泰阁常见反对意见

1、First-in-class 泰阁 (替加环素)Tygacil(Tigecycline)临床常见问题及反对意见处理Q1:泰阁抗菌谱广，增加二重感染风险任何广谱抗菌药物都可能导致二重感染。与其他抗生素类制剂相似，泰阁的使用可导致不敏感微生物的过度生长，包括真菌但研究显示，替加环素并不增加二重感染风险：一项3期、随机、双盲、对照研究结果显示，采用替加环素治疗的患者(n=467)仅1 例患者出现艰难梭菌相关性腹泻，而对照组(亚胺培南给药组，n=467)则有4例患者出现艰难梭菌相关性腹泻1建议在采用泰阁治疗期间应该密切监测患者病情变化。如果出现二重感染，则应该采取适当措施反对意见处理二重感染也称菌群交

2、替症，是抗菌药物应用过程中出现的感染。在正常情况下，人体内的口腔、呼吸道、肠道、生殖系统等处都有细菌寄生繁殖，这些细菌多数为条件致病菌，少数属致病菌或纯寄生菌。寄殖菌群在互相拮抗制约下维持平衡状态。当较长期应用广谱抗菌药物后，敏感菌群受到抑制，而未被抑制的菌群则乘机大量繁殖，从而使细菌互相制约平衡状态被打破而出现新的感染21.Freire AT et al.Diagnostic Microbiology and Infectious Disease.2010;68:1401512.汪复等.实用抗感染治疗学.人民卫生出版社.2005年第一版.Q2:泰阁能否用于艰难梭菌相关性腹泻的治疗？几乎所有的

3、抗生素使用中均有发生艰难梭菌相关性腹泻(CDAD)的报道，包括替加环素。如果怀疑或确证是CDAD，正在使用的但不能直接抑制艰难梭菌的抗生素要停用。根临床指征，适当地补充液体、电解质和蛋白质，使用抗生素治疗艰难梭菌并且进行外科评估目前CDAD主要采用甲硝唑口服，每日3-4次，每次300-400mg，疗程7-10天1但已有采用替加环素治疗难治性艰难梭菌感染的报道：4例重度难治性艰难梭菌感染患者，其中有3例既往采用万古霉素、甲硝唑或万古霉素+甲硝唑治疗，但疗效不佳。所有患者在采用替加环素治疗3-7天后症状缓解，且随访3个月内未复发2常见问题处理1.汪复等.实用抗感染治疗学.人民卫生出版社.2005年

4、第一版.2.Herpers BL et al.Clin Infect Dis 2009;48:1732-1735.艰难梭菌相关性腹泻(也称假膜性肠炎)常见于胃肠道癌症手术后，以及肠梗阻、恶性肿瘤、充血性心力衰竭、尿毒症、糖尿病、再障等患者应用抗菌药物的过程中，且多于抗菌药物应用过程中或停药后2-3周发生。临床表现为大量水泻，每日10余次以上；大便中常含粘液，部分有血便，少数可排出斑块状假膜，伴发热、腹痛、腹胀、恶心及呕吐1Q3:泰阁对铜绿假单胞菌天然耐药，不适合用于经验性治疗反对意见处理为了给重度感染患者争取进一步治疗的时间和机会，在经验性治疗时应尽可能选用广谱、强效的抗菌药物覆盖导致感染的病

5、原体，这就需要整体考虑不同抗菌药物的抗菌谱。相比其他经验性治疗药物(如泰能、稳可信)，泰阁的抗菌谱更广，因为，泰能不能覆盖耐碳青霉烯鲍曼不动杆菌(CR-AB)、甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌(MRSA)、万古霉素耐药肠球菌(VRE)；稳可信不能覆盖G-菌。而泰阁可广谱覆盖除铜绿假单胞菌以外的各种常见G-菌(包括耐药菌)、G+菌(包括耐药菌)、非典型病原体和厌氧菌。统筹分析以上药物的抗菌谱盲点，对于重症感染患者的经验性治疗，泰阁不能覆盖导致感染病原体的风险最小据文献统计，当具有下列风险因素时，可考虑铜绿假单胞菌感染：重度免疫功能缺陷、年龄90岁、近30天内使用抗菌药物治疗、中心静脉插管或尿路插管。具

6、备2项风险因素的患者，出现铜绿假单胞菌感染的风险25%1铜绿假单胞菌耐药率高、耐药机制复杂，所致感染可选择的抗菌药物少，治疗极为困难。若经过以上分析，仍怀疑合并铜绿假单胞菌感染，建议泰阁联合抗假单胞菌药物(如特治星等)治疗1.V Schechner et al, CID.2009;48:580-6Q4:泰阁增加患者死亡风险，不适合应用泰阁治疗反对意见处理泰阁 期和期临床研究中的确发现，与对照药组相比，泰阁组患者全因死亡率升高。在对这些研究的汇合分析中，基于按研究权重分层的随机效应模型，泰阁和对照药物之间校正后的全因死亡率风险差异为0.6% (95% CI 0.1, 1.2)但导致这种升高的原因

7、不明，研究亦未能证实，这种全因死亡与泰阁相关此外，泰阁与对照组全因死亡率的差异主要来源于呼吸机相关性肺炎(VAP)的患者。而研究证实，泰阁在VAP患者的药代动力学与非-VAP患者存在差异1，很可能由于这种差异，影响了泰阁治疗VAP的临床疗效1.Scaglione F.J Antimicrob Chemother.2011泰阁在VAP与非-VAP患者体内的药代动力学差异与非-VAP患者相比，泰阁在VAP患者体内的药物浓度-时间曲线下面积(AUC)较低AUC0-12(mg.h/L)清除率(L/h)Scaglione F.J Antimicrob Chemother.2011与非-VAP患者相比，泰

8、阁在VAP患者体内的药物清除率更高，药物清除更快Q5:泰阁的胃肠道不良反应发生率高反对意见处理绝大多数抗菌药物口服或注射后可引起恶心、腹胀、呕吐、腹泻等胃肠道反应对13 个设有对照组的III 期和期临床研究进行分析，所有患者在治疗中出现的最常见不良反应为恶心、呕吐，通常发生于治疗的第1-2天。大多数与替加环素和对照药物(包括：万古霉素/氨曲南、亚胺培南/西司他丁、左氧氟沙星和利奈唑胺)相关的恶心及呕吐的严重程度为轻至中度1研究还显示，治疗复杂性腹腔感染时，泰阁与对照组(亚胺培南)的总停药率及因消化道不良反应而停药的发生率相当21.泰阁(注射用替加环素)产品说明书 2.Babinchak T e

9、t al. Clinical Infectious Diseases 2005;41:S35467.泰阁与对照组胃肠道不良反应对比对多项临床研究的汇总分析，大多数与替加环素及对照药物(包括：万古霉素/氨曲南、亚胺培南/西司他丁、左氧氟沙星和利奈唑胺)相关的恶心及呕吐的严重程度为轻至中度1胃肠道不良反应替加环素组(n=2514)对照组(n=2307)腹泻12%11%消化不良2%2%恶心26%13%呕吐18%9%1.泰阁(注射用替加环素)产品说明书 泰阁与对照组的停药率相当研究显示，治疗复杂性腹腔感染时，泰阁与对照组(亚胺培南-西司他丁)的总停药率及因消化道不良反应而停药的发生率相当1患者数(%)

10、P=0.116P=1.00P=1.001.Babinchak T et al. Clinical Infectious Diseases 2005;41:S35467.Q6:泰阁可能导致急性胰腺炎，是否仍能用于胰腺炎的治疗？常见问题处理虽然泰阁说明书中指出目前已有与替加环素给药相关的急性胰腺炎，包括致死性病例的报道，但案例较少。患者通常在停用替加环素后症状改善。对怀疑出现胰腺炎的患者应考虑停止替加环素治疗1但目前并无临床研究显示泰阁对胰腺有毒性作用1.泰阁(注射用替加环素)产品说明书 Q7:泰阁能否用于儿童？常见问题处理泰阁用于18 岁以下患者的疗效及安全性尚不明确。因此，不推荐用于18 岁以

11、下患者11.泰阁(注射用替加环素)产品说明书 Q8:泰阁用于重度肝功能不全的患者需要调整剂量，说明泰阁具有肝毒性反对意见处理泰阁治疗重度肝肝功能损害患者(Child Pugh 分级C 级)需调整给药剂量并不是因为药物对肝脏产生毒性。而是因为在重度肝功能损害患者中，替加环素的系统清除率减少55%，而半衰期延长了43%1。为了防止药物在重度肝功能损害患者体内蓄积，因此需要调整给药剂量1.泰阁(注射用替加环素)产品说明书 Q9:泰阁能否穿过血脑屏障？常见问题处理目前有研究显示可在脑脊液中标本中检测到泰阁，但浓度较低一项研究入选24 - 83 岁患者104例，患者均接受单剂静脉滴注替加环素100 mg

12、 (给药 30 min) ，分别在用药后4, 8, 12, 或24h采集胆囊、胆汁、结肠、骨及滑膜液等组织或体液样本，脑脊液样本则在静脉滴注开始后1. 5 h 及24 h 采取，评估替加环素在组织中的渗透性。组织渗透性以组织或体液内AUC0-24 与血AUC0-24 的平均比值表示，分别为胆汁537, 胆囊23, 结肠2. 6, 肺2. 0, 骨0. 41, 滑膜液0. 31,而脑脊液中仅0. 1111.武晓捷.中国感染与化疗杂志.2008;8(4):314Q10:泰阁治疗嗜麦芽窄食单胞菌的疗效如何？常见问题处理一项多中心、多国的调查研究中自ICU住院患者中分离了131株嗜麦芽窄食单胞菌，分析

13、其对常用抗菌药物敏感性。结果显示，嗜麦芽窄食单胞菌对替加环素敏感性高达90.1%(敏感性折点2mg/L)1虽然，目前采用替加环素治疗嗜麦芽窄食单胞菌感染的临床数据较少，但已有替加环素成功治疗嗜麦芽窄食单胞菌引发的晚发医院获得性肺炎的报道2随着时间的推移，嗜麦芽窄食单胞菌的检出率逐渐上升，2010年我国CHINET细菌耐药监测显示，嗜麦芽窄食单胞菌检出率已达4.8%，占G-菌中的第六位，占非发酵菌的第三位3。临床分离的大部分嗜麦芽窄食单胞菌对常用抗菌药物天然耐药，临床上可供选择的抗菌药物很少1.Brink AJ et al. SAMJ. 2010:100(6):388-394.2.Blanque

14、r D et al. J Chemother 2008; 20: 761-763.3.汪复等.中国感染与化疗杂志.2010(5):325-334.Q11:泰阁尚未上市，但已检出耐药菌株，且对不动杆菌的耐药率呈上升趋势反对意见处理随着抗菌药物的使用，致病菌对抗菌药物产生耐药是一种自然趋势。虽然泰阁尚未在国内上市，但在国外已上市多年我国CARES研究显示，泰阁对我国临床常见致病菌的耐药率低，敏感率高。对常见G-菌(包括大肠埃希菌、克雷伯菌属、肠杆菌属、柠檬酸杆菌属、沙雷菌属、鲍曼不动杆菌、嗜麦芽窄食单胞菌)的敏感率90%；对常见G+菌(包括MRSA、MSSA、MRSCoN、MSSCoN、粪肠球菌、屎肠球菌)的敏感率高达100%1鲍曼不动杆菌的耐药机制复杂，易对抗菌药物产生耐药。但我国CARES研究显示，鲍曼不动杆菌依然对泰阁高度敏感，敏感率达90.1%11.杨启文等.中华检验医学杂志.2011;34(5):422-430Q12:泰能+稳可信即可广谱覆盖G-菌和G+菌，而且价格比泰阁便宜反对意见处理虽然泰能+稳可信能覆盖部分耐药菌，但对于碳青霉烯耐药的G-菌(如耐碳青霉烯鲍曼不动杆菌)，泰能+稳可信不能覆盖研究显示，与单药治疗相比，联合用药未能有效避免耐药的发生，甚至可加重耐药进展1