bnp在心力衰竭诊断及治疗中的应用-课件幻灯

1、BNP在心力衰竭诊断及治疗中的应用 中国医科大学附属盛京医院 李晓东主要内容1，BNP的根底2， BNP在心力衰竭诊断中的地位3， BNP在心力衰竭治疗中的应用 主要内容1，BNP的根底2， BNP在心力衰竭诊断中的地位3， BNP在心力衰竭治疗中的应用 19401960s心肾学说心衰为心脏的后向性衰竭或前向性衰竭。表现为水钠潴留，心肌收缩无力洋地黄,利尿剂19701985 血流动力学学说心脏的前负荷与后负荷学说，表现为动静脉血管过度收缩血管扩张剂,正性肌力药1980s中期1990s中期神经体液学说、心室重塑学说心衰是心肌、心脏本身的病变，表现为心肌细胞丧失、心肌细胞不良性肥厚和间质纤维化。神

2、经内分泌系统的过度激活是心室重塑的最重要的原因。ACEI、ARB、-阻滞剂心力衰竭的认识过程脑利钠肽BNP的发现1956年 Kisch从心房内膜上发现分泌腺细胞1956年 Henry 等通过狗心房置入球囊导管，发现有利尿效应，随后描述心脏神经激素肽；1976年 De Bold 等将同种动物的动脉组织匀浆注入大鼠体内， 观察到大鼠的尿量增加；1983年 Flynn等纯化提取兔子心钠肽的氨基酸序列1984年 Kangawa等确定了人心钠肽(Artial natriuretic peptide, ANP) 的氨基酸序列； 1988年 Sudoh等确定了脑钠肽(Brain Natriuretic Pe

3、ptide, BNP)的结构1989年 成功克隆脑钠肽基因Heart Failure Biomarker BNP (脑钠肽 Brain Natriuretic Peptide)NT-proBNP (氨基末端 BNP原) proBNP BNP前体 心肌细胞合成的BNP是由132 个氨基酸组成的前体蛋白经过两次裂变而来; 第一次分裂为108个氨基酸的proBNP; 第二次分裂为由76个氨基酸组成的无活性的NT-proBNP和32个氨基酸组成的有活性的BNP.脑利钠肽(BNP)的分子结构BNP是一种内源性的活性因子，是各种病理因素导致心功能受损时，机体产生的一种代偿性保护因子。 Heart Fail

4、ure BiomarkerBNP与NT-proBNP BNP生成在转录水平受心室容量负荷及室壁张力调节, 释放也随室壁张力增加而增多. BNP半衰期为20分钟, NT-proBNP半衰期120分钟. 主要内容1，BNP的根底2， BNP在心力衰竭诊断中的地位3， BNP在心力衰竭治疗中的应用 BNP 浓度(pg/ml)186 22791 1652021 266轻度(n=27)中度 (n=34) 重度(n=36)05001000150020002500Maisel A et al. J Am Coll Cardiol. 2001;37(2):379-385.BNP水平与CHF严重程度BNP水平和

5、在院死亡率 n=77,467BNP水平和在院死亡率 n=77,4672021 ESC 心力衰竭诊断和治疗指南更新 心力衰竭的诊断 对于心力衰竭的诊断，指南着重强调了BNP/NT-proBNP的作用，不仅仅用于排除心力衰竭，也可用于确诊。 超声心动图对于心力衰竭的诊断是必要的检查，但不能单纯依赖左室射血分数LVEF，后者对判断患者预后的价值更大。ESC2021对未经治疗但有病症支持的心衰患者使用脑钠肽进行心衰诊断的流程图临床检查、ECG、胸片和超声心动图脑钠肽BNP100pg/mlNT-proBNP400pg/mlNT-proBNP 2000pg/ml不可能慢性心衰诊断不确定可能慢性心衰BNP在

6、心力衰竭诊断中的地位心衰诊断 BNP100pg/ml 可诊断83.4%的心衰患者 BNP50pg/ml 可排除96%的非心衰患者判断心衰预后指导心衰的治疗主要内容1，BNP的根底2， BNP在心力衰竭诊断中的地位3， BNP在心力衰竭治疗中的应用 重组人脑利钠肽开发上市美国市场 2001年9月 美国Scios开发上市 “Natrecor 2003年2月 强生集团收购Scios $2.4 bil.欧洲市场 2003年11月 葛兰素史克总代理欧洲销售 “Noratak 2005年月，国家一类新药_新活素TM基因重组人脑利钠肽，西藏药业生产获得SFDA批准上市，入选“国家十大医药科技新闻。新活素TM

7、重组人脑利钠肽, rhBNP新活素TM是以基因重组技术制成的人脑利钠肽冻干粉针剂，具有32个氨基酸，分子量：3464 Da。与内源性脑利钠肽具有相同的氨基酸排序、空间结构和生物活性，因此具有相同的作用机制。DRIMKRGSSSSGLGFCCSSGSGQVMKVLRRHKPS脑钠肽作用机制和代谢失活 cGMPBNP中性肽链内切酶GCRARCcGMPGTP选择性的扩张血管、利尿排钠、拮抗神经内分泌、抗心脏重塑、心肌细胞保护PKG-1GC = 鸟苷酸环化酶; cGMP = 环一磷酸鸟苷； GTP 三磷酸鸟苷； PKG-1 = cGMP依赖蛋白激酶; RA = 特异性A型利钠肽受体；RC C型利钠肽受

8、体资料来源： Burnett JC Jr. J Hypertens. 1999;17(suppl 1):S37S43.RAP = 右房压力； PCWP: 肺毛细血管楔压； SVR：体循环阻力； SVI：心博指数； CI：心脏指数资料来源：Abraham WT et al. J Cardiac Fail. 1998;4:3744.迅速纠正血流动力学紊乱随机双盲对照试验研究* 与基线比较 P 0.01 与基线比较 P 0.05HRRAPPCWPSVRCISVI对照组 (n = 4)脑利钠肽 (n = 12)6040200204060与基线比较的变化 (%)*16例患者随机分组，连续静脉滴注4小时体

9、循环冠脉循环肺循环0510152025循环阻力降低比例（）25.023.06.0资料来源： Michaels AD et al. J Card Fail. 2002;8(4 suppl 1):059.(n=10)选择性的扩张血管尿钠(mEq/hr)尿量(mL/hr)尿钾(mEq/hr)肌酐去除率 (mL/min)0255075100125025507510001234对照脑利钠肽P0.05P0.01ABCD资料来源：Marcus LS et al. Circulation. 1996;94:3184-3189.01234利钠排尿，对K+及Cr无影响对照脑利钠肽对照脑利钠肽对照脑利钠肽BNP利尿

10、排钠作用部位(资料来源：Burger, MD. Congestive Heart Failure 2005;11(1):30-38)抑制集合管Na+重吸收抑制近曲小管Na+重吸收BNP提高肾小球滤过率扩张入球小动脉，收缩出球小动脉 肾小球毛细血管压增高，GRF扩张肾系膜细胞，增加肾小球 有效滤过面积抑制神经激素的水钠潴留醛固酮加压素多环节抑制神经内分泌系统过度激活1080840911663595496860690P0.05P0.05P0.001P0.05(ng/dL)(pg/mL)(pg/dL)(ng/dL)资料来源：Burger AJ, MD Congestive Heart Failure

11、 . 2005; 11 (1): 30-38脑钠肽：天然抗心脏重塑剂资料来源：Tamura et al. Proc Natl Acad Sci U S A. 2000;97:42394244.NppbNppbNppbNppb正常小鼠BNP基因缺失小鼠Npr+/+Npr1-/-Npr1-/-Npr1-/-Npr1-/-Npr+/+正常小鼠A受体基因缺失小鼠资料来源：Oliver et al. Proc Natl Acad Sci U S A. 1997;94:1473014735. 临床应用 1.急性充血性心力衰竭 2.慢性充血性心力衰竭 3.急性冠脉综合征ACS 4.肺动脉高压 5.国外应用情

12、况及最新研究死亡率(%)住院时间(天)脑利钠肽组 (n=386)多巴酚丁胺组 (n=1,311)米力农组 (n=433)24681012002468101214P0.01P0.052.9%10.2%7.9%P0.001P0.0017.010.412.2多中心32健康研究中心大样本(n=2130)多巴酚丁胺、米力农和脑利钠肽对急性失代偿性心衰死亡率和住院时间的影响PROACTION试验血压140 mmHg101140 mmHg rhBNP对高血压患者的降压明显，而对正常血压患者的血压影响小101 mmHgYancy CW, MD J. Am. Coll. Cardiol 2003;4(Suppl

13、 A):336A高血压组血压正常组低血压组随机分组后观察时间 (天)累积死亡率/住院率 (%)Log-rank 秩和检验:标准治疗 vs 脑利钠肽低剂量组 (0.005)P=0.019标准治疗 vs 脑利钠肽高剂量组 (0.01)P=0.269标准治疗 vs 脑利钠肽全部剂量P=0.034标准治疗组 (n=23)低剂量脑利钠肽 (0.005) (n=24)高剂量脑利钠肽 (0.01) (n=20)脑利钠肽全部剂量 (n=44)071421283542495663707784910102030405060708090100脑利钠肽用药方案：每周1-2次静脉滴注4-6小时，连续治疗3个月，随访1个

14、月，共计4个月(Heart Failure Reviews, 9, 209216, 2004)FUSION-I 严重心力衰竭患者长期静脉治疗的平安性和耐受性评价 FUSION II 试验2007年3月25日第56届ACC年会(Eur J Heart Fail. 2007 Jun-Jul;9(6-7):740-5)Nesiritide 组合组安慰剂组合组P死亡并且住院率36.736.80.79死亡率(%)9.59.60.98住院率(%)32.933.90.95该研究的受试对象为在门诊接受治疗的严重慢性心衰患者。这一大样本(n=920)的试验未能证实nesiritide对严重慢性失代偿心衰患者具有

15、更优越的疗效。但试验具有一定的局限性，因整个临床诊疗、监察过程非常严格细致，患者不良反响的发生率都较常规医疗背景偏低。所以在慢性心衰患者的治疗还有待进一步试验。脑利钠肽治疗急性ST段抬高性心肌梗死左室舒张末期容量指数左室收缩末期容量指数 基线值 基线值 给药4周后 给药4周后 P90mmHg)静脉髄袢利尿剂吸氧基因重组人脑钠肽冲击剂量2g/kg静脉滴注0.01g/kg/min症状缓解标准口服抗心衰治疗患者自我诊疗教育出院家庭静养初始心衰治疗增加rh-BNP给药剂量有创性血流动力学监测静脉正性肌力药机械性辅助设备顽固性心衰治疗疗效不理想* Abraham WT et al. Rev Cardiovasc Med. 2001;2:235236.* William T, et al Previews in Cardiovascular Medicine ESC 2021 指南 脑利钠肽的使用剂量 静脉推注 2ug/kg, 静脉滴注 /kg/min。脑利钠肽在急性心衰的使用脑利钠肽是重组的B型人利尿钠肽，连