的临床应用1

24、 mg/L3 mg/L10 mg/LLowRiskModerate RiskHighRiskAcute Phase ResponseIgnore Value, Repeat Test in 3 weeks100 mg/LAdapted from Ridker PM. Circulation. 2003;107:363-369.hsCRP对心血管疾病风险预测的临床应用美国心脏学会(AHA)和美国心脏病学会(ACC)关于冠脉和其他动脉粥样硬化性血管疾病的二级预防指南更新版提出，对于所有CHD以及其他动脉粥样硬化性疾病患者，应该将LDL-C降至2.6 mmol/L(100 mg/dl)，并且将LDL-C水平进一步降至1.8 mmol/L(70 mg/dl)最为理想 美国疾病控制预防中心（CDC）与美国心脏协会（AHA）建议，可根据hs-CR