儿科学课件：11-原发性免疫缺陷病

1、免疫缺陷病 Immunodeficiency, ID提 纲免疫学理论简要复习儿童免疫系统发育及特点免疫缺陷病概述原发性免疫缺陷病的命名和分类原发性免疫缺陷病的共同临床表现原发性免疫缺陷病的实验室过筛检查原发性免疫缺陷病的治疗原则继发性免疫缺陷病免疫的本质：识别自身，排除异己！免疫学基础理论复习免疫防御：抗感染免疫 免疫自稳：识别和清除衰老 损伤和死亡的细胞 免疫监视：识别和清除突变细胞， 防止肿瘤； 经典免疫学 现代免疫学免疫学基础理论复习免疫系统的基本功能免疫系统的组成免疫器官和组织中枢免疫器官：骨髓和胸腺外周免疫器官：淋巴结、脾脏免疫细胞 T、B淋巴细胞和吞噬细胞等免疫活性分子 免疫球蛋白

2、、细胞因子和其他免疫分子等免疫学基础理论复习免疫基础理论免疫反应类型非特异性免疫 （天然免疫、固有免疫） 屏障机制：皮肤黏膜、血脑屏障、溶菌酶 细胞吞噬系统：单核巨噬细胞、中性粒细胞、自然杀伤细胞 补体系统特异性免疫（适应性免疫反应 ） T和B淋巴细胞执行T细胞：细胞免疫B细胞：体液免疫SLSCProBCFUMPMNPletRBCPreBPTTBCD8+PlasmaCD4+TH1TH2IgMBPlasmaIgAIgAIgMBPlasmaIgGIgGBPlasmaIgEIgETHYMUS Epi .BM免疫系统的发育IFN-.IL-2IL-4. 5 .10CTLBone marrowCD3+免疫

3、反应 第一阶段 抗原提呈 第二阶段 淋巴细胞增殖 第三阶段 免疫效应 第四阶段 淋巴细胞凋亡免疫学基础理论复习抗原提呈TCRMHCIICD4 CD3吞噬细胞T 细胞AgIgAIgMIgGIgET CD40L TCR CD28 Ag I L-6 I L-5 I L-4B CD40 MHCB7Receptors儿童免疫系统发育及特点适应性细胞免疫（T细胞免疫）胸腺：是T细胞分化成熟的场所胚胎第6周，3、4 咽囊上皮细胞发育而来出生时与体重之比最大儿童免疫系统发育及特点适应性细胞免疫（T细胞免疫）T细胞出生时数量已达成人水平，已具有免疫应答能力CD4/CD8较高，2岁时达成人水平细胞因子 调节免疫应

4、答及免疫细胞与炎性细胞的相互反应 新生儿呈Th2偏移儿童免疫系统发育及特点适应性体液免疫（B细胞免疫）骨髓：是B细胞分化成熟的场所B细胞在抗原刺激和细胞因子诱导分化为浆细胞 产生免疫球蛋白（Ig）足月新生儿B细胞数量略高于成人儿童免疫系统发育及特点适应性体液免疫（B细胞免疫）免疫球蛋白（Ig） 是B细胞分化为浆细胞的产物 分为IgG、IgA、IgM、IgD、IgE五类儿童免疫系统发育及特点适应性体液免疫免疫球蛋白IgG：唯一能通过胎盘的Ig，分为4个亚类脐血IgG大于或等于母体水平，早产儿较低母亲所给的IgG在6个月时逐渐消失，婴儿自身 的3个月后渐增多34个月最低，1岁时为成人的60%，67

5、岁达 成人水平14 12 10 8 6 4 2g/L 0.6 1 3 5 6ms 2 4 8 10 12yrsMaternal IgG Total IgG Baby IgG 生后血清免疫球蛋白IgG的浓度变化儿童免疫系统发育及特点适应性体液免疫免疫球蛋白IgM：不能通过胎盘胚胎第12周即能合成，个体发育最早的Ig脐血含量极低，新生儿脐血IgM过高提示宫内感染（ IgM 0.20.3g/L)34月为成人的50%，1岁时为75%，于68岁达成 人水平儿童免疫系统发育及特点适应性体液免疫免疫球蛋白IgA：不能通过胎盘个体发育最晚的Ig新生儿含量极低，增高亦提示宫内感染1岁时20%，12岁达成人水平分

6、泌型IgA具有粘膜局部抗感染作用，1岁时3%儿童免疫系统发育及特点适应性体液免疫免疫球蛋白IgD、IgE： 不能通过胎盘，含量极低 IgE与型变态反应有关 IgD作用尚不清楚 g /L14 12 10 8 6 4 2 1.8-0.6 4 8 12ms 2 4 8 10 12 yrsIgGIgMIgA生后血清免疫球蛋白的发育情况儿童免疫系统发育及特点儿童免疫系统发育及特点天然免疫吞噬系统循环吞噬细胞（大单核细胞和PMN）新生儿吞噬细胞功能暂时低下补体系统新生儿各补体成分和溶菌酶活性低于成人612月可达成人水平小 结 出生时免疫细胞及其生物学功能已发育成熟，新生儿时期暂时性免疫功能低下主要是由于在

7、宫内未接触抗原之故，免疫记忆尚未形成。 儿童免疫系统发育及特点免疫缺陷病概述 免疫缺陷病（ Immunodeficiency diseases, ID ）定义： 由于免疫细胞和(/或)免疫分子缺陷而致免疫功能缺陷。 免疫缺陷病分类-基因突变: 原发性免疫缺陷病(primary immunodeficiency,PID)- 环境因素相关:继发性免疫缺陷(Secondaryimmunodeficiency,SID) - 获得性免疫缺陷综合征（Acquired immunodeficiencsyndrome,AIDS)免疫缺陷病概述原发性免疫缺陷病概述定义是一组由不同基因缺陷导致免疫系统功能损害，导

8、致机体抗感染免疫功能低下的一组临床综合征，累及天然性免疫或获得性免疫应答。先天因素(多为遗传因素)引起的免疫功能障碍。 临床特征：反复感染、自身免疫性疾病、肿瘤原发性免疫缺陷病概述发病率 已发现有200多种 总发病率估计为1:10000 我国累计病例：36万例原发性免疫缺陷病病因病因不明，可能是多因素所致，已知的有：遗传因素宫内因素风疹病毒低Ig血症伴高IgMCMV严重联合免疫缺陷(SCID)原发性免疫缺陷病分类2013年 Dublin, Ireland（J Allergy Clin Immunol 2009）T细胞和B细胞联合免疫缺陷(SCID)以抗体为主的免疫缺陷 (XLA)其他明确定义的

9、免疫缺陷(WAS)免疫调节失衡性疾病（XLP）先天性吞噬细胞数量或/和功能缺陷（CGD）固有免疫缺陷自身炎症反应性疾病补体缺陷 临床实用分类联合免疫缺陷：T、B细胞异常抗体缺陷：主要为B细胞异常吞噬细胞数量和/或功能缺陷补体缺陷原发性免疫缺陷病的命名和分类原发性免疫缺陷病的构成比:抗体和细胞免疫联合缺陷 补体缺陷吞噬细胞缺陷 T细胞免疫缺陷 2%50%20%10% 18%抗体缺陷原发性免疫缺陷病的临床表现共同临床表现反复感染自身免疫性疾病易患肿瘤反复、慢性和难以控制的感染反复性呼吸道感染 - 严重细菌性感染( 肺炎, 败血症, 脑膜炎, 骨髓炎和其它） - 感染难以控制 - 严重病毒性感染 -

10、 机会感染 (卡氏肺囊虫, 隐孢子菌，支原体） 原发性免疫缺陷病的共同临床表现自身免疫性疾病 - 血液系统表现：自身免疫性溶血、 血小板减少、粒细胞减少 - 关节及软组织：关节痛、关节炎 - 系统性红斑狼疮原发性免疫缺陷病的共同临床表现易发生肿瘤 - 淋巴系统恶性肿瘤 - 白血病 - 实体肿瘤原发性免疫缺陷病的共同临床表现其他 - 家族史 - 生长发育迟缓 - 肝脾淋巴结肿大 - 扁桃体/淋巴结缺如原发性免疫缺陷病的共同临床表现几种常见的免疫缺陷病抗体缺陷病X连锁无丙种球蛋白血症（XLA，Bruton 病） 最早发现的PID，见于男孩 (Xq21.3-22, Btk)临床表现 612个月反复化

11、脓性感染 易患自身免疫性疾病 扁桃体、浅表淋巴结和脾发育不良实验室检查外周血缺乏成熟B细胞和Ig血清总Ig2g/L缺乏抗体应答X连锁无丙种球蛋白血症（XLA，Bruton 病）实验室检查外周血缺乏成熟B细胞，1%血清血清免疫球蛋白水平明显降低，总Ig2g/L，CD19，CD3 N或BTK基因突变外周血抗体应答低下：肺炎链球菌、流感嗜 血杆菌等疫苗接种后检测不到特异性抗体同型血凝素缺乏几种常见的免疫缺陷病抗体缺陷病SLSCProBCFUMPMNPletRBCPreBPTTBCD8+PlasmaCD4+TH1TH2IgMBPlasmaIgAIgAIgMBPlasmaIgGIgGBPlasmaIgE

12、IgETHYMUS Epi .BMCD3+免疫细胞的发育IFN-.IL-2IL-4. 5 .10CTLBone marrowThymus X连锁无丙种球蛋白血症分子缺陷致B细胞成熟受阻慢性肉芽肿病(CYBB)备解素缺陷（PFC）湿疹血小板减少综合征(WASP)严重联合免疫缺陷病（IL-2RG）X-连锁无丙种球蛋白血症（Btk） X-连锁 淋巴增生性疾病.(XLP）X-连锁高IgM血症（CD40L）22.322.221.1 2111.411.311.211.2 12 13 21 22 23 24 25 26 27 28pqX染色体及X连锁PID基因 XLA case1, 5y XLA case

13、2，19yXLA同胞兄弟，9y，7yX连锁无丙种球蛋白血症（XLA，Bruton 病） 早期诊断，规律IVIG替代治疗是改善预后的关键！3岁男孩，确诊XLA随访中，发热3周，CD19 6%，诊断 前B细胞白血病几种常见的免疫缺陷病抗体缺陷病高IgM综合症（HIM） HIM免疫表现主要是由CD40L-CD40途径缺陷(B细胞激活必需的途径), B细胞不能完成免疫球蛋白类别转换(CSR)和体细胞突变(SHM)必需的酶缺陷所引起。多为XL，IgG、IgA均降低，IgM正常或增高几种常见的免疫缺陷病抗体缺陷病IgAIgMIgGIgET CD40L TCR CD28 Ag I L-6 I L-5 I L

14、-4B CD40 MHCB7Receptors重庆医科大学附属儿童医院 Childrens Hospital, Chongqing University of Medical SciencesT - B cell interaction高IgM综合症（HIM）临床表现：对细菌,病毒,真菌和寄生虫易感性增高卡氏肺囊虫间质性肺炎(Pneumocystis jiroveci) (20-40%)隐孢子虫引起的长期慢性腹泻(Cryptosporidium)(30%)肝脏疾病常见, 表现为隐孢子虫感染引起的硬化性胆管炎(sclerosing cholangitis),慢性肝炎(乙肝,丙肝,巨细胞病毒肝炎)

15、,肝或胆道肿瘤.Van Hoeyveld E,Immunology. 2007 Apr; 120(4):497-501.几种常见的免疫缺陷病抗体缺陷病高IgM综合症（HIM）其他特点反复口腔溃疡和直肠炎（Oral ulcers and procititis）伴有中性粒细胞减少（Neutropenia）(50%). 贫血(Parvovirus B19)自身免疫病和肿瘤（Malignancies）.Van Hoeyveld E,Immunology. 2007 Apr; 120(4):497-501.几种常见的免疫缺陷病抗体缺陷病高IgM综合症（HIM）IgG、IgA ，IgM正常或缺乏特异性抗体

16、反应外周血T、B细胞数量正常慢性或周期性中性粒细胞减少，溶血性贫血与血小板减少蛋白质快速诊断: CD40L基因检测 CD40L/CD154/TNFSF5重庆医科大学附属儿童医院 Childrens Hospital, Chongqing University of Medical Sciences几种常见的免疫缺陷病抗体缺陷病几种常见的免疫缺陷病抗体缺陷病选择性IgA缺乏症： 最常见的PID，男女都可发生发病率：白种人、日本、中国临床表现 可无症状或患反复呼吸道感染 常伴自身免疫性疾病和过敏性疾病 大多预后较好实验室检查 IgA （0.05g/L)和/或SIgA 几种常见的免疫缺陷病抗体和细胞

17、免疫联合缺陷病严重联合免疫缺陷病（SCID）AR或X连锁遗传的SCID临床表现早期反复严重的霉菌、细菌和病毒感染可发生致死性疫苗病，处于GVH高危状态淋巴组织发育不良，胸腺甚小实验室检查外周血T、B细胞数量均显著降低血清Ig低或无几乎全无细胞免疫功能严重联合免疫缺陷病（SCID）实验室检查外周血T、B细胞数量均显著降低婴儿WBC中 L（淋巴细胞计数1500/L）X-SCID: IL-2RG突变CD3，CD19 N或，CD56+16（T-B+NK-） 几种常见的免疫缺陷病抗体和细胞免疫联合缺陷病SCID伴皮肤感染慢性肉芽肿病(CYBB)备解素缺陷（PFC）湿疹血小板减少综合征(WASP)严重联合

18、免疫缺陷病（IL-2RG）X-连锁无丙种球蛋白血症（Btk） X-连锁 淋巴增生性疾病.(XLP）X-连锁高IgM血症（CD40L）22.322.221.1 2111.411.311.211.2 12 13 21 22 23 24 25 26 27 28pqX染色体及X连锁PID基因几种常见的免疫缺陷病伴有其他特征的免疫缺陷病湿疹血小板减少伴免疫缺陷（WAS）X-连锁隐性遗传（Xp11.22)发病率：1/10万1/20万临床表现出血倾向、湿疹、感染常伴自身免疫性疾病和肿瘤实验室检查IgM ,同族血凝素，IgG正常血小板减少,体积小WASP（）慢性肉芽肿病(CYBB)备解素缺陷（PFC）湿疹血小

19、板减少综合征(WASP)严重联合免疫缺陷病（IL-2RG）X-连锁无丙种球蛋白血症（Btk） X-连锁 淋巴增生性疾病.(XLP）X-连锁高IgM血症（CD40L）22.322.221.1 2111.411.311.211.2 12 13 21 22 23 24 25 26 27 28pqX染色体及X连锁PID基因WAS, F, 10m ys 几种常见的免疫缺陷病吞噬细胞缺陷易患反复迁延的化脓性疾病慢性肉芽肿病（CGD）严重先天性中性粒细胞减少症（SCN）CGD:由于吞噬细胞NADPH氧化酶还原型辅酶缺陷使吞噬细胞不能有效清除过氧化氢酶阳性的微生物所致发病率约1/25万，大多数在1岁内起病，多

20、数为X连锁，男性患病；亦可AR-CGD，男女均可患病临床特征：自幼顽固的皮下组织化脓性感染；肺、淋巴结、肝和骨等处肉芽肿形成；NBT 0%，白细胞呼吸爆发功能下降可临床确诊治疗：抗生素CoSMZ，可预防细菌感染； 重组人干扰素，可增加白细胞呼吸爆发功能； 真菌感染：依曲康唑，常规推荐所有CGD病人服用几种常见的免疫缺陷病吞噬细胞缺陷慢性肉芽肿病(CYBB)备解素缺陷（PFC）湿疹血小板减少综合征(WASP)严重联合免疫缺陷病（IL-2RG）X-连锁无丙种球蛋白血症（Btk） X-连锁 淋巴增生性疾病.(XLP）X-连锁高IgM血症（CD40L）22.322.221.1 2111.411.311

21、.211.2 12 13 21 22 23 24 25 26 27 28pqX染色体及X连锁PID基因 （CGD，例5，2006年）CGD皮肤沙雷氏菌属感染 (XCGD病例1, 3y5m, 2003年)(XCGD病例1, 6y, 2006年)几种常见的免疫缺陷病补体缺陷临床表现 反复感染 易患风湿性疾病C3缺陷与抗体缺陷相似C2、C4缺陷多有SLE和膜性增殖性肾炎原发性免疫缺陷病的诊断诊断步骤 - 是否存在免疫缺陷 - 原发或继发 - 缺陷的类型和程度病史及体检实验室检查原发性免疫缺陷病的诊断病史感染史预防接种史：疫苗病GVHR其他异常家族史发病年龄体检和X线皮肤淋巴结，扁桃体、肝脾毛细血管扩

22、张先天畸形X线：胸腺；咽部腺样体实验室筛查（初筛、再筛）B细胞缺陷：血清Ig测定、血型抗体滴度、ASO； B细胞计数、IgG亚类测定T细胞缺陷：外周血淋巴细胞计数、X线胸腺影； T细胞及亚群计数、T细胞功能测定（增殖反应）吞噬细胞缺陷：WBC计数（PMN1.0 x109/L）、NBT； 功能测定（移动或趋化，吞噬或杀菌）补体缺陷：CH50、C3、C4； 其他补体成分及功能原发性免疫缺陷病的诊断实验室检查*T细胞检测外周血象和淋巴细胞计数*1.2X109/L提示T细胞缺陷皮肤迟发超敏反应*代表TH1细胞功能应同时进行5种以上抗原皮试T细胞及其亚群数量检测T细胞功能检测原发性免疫缺陷病的诊断实验室

23、检查*B细胞检测血清Ig量测定*抗体检测*天然抗体：血型抗体ASOB细胞计数原发性免疫缺陷病的诊断实验室检查*吞噬作用检测外周血中性粒细胞计数*1.0X109/L四唑氮蓝还原试验(NBT) *补体检测总补体 CH50、C3测定*慢性肉芽肿病(CYBB)备解素缺陷（PFC）湿疹血小板减少综合征(WASP)严重联合免疫缺陷病（IL-2RG）X-连锁无丙种球蛋白血症（Btk）X-连锁淋巴增生性疾病(XLP）X-连锁高IgM血症（CD40L）22.322.221.1 2111.411.311.211.2 12 13 21 22 23 24 25 26 27 28pq基 因 诊 断原发性免疫缺陷病的治疗

24、一般治疗预防和治疗感染保护性隔离用杀菌剂,疗程和剂量大细胞免疫缺陷者禁用活疫苗防止GVHR选择性IgA缺乏者禁忌输血和血制品原发性免疫缺陷病的治疗替代治疗静脉注射丙种球蛋白(IVIG)高效价免疫血清球蛋白(SIG)用于严重感染及预防血浆细胞因子酶原发性免疫缺陷病的治疗免疫重建胸腺组织移植胚胎胸腺胸腺上皮细胞造血干细胞移植(HSCT)骨髓干细胞移植脐血干细胞移植外周血干细胞移植胎肝基因治疗（ADA）造血干细胞移植造血干细胞移植是根治疗某些原发性免疫缺陷病的最佳方案，全球已有近万例病儿接受该治疗，成功率40-80%2岁6个月Wiskott-Aldrich syndrome(WAS)患儿在重庆医科大

25、学儿童医院经同胞（姐）供体同型骨髓移植后无病健康存活。图为患者母亲、患者和供髓的姐姐在一起。造血干细胞移植治疗PIDCase #DiseaseAge of SCTDonorFollow-up durationStatus1WAS3+yMatched sibling2y 8mHealthy2WAS3+y5/6 cord bloodDied of CMV infection +40d3WAS2+y5/6 cord blood1y6mHealthy4WAS2+y5/6 cord blood11mHealthy 5WAS3+y4/6 cord blood8mGvHD grade 26WAS4+yMat

26、ched sibling6m100% engraftment7HIM2+yMatched cord blood5+m100% engraftment8HIM3+yMatched cord blood2+m60% engraftment9WAS2+y5/6 matched cord blood1+m100% engraftment10WAS6+m5/6 matched cord blood1+m100% engraftment11SCID(IL-7Ra)8+m5/6 cord blood1y1mAlive with BCG problem12WAS6+m5/6 cord nllod1m？ Fun

27、gi and bacterial infection13WAS2+yHaplo sibling cord blood+13d？预 防做好遗传咨询，检出致病基因携带者， 并给予遗传学指导。对生育过性联遗传免疫缺陷病患儿者， 再次怀孕，应做产前检查继发性免疫缺陷病 由于出生后不利的环境因素所致（感染、药物、营养不良、外科、年龄等）导致机体免疫系统暂时性功能障碍。- 发病率很高，是儿童时期的常见病- 免疫系统广泛受累 (T, B,NK, PMN,M) ，但明显不如原 发性免疫缺陷病严重- 清除原发疾病或诱因后，免疫功能即能恢复正常 最常见临床表现：反复呼吸道感染继发性原发性继发性免疫缺陷病引起SID

28、的常见原因早产儿和未成熟儿遗传代谢性疾病营养紊乱感染性疾病恶性肿瘤与血液病风湿性疾病激素或免疫抑制剂、放射线尿毒症，糖尿病，蛋白质丧失性肠病，肾病综合征外伤与手术治疗原则：治疗原发病，去除诱因 小 结- 免疫缺陷病最常见的临床表现是反复和慢性感染- 确诊免疫缺陷病必须进行免疫学检查- 原发性免疫缺陷病是单基因遗传病，治疗原则是替代、干细胞移植和基因治疗- 继发性免疫缺陷病是最常见的免疫缺陷病，去除病因后免疫功能即可恢复思考题 免疫系统的本质（作用）？免疫器官（中枢、外周）？ 唯一能通过胎盘的Ig是？个体发育最早的Ig是？个体发育最晚的Ig是？思考题PID的分类？哪种最常见？PID的共同临床表现

29、？最常见的ID是？最常见的PID是？常用的实验室初筛方法？B细胞？T细胞?PID的治疗原则？ 思考题 免疫系统的本质（作用）？3大作用免疫器官（中枢、外周）？ 骨髓、胸腺；淋巴结、脾脏唯一能通过胎盘的Ig是？IgG个体发育最早的Ig是？IgM个体发育最晚的Ig是？ IgA思考题PID的分类？哪种最常见？抗体缺陷50%PID的共同临床表现？感染、自身免疫、肿瘤最常见的ID是？SID最常见的PID是？选择性IgA缺乏症常用的实验室初筛方法？B细胞？T细胞?PID的治疗原则？ 一般治疗、替代治疗、免疫重建、基因治疗主要参考书诸福棠实用儿科学.第7版.胡亚美主编医学免疫学.第三版.陈慰峰主编儿童免疫学

30、.杨锡强主编儿科学.薛辛东主编（八年制教材，第二版）儿科学.沈晓明 王卫平主编（五年制教材）儿科学.汪翼主编（专科教材）重庆医科大学附属儿童医院主要PID诊断疾病病 种临床表现特殊辅助检查基因分析1X连锁无丙种球蛋白血症（XLA）生后第半年即出现反复细菌机会性感染。血清IgG 2 g/L, IgM和IgA 0.2 g/L；B细胞缺乏（1%）Btk蛋白流式检测BTK2湿疹血小板减少伴免疫缺陷综合征（WAS）自幼难治性湿疹和血小板减少性出血，反复细菌和病毒感染、淋巴瘤、自身免疫性疾病，IgA肾病等。血常规：血小板减少和血小板体积减小。WASP蛋白流式检测、血小板电镜检查WASP3慢性肉芽肿病生后1

31、年表现出生长发育停滞，反复肺部、皮肤感染，淋巴结炎、卡介苗播散、脓肿或骨髓炎等。NBT，中性粒细胞呼吸爆发试验CYBB、CYBA、NCF1、NCF24严重联合免疫缺陷病（包括Omenn综合征）生后27月生长发育停滞、持续性腹泻、严重呼吸道感染和鹅口疮。淋巴细胞分类计数IL2Rc、IL-7R、RAG1、 RAG 25高IM综合征自幼反复感染、血清IgG、IgA降低、IgM升高或正常。CD40L、CD40蛋白流式检测CD40L、CD40、AID、UNG6白细胞粘附分子缺陷1型（LAD-I）脐带脱落延迟、自幼反复皮肤、粘膜等慢性、无脓、无痛性感染。外周血WBC持续增高。白细胞CD18缺乏。CD18蛋白流式检测ITGB27高IgE综合征反复金葡菌感染引起的皮肤脓肿和肺炎，肺大泡，念珠菌性甲炎，特殊面容(皮肤增厚，宽鼻梁，乳牙延迟脱落或不脱落，关节过度伸张，易骨折，脊柱侧弯)，湿疹，血清高IgE，嗜酸性粒细胞增多。Th17流式检测STAT38X连锁多内分泌腺病肠病伴免疫失调综合征(IPEX)自幼反复腹泻、自身炎症、