新药发现与筛选总论

1、新药发现与筛选 Scan and development of new drugs课程：新药发现与筛选 学分：1 地点：药理学系会议室总学时20 学时:18每次 2 学时周次课 程 内 容教师5新药与受体理论曹永孝6药效学研究7血管实验8药理学的简便快速统计9图表的制作 GraphPad Prism软件（曲线拟合,图表显示）10Endnote与文献1.在线搜索文献：直接从网络搜索文献，导入文献库 2.建立文献库：收藏，管理和搜索文献图片表格 3.定制文稿：在Word中格式化引文，用文稿模板写论文11剂量换算12实验13考试能预防、诊断、治疗疾病 的物质关键点药物-能预防、诊断、治疗疾病和调节生

2、育，并能制成制剂的物质和计划生育药物延伸过宽药品-按照国家标准生产的、规定有适应症或者功能主治、用法和用量的 药物制剂人有两条腿两条腿的动物是人毒物本质不同小剂量 是多少？ 药物：阿托品 肾上腺素 0.5-2 mg 10mg中毒 毒物致死量 并不小：有机磷 LD50 几几千mg/kg马拉硫磷 LD50 = 5000mg/kg敌敌畏 LD50 = 50-60mg/kg 药物 治病有安全范围 剂量不该是区分二者的依据小剂量 引起组织器官功能形态变化 损害机体，甚至危及生命的 化学物质毒物-安全范围小，主要危害机体，损害健康的的化学物质毒物 致病 危害机体 无安全范围 无治疗价值毒品-指阿片、海洛因

3、、甲基苯丙胺(冰毒)、吗啡、大麻、可卡因以及国务院规定管制的其他能使人形成瘾癖的麻醉药品和精神药品。 麻醉药品 连续使用 易身体依赖，能成瘾癖的药品。麻醉药 可逆性地使感觉消失(痛、温、触、压等)。 局麻药 在意识清醒状态下使局部感觉消失， 全麻药 可逆性地引起意识和全身感觉消失。 有些局麻药如可卡因，属于麻醉药品， 大多数的麻醉药不属于麻醉药品。镇痛药 激动阿片受体，镇痛强大，改善情绪反应， 其它感觉无影响。 能产生不同程度的精神依赖和身体依赖性。 所以大多属麻醉药品。 精神药品 作用中枢神经系统，使之兴奋或抑制，主要产生精神依赖性的药品。 意义：为便于计算，假定药物在体内均匀地按血药浓度分

4、布，其分布所需的容积。 Vd表示药物在组织中的分布范围 Vd小: 药物在血浆中多, Vd大: 药物分布广，或浓集于某些组织 Vd 5L，药物大多分布于血浆； Vd=1020L时则分布于全身体液中 Vd=40L，表示药物分布到组织器官中 Vd100L，则集中分布至某个器官内 3. 表观分布容积 Vd: 意义： 估计药物在体内的分布情况分布平衡时，体内药量(A)与血药浓度(C)的比值假定药物在体内按血药浓度均匀分布，所需的容积。 Vd表示药物在体内的分布范围 Vd小: 药物在血浆中多, Vd大: 药物分布广，或浓集于某些组织 Vd 5L，药物大多分布于血浆； Vd=1020L时则分布于细胞外液 V

5、d=40L，表示药物分布到组织器官中 Vd100L，则集中分布至某个器官内 分布容积 分布平衡两个关键 血药浓度 有的不强调 分布平衡 有的不强调 血药浓度 统计软件：Vd = D/C0图1.静脉快速注射后的血药浓度-时间曲线（假定药物不清除）C D/C0C0图2.静注的血药浓度-时间曲线 （体内药物清除）体内药物必然消除静注后先出现下降的分布相平衡后血药浓度反映药物消除血药浓度的对数与时间成反比Y轴的截距是注射0时药物分布平衡时的血药浓度此时体内的药量为注射量D。 则分布容积Vd = D/B D/C0 B C0 (数倍) VD 应用效果差3表观分布容积 apparent volume of

6、distribution，Vd 分布平衡时，体内药量(A)与血药浓度(C)的比值 Vd=A/C意义：为便于计算，假定药物在体内按血药浓度均匀分布，其分布所需的容积。 Vd表示药物在组织中的分布范围 Vd小: 药物在血浆中多, Vd大: 药物分布广，或浓集于某些组织 Vd 5L，药物大多分布于血浆； Vd=1020L时则分布于全身体液中 Vd40L，表示药物分布到组织器官中 Vd100L，则集中分布至某个器官内 西安交大医学院药理学系 曹永孝 yxy;观分布容积以血药浓度为基准计算 全血药物浓度血药浓度 血浆药物浓度 血清药物浓度血浆药物浓度和血清药物浓度差别不大血细

7、胞占全血45%，血浆药物浓度 = 1.8全血药物浓度因分布容积未规定用全血还是血浆药物浓度因此可能会造成较大误差4. 绝对生物利用度 指药物吸收进入体循环的相对量 (F) bioavailability 评价药物制剂质量的重要指标 A 吸收药量 无法获得 F = 100% D 给药量血液中的药物浓度（量）与体内的药物浓度（总量）成正比 K血药浓度曲线下面积(AUC)与血液药量呈正比药量=AUC 血量 K绝对生物利用度存在问题 静注分布相体内药物未到达平衡 血药浓度高于其他组织器官 分布相的血药浓度 不代表平衡时的血药浓度 虚夸了体内的药物总量 生物利用度会明显偏低 应予纠正4、生物利用度 (F

8、) bioavailability是药物吸收进入体循环的相对量和速度，是评价药物制剂质量的指标 A 进入体循环的量F = D 用药量曲线下面积(AUC)与吸收量呈正比 绝对生物利用度相对生物利用度 50西安交大医学院药理学系 曹永孝 yxy; 029-826551403表观分布容积 apparent volume of distribution，Vd 分布平衡时，体内药量(A)与血药浓度(C)的比值 Vd=A/C意义：为便于计算，假定药物在体内按血药浓度均匀分布，其分布所需的容积。 Vd表示药物在组织中的分布范围 Vd小: 药物在血浆中多, Vd大: 药物分布广，或浓集于某些组织 Vd 5L，

9、药物大多分布于血浆； Vd=1020L时则分布于全身体液中 Vd40L，表示药物分布到组织器官中 Vd100L，则集中分布至某个器官内 西安交大医学院药理学系 曹永孝 yxy;什么要研究新药？大多数疾病无药可治 现有药物有待改进新的疾病仍在发现 药品均有寿命新药发现与筛选 (2) Scan and development of new drugs对未来新药发现的展望 对一个学科作世纪展望是无法精确的 但做一些模糊的展望是可能的，是有益的。 以生命科学、医学和药学发展的大趋势为背景，从新药发现发展的内在逻辑和社会经济发展的需要出发来考察未来的发展。 密切关注生命科学、

10、医学和药学的当前动态，就有助于迎接新药发现的未来。 药学科学的现状 人类对药物的需要是永恒的，药学是不衰落的“朝阳学科”。 随之人类文明日趋发达，人们对健康的要求越来越高， 因而对药物的品种、质量、数量等的需求也越来越高。为此，药学科学日益重视，投资增加。发达国家在此领域中的资金投入居其他各种民用行业之首。高投入带来了高产出、高效益。某些发达国家制药工业的总产值已跃居各行业的第五至第六位，仅次于军火、石油、汽车、化工等。 国际上按药学产业的实力大致分为四个层次 有系统创制新药的能力，主导国际医药市场，如 美、日、德、英、法、瑞士等 仿制能力强，有原料药生产规模，如俄、印、 匈、西、巴、韩等 有

11、制剂技术和原料药加工技术，如澳、奥、新等 制剂加工技术都很薄弱的国家我国大体上属于第二层次范围，短期内难以改变药理学的发展历史药理学发展史明 李时珍 经27年,1578完成 52卷，190万字 收药1892种插图1160幅 药方11000条 英日朝德俄法拉7种文字第一部药物学著作 收药365种唐 659 第一部政府颁布药典 收药844种西安交大医学院药理学系 曹永孝 yxy;rocess of Drug Development chengzj药理学在新药研究中作用第一阶段 第二阶段 第三阶段 第四阶段 In vitrostudiesBiologic products

12、Traditional medicinesNatural agentsChemical synthesisAnimal pharmacologyEfficacySelectivityMechanismtoxiologyClinical testing pharmacology化学药品申报资料项目表新药研究是药理学科的任务之一新药研究是药理学科的任务之一 过筛工作在速率、命中率、效率、精确率等各方面的提高都需要药理学工作者的智慧和辛劳药理模型的创立、先导化合物的发现，病理机制的探明和各种药物从实验室到临床的全套评价，都离不了药理学科现代新药研制应充分体现药物化学家与药理学家的完美结合 新药研究的

13、当前热点过筛模式的更新先导化合物的发现药理模型的创立病理机制的探明天然药物的发掘合成设计效能的提高新制剂的开发过筛模式的探讨，从古代的经验尝试，到近代的定向盲目筛选、多指标综合筛选，再到现代组合化学和群集筛选；从整体筛选、离体筛选、酶学筛选、受体筛选到跨膜传导等靶标筛选；从大量人工筛选，到机器人大规模筛选， 都反映药理学科在理论和实践上的进展。 药理学科与很多工作都有直接或间接的关系。我们应集中人力、财力，扬长避短，不必做那些没有创新价值的理论研究不必做那些没有社会需要的应用研究不必做那些没有经济效益的开发研究也不必埋怨那些客观环境的不利因素而应该立足现实，把握时机，没钱找钱，没人找人，摆对位

14、置，走向世界。相信勤劳智慧加艰苦奋斗，团结奋进，共创辉煌。 一个世纪的辉煌药理学科 以德国Buchheim教授建立药理学讲座算起，已经一个半世纪了。19世纪末 Ehrlich 将 Langley 的受体概念发展为受体学说，提出了锁钥假说，导致药物有机合成的兴起。 到现在，已确认了上百种受体。正在分离、提纯和结构鉴定。 有些受体的一维、二维结构已确认，个别的三维结构也初见端倪。 受体重组工作也在积极进行。 受体作用的动力学研究已获得了系统的规律，并用于阐明药物的量效关系。 受体的提纯和精制导致受体过筛的实现，使新药筛选工作可以高效、高速、高选择性地展开。 1921年O.Lovwi以简单的蛙心试验

15、奠定了化学传递学说的基础。现在已有几十种递质、调质和神经激素被确定。 大大推动了神经生物学的发展。 今天，在神经解剖、神经生化、神经生理、神经病理，整个神经精神科的领域都关注着这些物质的体内转归。有力地推动了神经精神药理学的进展。并反映在近2030年来大量神经精神系统药物的研制成功。突触 递质 与神经传递 递质学说的发展 1921年Loewi用两个离体蛙心实验，刺激甲蛙心的迷交感神经，甲蛙心受抑制；将甲蛙心的灌注液注入乙蛙心，乙蛙心也抑制。说明甲蛙心迷走神经兴奋时，必释放抑制性物质，后证明是ACh。此后发现神经节中的节前纤维和运动神经末梢都释放ACh 。1940S，on Euler证明交感神经

16、节后纤维的递质是NA。电刺激时间秒迷走神经甲乙 50年代是新药发展的黄金时代。更新了近80%的临床用药 在大量新药上市的同时，也提高了研制者对新药研究规律，特别是新药研制的利益与风险关系的认识。 新药研究从此从经验评价阶段跨入了科学评价的新阶段 以随机、对照、双盲为标志的临床药理学研究等都作为新药研究的要求列入了各主要国家的新药审批法规中。 GAP、GLP、GCP、GDP、GSP等制度的实施，使各国对新药药政管理的要求逐渐规范化。 新药发现，其意义不仅是发现了新药自身，而且推动了生命科学的发展。40年代磺胺药、青霉素的发现揭开了化学治疗学的序幕。50年代初氯丙嗪的发现奠定了精神药理学的基石。5

17、0年代前后EDTA的合成写下了人工合成化学解毒药的篇章。80年代后的干扰素、白细胞介素等吹响了生化药物的前奏。药理学科始终在新药发现和药理作用研究的相互促进下前进。新药研究的重要事件17201805 意大利 Fontana 药均有活性成份，作用于特定部位1805 German pharmacist isolated morphine1819 French Magendi 确定士的宁作用于脊髓1823 islated quinine, 1833 atropine1856 French Bernald 确定箭毒作用于神经肌接头1878 Langley Receptor concept1820187

18、9 德 Buchheim 建立药理实验室，第一本教课书18381921 发展了器官药理学，分析作用部位1909 German pathologist developed chemotherapy 1928 英国Flemin 发现青霉素，1945年获诺贝尔奖。1935 German pathologist noticed first antimicrobial agent新药研究的重要事件1970 British pharmacologist developed propranolol and cimetidine1980s后的干扰素、白细胞介素等吹响了生化药物的前奏。1998 美国药理学家发现

19、NO是心血管系统中传播信号 的分 子，开辟了一个医学研究的新领域2000 瑞典药理学家发现多巴胺的信号传送功能 新药发现 不仅是发现了新药自身， 其意义 而且推动了生命科学的发展。Rudolf Buchheim (18201879) ，德国:药物作用是细胞与药物相互作用的结果-受体理论的前驱。是德国第一位药理学教授，建立第一个药理学实验室，写出了第一本药理学教课书Claude Bernald (18131878) ， French：确定箭毒（arrow poison）作用于神经肌接头，是药物作用机理的最早研究38 Oswald Schmiedeberg (1838-1921) 德国药理学家，现

20、代药理学创始人，提出一系列药理学概念； 构效关系 药物受体 选择性毒性辉煌的药理学Ehrlich(18541915) 德国细菌学家1908年获Nobel Prize 。合成了上千种化合物，1910年 筛选出“606”，用于治疗梅毒和锥虫引起的非洲昏睡病，开创了化学治疗的时代。 1922年班廷和麦克劳德发现胰岛素，用于糖尿病，于1923年获Nobel Prize 。班廷与助手贝斯特及用于胰岛素实验的狗 药理学的辉煌1929年发现青霉菌分泌物，命名为青霉素。1941年Chain和Floreg分离和提纯了青霉素，并研制工艺。1945年获Nobel Prize 。 Fleming（18811955)

21、英国细菌学家青霉素：人类平均寿命提高10岁。20世纪50年代前的获奖多为某药的发明，此后则侧重于药理学的基础研究。药理学研究药物与机体相互作用的规律，为科学用药和开发新药提供指导 药理学的辉煌 布莱克(1924) 英国药理学家1962年研制出第一种治疗心脏病、高血压的受体阻滞药物，1964年研制出新一代 治疗冠心病的代表药心得安。1988年获Nobel Prize 。 Gerhard Domagk多马克(18951964)德国细菌学家 1934年发明了化学抗菌药物磺胺，于1939年获Nobel Prize 。1950年发明了治结核病的雷米封。 药理学的辉煌瓦克斯曼(18881974)俄裔美国微

22、生物学家 1943年发现链霉素。1952年获Nobel Prize 肺结核病人的胸部 X光照片链霉素前 肺结核为不治之症 继青霉素和链霉素之后，人们又发现了上百种抗生素20世纪中叶是化学药的黄金期：磺胺类、抗生素、抗疟药、抗组胺药、镇痛药、抗高血压药、抗精神失常药、抗癌药、激素类、维生素类纷纷问世 美国的弗奇戈特、伊格纳罗和穆拉德因发现NO在心血管系统中的信使作用，于1998年获Nobel Prize 。对研制治疗心血管疾病的药物有重要意义，“伟哥” 是其副产品 瑞典 阿尔维德、Arvid Carlsson, Swedish美国 保罗 Paul Greengard和埃里克Eric Kandel

23、 发现多巴胺的信号传送功能2000 年 获Nobel Prize 2005年10月3日， 诺贝尔基金委员会宣布 诺贝尔生理学医学奖授予 马歇尔和沃伦 表彰其发现了 导致胃炎和胃溃疡的细菌幽门螺杆菌 The Nobel Prize in Physiology or Medicine 2005Barry J. Marshall and J. Robin Warren receiving their Nobel Prize from His Majesty the King Carl XVI Gustaf of Sweden at the Stockholm Concert Hall, December 10, 2005.for their discovery of the bacterium Helicobacter pylori and its role in gastritis and pep