中国仿制药研发走势及审批展望-SFDA-张伟2011.11.17

1、中国仿制药研发走势及审批展望国家食品药品监督管理局药品注册司张 伟2011年11月17日 上海第二届仿制药国际论坛2010年仿制药论坛回顾及本届论坛展望仿制药的发展机遇药品注册管理法规环境对仿制药产业的引导仿制药注册数据分析和管理体制机制变革展望2010年仿制药国际论坛9月6-7日在北京举办,参会代表300余人.分四大版块:仿制药在美国、欧洲、日本和中国的发展和法规要求来自FDA、EMA、PMDA以及国际工业界的讲者介绍了仿制药对美欧医疗保健的影响及作用，阐述了仿制药在美国的研发和市场前景，日本仿制药的市场监管和定价体系同时还就仿制药和ICH、仿制药的质量评估、cGMP的可执行性、生物等效性及

2、GLP等内容进行分析和讲解来自中国SFDA和CDE的官员和专家介绍了中国仿制药的发展状况和技术审评要求，中国企业代表现身说法，通过实例阐述了中国仿制药走出国门面临的挑战2010年仿制药国际论坛论坛对我国仿制药的研发、生产、质量控制以及注册审评产生了积极影响，也对我国仿制药的发展与监管策略的研究提供了良好借鉴作用2010年仿制药国际论坛2010年9月6-7日在北京召开2011年第二届仿制药国际论坛11月17-18日在上海举办，参会代表300人左右主题；中国仿制药企业在欧洲及北美洲市场准入的优势及障碍来自FDA、EMA、加拿大卫生部、英国药品与健康产品局、WHO以及中国SFDA和CDE的官员和专家

3、将介绍全球仿制药法规要求的最新动态；业内专家将对全球仿制药市场的发展趋势进行分析；中外企业家将通过具体案例阐述仿制药如何进入国际市场2011年第二届仿制药国际论坛举办本次论坛的目的： 交流信息、分享经验、合作发展、实现共赢 积极推动国际合作和法规靠拢（协调）促进中国品牌仿制药走向国际市场全球仿制药产业的发展机遇公共卫生政策的影响 医改背景下，健康服务的购买方需要以合理的资源获得最多的健康服务，作为发展中国家，仿制药是公共卫生政策的重要支撑大量专利药专利到期 IMS的数据，到2015年，将有1600亿美元规模的药品专利过期 2015年全球药品消费量将达1.1万亿美元，其中仿制药至少占60%-70

4、%的市场份额跨国制药公司开始转向仿制药业务。高价值专利药专利集中到期图 20112015年世界专利过期药品的市场价值百万美元全球畅销药专利集中到期到2010年，治疗溃疡、降压调脂、抗菌、抗肿瘤等全球35种畅销药的专利将集中到期，市场预计销售额达820亿美元。“重磅炸弹”药物的研发速度远低于专利产品的过期速度。今后几年是药品专利到期的高峰，2011-2015年预计将有770亿美元销售的专利药到期全球仿制药市场的发展趋势全球仿制药市场发展迅速.在过去的十年中,市场增速是专利药的两倍以上.预计今年市场规模将超过1300亿美元。IMS预测未来五年内，仿制药保持10-14%的增速。仿制药在全球药品市场的

5、比重从2000年的7%，提高到目前的15%，预计到2015年将超过20%。全球仿制药市场的发展趋势美国联邦立法(Hatch一Waxman法案)扶持仿制药产业，仿制药占全美处方药市场比例从2007年的63上升到2008年年底的67，是仿制药消费大国之首德国、英国的仿制药占本国处方药市场比例也已超过50 日本的仿制药市场从2007年的3062亿日元增至2010年的3597亿日元(403亿美元)，增加175 %中国制药企业的竞争优势生产能力强，化工产品品种丰富。原料药和中间体1350多个品种，原料药和制剂产能世界第一仿制能力强，各种化合物和制剂仿制能力强低成本，原材料、劳动力、环境、管理、成本中国制

6、药企业的竞争劣势药物研发：投入资金不足，缺少有效的研发体系国际法规：内外法规差异大，存在技术壁垒国际营销：缺少对发达国家营销渠道的了解管理：质量管理不规范，缺少国际管理经验资金：药品国际注册、资本运营和市场开拓的资金需求较大医改和公共卫生的刚性需求创造机遇2011年基本医疗保障制度和3年内8500亿投入老龄化城镇化加速造成的医疗卫生刚性需求增长人均GDP超过3000美元后医药产业发展出现新的向上拐点研发产业转移和专利药集中到期的机遇以委托加工，合同定制，研发外包为主要形式产业转移10年内专利药集中到期的仿制药的增长机遇本土医药企业国际化选项创造机遇获得欧盟美国等地区国家国际注册认可多种形式的海

7、外布局包括并购和海外上市等中国仿制药行业发展的机遇中国仿制药未来发展的挑战与机遇挑战品种开发产业同质化竞争激烈，盈利不足导致的对研发整体投入不足，对仿制药产品再创新不足生产中缺乏国际标准和通行质量规范的依从，质量管理水平不高，产品竞争水平低销售上因品种同质化和制剂标准偏低以低水平价格竞争为主机遇国际国内的医疗卫生政策环境，创造了仿制药的政策需求未来专利药集中到期造成的仿制药的战略机遇部分企业已经开始国际标准的注册和海外战略，取得了积极进展高水平仿制和品牌仿制药概念的提出和实践研发的层级和阶段（1）高水平仿制研究解决可及性(可获得性和可负担性)问题（2）原靶点基础上跟踪性创新 （me-too,

8、me-better）解决知识产权和可及性问题（3）具有临床价值的全新靶点全新结构创新真正关注临床需要提供新的治疗手段从1.1类品种受理情况看，我国仍然以第一，二层级的创新为主创新的层次主要处于以仿制为主到仿创结合阶段仿制药的水平和对公共健康的意义低水平仿制药只关注仿制药与原研药质量标准的一致性仿制药关注仿制药与原研药临床疗效的一致性高水平仿制药临床疗效一致的情况下，还具有原研药没有的品质优势只有关注临床疗效一致的高水平仿制药可以解决发展中国家药品可及性问题，可以应对公共卫生需求低水平仿制或者仿标准的仿制不能很好的解决可及性问题，也无法满足公共卫生需求（一品两规）未来的政策走向研究鼓励高水平仿制

9、药的政策措施，引导仿制药的研发和生产水平提高中国仿制药产业针对不足的发展策略仿制药理念更新修改注册法规，提高对仿制的技术要求，引导企业仿品种而不是仿标准，真正抓住仿制的一致性要求品种结构不合理给予品种转让途径，鼓励医药集团优化产品结构，做大做强品牌仿制产品提高仿制药审评审批标准，营造良好的仿制产品注册环境制剂研究水平不足积极探索新的药用原辅材料管理制度，特别是辅料管理制度，引入国际通行管理规范，为高水平辅料的使用提供政策渠道保证药品供应链监管的完整与国际注册和生产标准的差距按照国际标准构建药品研究技术指导原则体系cGMP规范的出台，大幅引入了国外质量监管的技术标准CTD技术申报文件要求，引导企

10、业积极进行国际注册中国仿制药国际化发展路径原料药-精细原料-制剂国内市场-国外市场低端产品-高端产品贴牌产品-自主品牌调整结构、产品升级、开发拓展国内市场的同时，紧盯国际市场药品注册管理法规环境对仿制药产业的引导药品管理法规体系法律行政法规SFDA局令规范性文件药品研究技术指导原则The Laws System of Food and Drug Administration中国食品药品管理法规体系药品管理法食品安全法药品管理法实施条例医疗器械监督管理条例麻醉药品和精神药品管理条例疫苗流通和预防接种管理条例中药保护条例药品监督行政处罚程序规定药物非临床试验质量管理规范药物临床试验管理规范药品进口

11、管理办法药品经营许可证管理办法生物制品批签发管理办法医疗器械说明书、标签和包装标识管理规定药品生产监督管理办法医疗器械注册管理办法药品说明书和标签管理规定药品流通监督管理办法药品注册管理办法药品召回管理办法药品生产质量管理规范药品经营质量管理规范Provision and Requirement for Drug Registration 药品注册管理法规体系药品注册管理办法中药注册管理补充规定药品注册现场核查管理办法药品注册特殊审批程序管理规定药品技术转让注册管理规定新注册管理办法和配套文件发布后对仿制药发展的影响预期近期影响低水平重复申报减少仿制药注册技术要求和技术标准提高中期影响品种合理

12、流动，为品牌仿制药发展赢得了良好的发展环境仿制药审批品种过多的结构性矛盾得以解决，为仿制药赢得了良好的经营环境远期影响仿制药的研发和生产上下游配合机制形成，仿制药研发水平提高上市和生产许可分离，仿制药的组织生产形式丰富，竞争力增强国际注册标准的引入，提高了仿制药制剂的国际竞争力，开拓中国仿制药的国际市场药用原辅材料备案管理规定-DMF我国对原辅材料实施审批制度的问题药品制剂企业缺乏第一责任意识，对原辅材料质量审计的主动性不高，药用原辅材料使用只能主要依赖于其批准证明文件药品监督管理部门缺乏数据信息支持，监督检查不能溯源、监管效率不高药品监督管理部门、药品制剂生产企业和药用原辅材料生产企业责任不

13、清，药品监督管理部门承担了企业应当承担的责任缺乏主动性监管效率低责任分不清建立我国DMF制度的目标建立起符合我国国情的药用原辅材料备案管理制度为技术审评服务，提高对药用原辅材料审评水平和效率为现场检查和GMP检查服务，提高以品种为中心的检查水平，提高可控性和可追溯性为制剂企业选择符合要求的原料药、辅料、药包材服务，提高制剂企业为核心主体的责任意识，提高原料药、辅料、药包材的质量，保证药品质量建立我国DMF制度的目标为技术审评服务有利于企业申报真实技术文档，提高审评可靠性制剂技术文档中DMF直接引用，提高审评效率电子化CTD格式文件的申报，促进电子化审评，提高审评水平为动态核查检查服务为现场检查

14、提供技术资料为动态GMP检查提供技术资料提高以品种为中心的检查水平提高对生产过程可控性和供应链的可溯源性为制剂企业服务促进制剂企业以科学研究决定使用原辅材料的适用性落实制剂企业是第一责任人，促进供应链审计责任清晰，提高药用原辅材料厂商的过程控制和质量保证水平建立我国DMF制度的构想围绕技术审评，以CDE审评系统为基础平台，逐步建立、推广和完善我国的DMF系统。基本框架、管理方式和国际通用模式一致：自愿报送原则分为公开和非公开部分原则不单独进行实质审查和批准的原则按照CTD内容准备资料原则持有者授权使用原则变更控制的原则药用原辅材料备案管理规定草稿几个重要的条款规定适用于原料药、中药提取物、药用

15、辅料、直接接触药品的包装材料和容器备案资料的提交、变更、使用和管理药用原辅材料备案资料由基本信息、授权公开信息、非公开信息和备案号组成供应链的审计条款药用原辅材料厂商应当接受使用该原辅材料的药品制剂厂商的审计和药品监督管理部门的监督检查药品制剂厂商应当与原辅材料厂商签订合同，明确各自的责任，并对所使用的药用原辅材料负有审计责任推行中国DMF制度对药品质量的影响促进对供应链延伸审计和监管，注重过程管理控制提高药品质量促进原辅材料的适用性研究，而改变以批件和价格为原辅材料使用依据的现状，从根本上保证药用原辅材料质量保证水平CTD格式技术文档中国药品注册通用技术文件2010年5月5日发布了关于对CT

16、D格式申报资料征求意见的函（食药监注函201086号）拟对仿制药CTD格式申报资料提出具体要求包括CTD格式申报资料要求（药学部分和生物等效性部分）主要研究资料汇总表（药学部分和生物等效性部分）CTD格式申报资料涵盖范围CTD与DMF的关系新申请的原辅料或新申请的制剂所用到的原辅料采用CTD格式申报同厂家、不同生产地址、不同工艺的原料药，应为不同的DMF编号单独申请仿制的原料药申请，应按CTD格式申请。如获批准，发给批准文号的同时，给予一个DMF编号根据原辅料申报的CTD格式资料，建立系统的原辅料DMF数据库，供工艺核查、现场检查等工作使用推行CTD格式申报目的CTD不仅仅简单的文件格式的要求

17、，是对研究内容和水平提出的更高技术要求CTD格式申报的电子化将大大加快电子审评工作力度，解决审评力量和申报量不匹配的矛盾在仿制药品种申报中率先实施，有利于在横向水平上比较同品种仿制药质量，提高仿制药审评水平，提高仿制药研究水平和质量保证能力仿制药的监管方式之一第三方验证仿制药第三方验证的方法一定时间内申报的重要同品种仿制产品采用技术验证研究对关键申报研究数据进行复验对关键产品参数开展对比研究仿制药第三方验证的意义复验研究解决单独依技术审评解决不了的研究的真实性问题考核，促进注册环境的切实提高同品种对比促进研究基础扎实，技术水平高的仿制品种优先获得批准，解决以往粗放研究抢先批准的问题三个特殊品种

18、开展有因检查和质量验证的实例关于开展替加环素、地西他滨和恩替卡韦生产现场有因检查和验证工作的通知（急件）（食药监办注2011131号）重构了仿制药审评的工作流程初审后先期给企业提出生产现场检查的权利前置了生产现场检查程序企业根据自己的实际情况提出生产现场检查申请，打破了原有按照申报先后的次序，出现了真正的首仿概念并行了验证和检验程序现场检查工作结合了对中间体和成品的动态抽样和验证审评考虑的重点从纸质技术资料走向了实际生产的能力技术审评开始技术预审认证中心审评中心中检院技术领域专家有因检查技术验证审评审批以往审评此时发出生产现场检查通知企业自行决定是否开始检查仿制药注册数据分析和管理体制机制变革

19、展望药品注册批准数据分析境内申请受理境外申请受理化药中药生物制品补充申请数量1528105692433599小计4135599总计47342010年药品注册受理情况药品注册批准数据分析 药品注册受理情况药品注册批准数据分析注册分类新药改剂型仿制药进口药合计化学药品1035164095889中 药12599181生物制品121830合 计1000 2010年批准的药品情况药品注册批准数据分析药品注册批准数据分析2009-2010年仿制药批准数量对比仿制药注册数据分析化学药品仿制药（申请和批准）为主药品研发水品处于仿制为主，仿创结合的阶段需要针对现有的研发水平和阶段制定鼓励政策仿制药审评超时严重延

20、迟了公共卫生需求的药品可及性需要变革审评审批机制批准的仿制品种同质化严重重复研究重复申报的情况仍然存在需要加强政策引导药品注册管理体制机制改革进展审评审批体制机制改革加快推进药品审评、审批体制改革的几项考虑 以减少不必要的程序和提高效能为目标，积极探索技术审评与行政审批权限的科学划分以加强风险管控、提高审评审批进程可预见性为目标，积极探索临床审评和生产审评管理模式的改革及管理策略的调整以建立统一、高效、协调及灵活的审评审批体系为目标，进一步优化药品注册审评审批资源配置 （中央与地方、国家局内部、专家的管理）加强药品注册系统运行情况的调研，及时发现苗头性问题和法规政策执行中的困难，积极应对，及早

21、消化解决审评审批体制机制改革优化药品审评审批机制的几项工作 1. 探索建立药品注册工作质量效率评估机制和行政效能考评机制2. 加快推进药品注册质量管理规范和药品审评管理规范（GRP）的制定与实施，已经初步形成的中国GRP的初稿3. 探索建立药品注册管理专家咨询委员会4. 进一步完善鼓励药物创新的工作机制，研究制定鼓励创新的具体措施，切实体现鼓励创新5. 探索建立审评、审批工作内外部监督制约机制审评审批体制机制改革药品审评中心机构改革围绕工作机制、审评质量、审评效率展开建立审评纠错、学术监督和质量评价机制职业化、专业化的审评职务体系公布了药品技术审评原则和程序沟通和交流审评和决策效率的关键药品审

22、评中心机构改革 按照审评任务分类和风险等级,分别针对IND、NDA、ANDA建立了相应的审评程序新药临床和上市申请平行审评化学仿制药申请单专业审评补充申请或单专业审评的品种简易审评单专业审评的品种如遇多专业问题序贯审评药品审评中心技术审评工作程序(试行)药品技术审评原则和程序药品审评中心审评任务管理规范（试行）药品审评中心技术审评决策路径管理规范（试行） 药学临床药理毒理新药临床试验申请新药2.535特殊剂型3.532新药生产上市申请注册分类1、2552注册分类3和43.531特殊剂型333验证性临床试验申请注册分类3（首家申报）3.520.5注册分类3（非首家申报）2.51注册分类3.40.52注册分类43.524仿制及改剂型申请首仿320.5其他（临床申请）20.50.5其他（生产申请）2.50.50.5再注册10.5补充申请1（除3、4项）2（3、4项）0.5不同任务序列下各专业的难度系数表 药品注册管理十二五期间的工作思路措施与目标注册提交环节以药品注册通用技术文件格式（CTD）为抓手，注重申报资料国际规范的引入，提高申报资料的科学性，促进研究水平提高积极探索CTD格