皮肤淋巴瘤诊疗和治疗进展课件

1、独特之处T免疫表型为主：T细胞亚型占75%，B细胞亚型占25%皮肤T细胞淋巴瘤的病程表现多为多阶段过程皮肤内含的细胞因子和免疫细胞是唯一能影响皮肤淋巴瘤细胞生物学行为的微环境同一组织学类型的原发性皮肤和淋巴结性淋巴瘤，在癌基因、表面抗原表达和临床预后上往往不同。除少数亚型外，原发皮肤淋巴瘤大多进展缓慢，有自发消退倾向，预后良好。治疗策略与系统性淋巴瘤明显不同WHO/EORTC 分类Willemze R, et al. Blood. 2005;105:3768-3785.CTCL, NK-cell 淋巴瘤蕈样霉菌病(MF)及其变异型 嗜毛囊样MF Paget样网织细胞增生症（局限性疾病） 肉芽肿

2、性皮肤松弛症Szary 综合症成人T细胞淋巴细胞白血病/淋巴瘤原发皮肤CD30+T细胞淋巴组织增生性疾病 原发性皮肤间变性大细胞淋巴瘤 淋巴瘤样丘疹病皮下脂膜炎样T细胞淋巴瘤结外NK/T细胞淋巴瘤，鼻型原发性皮肤外周T细胞淋巴瘤，非特殊型原发性皮肤侵袭性嗜表皮性CD8+细胞毒性T细胞淋巴瘤（暂定）皮肤T细胞淋巴瘤（暂定）原发性皮肤小中CD4+T细胞淋巴瘤（暂定）WHO/EORTC 分类Willemze R, et al. Blood. 2005;105:3768-3785.皮肤B细胞淋巴瘤原发皮肤边缘区B细胞淋巴瘤原发皮肤滤泡中心淋巴瘤原发皮肤弥漫大B细胞淋巴瘤，腿型原发皮肤弥漫大B细胞淋巴瘤

3、，其他类型血管内大B细胞淋巴瘤前驱淋巴母细胞白血病淋巴瘤CD4+CD56+血液系统恶性疾病表皮真皮表皮、真皮乳头层、真皮下组织、附件周围是典型T淋巴细胞浸润区域 ，相当于淋巴结的副皮质区和滤泡间区。真皮中、下层及其血管周围是B淋巴细胞区域。皮肤免疫系统皮肤免疫系统的细胞成分角质形成细胞：分泌许多细胞因子；辅助朗格汉斯细胞摄取和递呈抗原淋巴细胞：主要为CD4+T淋巴细胞，其次为CD8+T细胞；主要分布为真皮乳头内的毛细血管后小静脉丛周围；亲表皮特性朗格汉斯细胞：递呈抗原，分泌许多T淋巴细胞反应过程中所需细胞因子，并能控制T淋巴细胞迁移。皮肤免疫系统的分子 细胞因子：主要由角质形成细胞产生，其次为

4、朗格汉斯细胞、T淋巴细胞等IL-1促进角质形成细胞、成纤维细胞增殖IL-6刺激表皮增殖IL-8中性粒细胞趋化，促进T淋巴细胞亲表皮第五版 皮肤性病学MF恶性T淋巴细胞表面标记CD3 and T-cell receptorCD4 (TH 2 subtype)CD45RO (Memory T Cell)CLA (Cutaneous Lymphoid Antigen)LFA-1CD26 (-)/(+)CD25 (+)/(-)CD7 (-)/(+)CCR4蕈样霉菌病的分子病理机制Girardi M et al. N Eng J Med. 2004;350:1978-1988. 亲表皮现象血管从血管中迁

5、移出表皮Pautriers 微脓肿真皮CLACCL17内皮细胞CCR4E-selectinT 细胞T 细胞朗格汉斯细胞TCRE7CCR4MHC-IICCL22CD4E-cadherin历史回顾Patient Lucas (Monographie des Dermatoses, Alibert, 1832).原发皮肤T细胞淋巴瘤(CTCL)蕈样霉菌病(MF)最常见的皮肤CTCL斑片、斑块和/或肿瘤典型病理组织学特点恶性淋巴细胞表皮浸润脑回核恶性淋巴细胞来源自成熟T辅助细胞，因此表达CD4是其标志。亲表皮 (Pautriers 微脓肿)早期皮损可见反应性良性T淋巴细胞CTCL 分期: T1, T2

6、 大约有50%-70%的MF/SS表现为局限性皮肤斑片或斑块T1T2Kim, Y. H. et al. Arch Dermatol 2003;139:857-866CTCL 分期: T3 肿瘤期从斑片或斑块缓慢进展所致肿瘤期患者预后较差CTCL 分期: T4 (续)预后不良因素PAS染色阳性免疫表型：CD4 阳性，CD7阴性循环中大量 Szary 细胞IV 期/Szary综合症CTCL 分期: T4 MF/Szary 综合症：广泛红皮病 累及外周血顽固瘙痒Sausville EA, et al. Ann Intern Med. 1988;109:372-382.Schester GP, et

7、al. Blood. 1987;69:1-9.MF的病理组织学表现真皮内小淋巴细胞浸润，在表皮内可见Pautriers微脓肿MF 组织病理免疫表型典型免疫表型: CD4+, CD8-, CD26-, CD45RO+ 经常丢失全T细胞表面标志CD5和/或CD7早期病变 反应性CD8+T淋巴细胞浸润皮肤树突细胞T细胞受体克隆重排有助诊断肿瘤期Pautrier微脓肿CD3-CD7-肿瘤期丧失亲表皮性；泛T细胞标志缺失MF: 推荐检查常规检查包括:详细的病史和仔细的体格检查，尤其应注意皮肤、淋巴结、肝和脾情况全血细胞计数、手工白细胞分类外周血涂片计数Szary 细胞数量生化检查乳酸脱氢酶(LDH)如有

8、肿大淋巴结，应进行活检MF:其他检查 外周血流式细胞术检测CD2、CD3、CD4、CD5、CD7、CD8、CD20、CD26、CD45RO，PCR检测TCR重排。可溶性白细胞介素2受体影像学检查 (CT scans) AB的患者前后及侧位胸部X线检查，可行全身淋巴结超声检查。A的患者应进行胸腹盆腔的CT检查，有条件可做正电子发射计算机断层显像（PET-CT）检查鉴别诊断CD30+ 皮肤T细胞淋巴瘤CD30- 皮肤T细胞淋巴瘤 外周T细胞淋巴瘤，非特指型淋巴瘤样丘疹病皮下脂膜炎样T细胞淋巴瘤临床特征基本条件：持久性和（或）进行性加重的斑片或薄斑块附加条件：非日光暴露区大小及形状可变异皮肤颜色异常

9、满足基本条件后，具备一个附加特征得1分，两个及三个附加特征得2分组织病理学基本条件：表浅的淋巴样浸润。附加条件：不伴海绵水肿的淋巴样细胞嗜表皮性，淋巴样细胞的非典型性。满足基本条件后，具备一个附加特征得1分，两个附加特征得2分分子生物学克隆性TCR基因重排重排阳性得1分免疫病理浸润T 细胞中CD2,CD3和（或）CD5阳性率低于50%浸润T 细胞中CD7阳性率低于10% 相对于真皮而言，表皮内T细胞的CD2,CD3，CD5，CD7缺失只要符合任何一项或同时符合几项，就得1分早期MF的诊断积分系统Szary 综合症弥漫性的红斑，广泛的淋巴结肿大和在外周血中出现大量的Szary肿瘤细胞称为SS的三

10、联征。 其他表现：严重瘙痒、睑外翻、脱发、手-脚掌皮肤过度角化。 ISCL建议SS的诊断至少应该符合下列一条：Szary细胞计数绝对值1109L；流式细胞术检测CD3或CD4淋巴细胞比例增高，并且CD4CD810；T细胞表面标志（CD2、CD3、CD4、CD5）表达异常，CD7表达缺失或者CD4CD7淋巴细胞比例40%有助于诊断；Southern杂交或PCR发现T细胞克隆增殖；存在染色体异常的T细胞克隆。.预后比较差:中位生存期 20-36 个月MF的TNM(B)分期T (皮肤)T1：局限性丘疹或斑块占皮肤面积10%以下T1a:只有斑片T1b:斑块斑片T2：广泛性丘疹或斑块占皮肤面积10%以上

11、T2a: 只有斑片T2b: 斑块斑片T3：出现一个或一个以上的皮肤肿瘤（直径1cm）T4：红皮病（80%体表面积）Blood 2007;110(6):1713-22N (淋巴结)N0：临床无淋巴结受侵；无需活检N1：临床有异常淋巴结肿大，病理为Dutch 1级或NCI LN0-2N1a:克隆阴性N1b:克隆阳性N3：临床有异常淋巴结肿大，病理为Dutch 34级或NCI LN4;克隆阳性或阴性Nx：临床有异常淋巴结肿大,未经病理证实Blood 2007;110(6):1713-22M (内脏器官)无内脏器官受侵有内脏器官受侵（须指名受累器官，并经病理证实）B (外周血)B0：外周血中5%的淋巴

12、细胞为不典型淋巴细胞B0a:克隆阴性B0b:克隆阳性B1：外周血中5%的淋巴细胞为不典型淋巴细胞B1a:克隆阴性B1b:克隆阳性B2：外周血高肿瘤负荷，至少具备下列条件之一：Szary细胞计数1109LCD4+或CD3+细胞比例增高，并且CD4CD810CD4+T细胞增加，免疫表型异常，CD4+CD7-40%或者CD4+CD26-30%Blood 2007;110(6):1713-22淋巴结受侵犯程度Blood 2007;110(6):1713-22TNMBA1000，1B2000，11，21，200，1B30-200，140-200，1A40-200B40-201A11-40-202A21-

13、4300-2B1-40-310-2 MF临床分期CTCL: 生存期与临床分期CTCL生存期因临床分期而不同各临床分期之间生存期很少重叠 IA: 生存期与正常人群相似 IB: 5年生存率 85%进展期患者预后较差，生存期较短IV 期CTCL:中位生存期 2.5 年Kim, Y. H. et al. Arch Dermatol 2003;139:857-866CTCL: 预后低危组: TNM分期IA, IB, IIA. 生存期: 12 年中危组: TNM 分期 IIB, III, IVA 伴 LN3 级淋巴结病变生存期: 2-3 年高危组: TNM 分期IVB, IVA 伴LN4级淋巴结病变: 2

14、 yearsFoss FM, Sausville EA. Hematol Oncol Clin North Am. 1995;9:1011-1019.主要特点是恶性淋巴细胞浸润深部毛囊和毛囊周围组织，而不浸润表皮。好发于头颈部皮肤 5年生存率大约70%80%，与经典MF肿瘤期患者相似。MF变异型：嗜毛囊样MF MF变异型：Paget样网织细胞增生症好发于肢端局限的缓慢增殖的斑片或斑块放疗或手术切除均可获得良好效果，很少发生肿瘤相关死亡MF变异型：肉芽肿性皮肤松弛症非常罕见腋窝、颈部、乳房和腹股沟皮肤松弛，形成下垂皱折病理特征为克隆性T细胞肉芽肿性皮肤浸润，并破坏弹性蛋白纤维大多数表现为惰性的临

15、床病程CTCL: 总体治疗策略CTCL:局部治疗局部皮质激素局部氮芥 (NM)Mechlorethamine局部贝沙罗汀软膏局部卡莫司汀光疗法UVBPUVA放疗局部放射治疗全身皮肤电子束照射（TSEBT）CTCL: 系统治疗维甲酸及其衍生物贝沙罗汀胶囊异维甲酸胶囊阿昔曲汀氨甲喋呤糖皮质激素/瘤可宁干扰素体外光波疗法联合化疗Denileukin diftitox其他生物调节剂CTCL 治疗选择 IA期 IB, IIA期 IIB期 III期 IVA, B期Denileukin Diftitox 电子束照射治疗光分离置换法 IFN Bex光分离置换法UVB局部皮质激素贝沙罗汀软膏PUVA ( IFN

16、 or Retinoid)局部氮芥贝沙罗汀胶囊化疗或 AlloSCT化疗 或AlloSCTWintrobes textbook of Clinical Hematology CTCL: 局部治疗局部氮芥治疗作用机制： 烷化剂, 诱导迟发超敏反应可能是作用机制之一水剂或者药膏,每日一次取得CR后应用 2-3 个月 (应用更长时间不能降低复发率)对斑片和斑块期都有效T1 (n = 107) OR 93%; CR 65%; 5-year relapse free rate, 52%T2 (n = 88) OR 72%; CR 34%; 5-year relapse free rate, 19%Kim

17、 YH. Dermatol Ther. 2003;16:288-298.Kim YH, et al. Arch Dermatol. 2003;139:165-173.局部氮芥治疗副作用刺激性皮炎 25% (油膏) 过敏性皮痒 66% (水剂), 10% (油膏) 局部涂抹吸收微量，因此不会发生骨髓抑制。可能轻度增加非黑色素瘤的发生风险（仍然有争议）Kim YH. Dermatol Ther. 2003;16:288-298.Kim YH, et al. Arch Dermatol. 2003;139:165-173.局部贝沙罗汀治疗作用机制：选择性地与RXR受体家族（维甲酸X-受体）结合用法:

18、 1% gel, 患处涂抹, 超出患处1-2 cm 第一周隔日一次，第二周每日一次，耐受剂量为一日四次副作用刺激性 “维甲酸” 皮炎, 70%降低使用频率，中效类固醇Zhang C, Duvic M. Dermatol Ther. 2003;16:322-330.Kempf W, et al. Hematol Oncol Clin N Am. 2003;17:1405-1419.RARE9-cis-RARARRXRtrans-RA调控基因转录局部贝沙罗汀治疗对斑片和斑块都有效: I-II期临床试验 (n = 67): OR 63%, CR 21%初治患者, OR 75%接受过治疗患者, OR

19、67%中位反应出现时间, 5 mos中位反应持续时间, 25 mos III期临床试验 (n = 50), 难治 IA, IB, IIA 患者: OR 44%, CR 8%Breneman et al. Arch Dermatol. 2002;138:325-332.Heald et al. J Invest Dermatol. 2000;114:840 Abstract 545.光疗法机制: 诱导T细胞凋亡, 可能会导致 Langerhans细胞凋亡 窄波UVB 补骨脂素（Psoralens） + UVA = PUVABaron ED, Stevens SR. Dermatol Ther.

20、2003;16:303-310.UVAUVB290 nm320 nm400 nm窄波 UVB311 nmPUVA 治疗MF有效率IA: 54/60 (90% CR), 31% 复发IB: 88/116 (76% CR), 56% 复发IIA: 7/9 (78% CR), 71% 复发III: 11/18 (61% CR), 100% 复发毒副作用皮肤红斑口服8MOP可以引起恶心、呕吐和肝功能异常远期并发症包括黑色素瘤和其他皮肤癌风险增加。 Baron ED, Stevens SR. Dermatol Ther. 2003;16:303-310.Herrmann JJ, et al. J Am

21、Acad Dermatol. 1995;33:234-242.电子束照射治疗(EBRT)全皮肤 EBRT适用于广泛的斑块皮损或肿瘤期适用于红皮病每次1.5-2.0 Gy， 9-10 周完成 总剂量: 30-36 Gy局部 EBRTTumors: 9-12 MeV with 2 cm margins总剂量: 20-30 Gy原理：淋巴细胞对放疗非常敏感，穿透力10-15mm，可避免损伤皮下组织Hoppe RT. Dermatol Ther. 2003;16:347-354.Jones GW, et al. Hematol Oncol Clin N Am. 2003;17:1421-1434.全皮

22、肤EBRT疗效Hoppe RT. Dermatol Ther. 2003;16:347-354.Jones GW, et al. Hematol Oncol Clin N Am. 1995;9:1057-1076.Jones GW, et al. Hematol Oncol Clin N Am. 2003;17:1421-1434.Efficacy (n = 561 combined analysis, OR rates 100%)分期完全缓解率, %2.5年无复发生存率, % IA84-9664-73IB56-8135-40llA63-7421-37llB24-537-26lll26-501

23、0-2315年无进展生存率早期病变 (IA, IB, IIA) 25%晚期病变 (IIB, III, IV) 80%): 通常需要降脂药物干预治疗如果甘油三酯水平超过350mg/dL应该及时予阿伐他汀或非诺贝特等降脂药治疗避免使用吉非洛齐，因为它可以增加贝沙罗汀血药浓度，反而加重高脂血症应用贝沙罗汀前一周开始低脂饮食对于有糖尿病等代谢性疾病的患者可以小剂量开始缓慢加量白细胞降低（11%左右）中枢性甲状腺功能减退（30%-70%）Zhang C, Duvic M. Dermatol Ther. 2003;16:322-330.Kempf W, et al. Hematol Oncol Clin

24、N Am. 2003;17:1405-1419.口服贝沙罗汀治疗CTCL体外光分离疗法全 血红细胞白细胞WBC8-甲氧补骨脂素紫外光 A光激活回输给患者回输给患者治疗方案: 每次3小时，连续2天；每四周一次病程短（2年）、外周血异形淋巴细胞数不多，且CD8+ T淋巴细胞和NK细胞计数正常的Szary综合征患者最适宜接受ECP治疗。可能的机制：诱导淋巴细胞凋亡导了单核细胞到树突状细胞的分化DC细胞吞噬凋亡的淋巴细胞，并向细胞毒T细胞递呈肿瘤抗原Zic JA. Dermatol Ther. 2003;16:337-346.体外光分离疗法分期病例数OR, %CR, %IB256428IIA25562

25、4IIB195326III283618IVA865120IVB11279Skin stage T175743Skin stage T2686228Skin stage T3443216Skin stage T42245815Szary syndrome1054310Zic JA. Dermatol Ther. 2003;16:337-346.体外光分离疗法化疗很高的反应率，但是并不能延长生存期，反应期6个月只能用于姑息治疗、减轻症状肿瘤破坏了皮肤的完整性，在化疗后骨髓抑制可能会发生威胁生命的严重感染口服制剂或一些新药:Deoxycoformycin（喷司他丁）Gemcitabine（吉西他滨）: II 期临床试验 (N = 32)，未经治疗CTCL， 7 (22%) CR, 17 (53%) PR聚乙二醇脂质体多柔比星: 34例 CTCL患者,15 CR (DFS 13.3 个月), 15 PRKuzel TM. Dermatol Ther. 2003;16:355-361.Pichardo DA, et al. Leuk Ly