浅谈抗血小板药物个体化用药方案

1、浅谈抗血小板药物个体化用药方案摘要：1例45岁男性患者，因“言语含糊、右侧肢体力弱11h余”入院。入院后诊断为急性脑梗死、高血压3级（很高危组）。入院后予以双联抗血小板、降脂及改善微循环等治疗。入院第2日下午出现胸闷、气促，言语含糊症状较前加重，考虑卒中进展。临床药师评估治疗方案后，积极寻找循证学依据，与医师一起制订个体化用药方案，经积极治疗及加强药学监护后，该患者言语含糊、肢体肌力症状得到明显改善，且无相关并发症发生，14d后患者好转予以出院，出院后为期3个月随访未发现脑梗死复发及出血事件发生。关键词：进展性脑梗死；阿司匹林；氯吡格雷；替罗非班；替格瑞洛；药物基因组学进展性脑梗死（progr

2、essingstroke，PIS）是指脑梗死引发的轻微神经功能损伤，并在23d内出现神经功能缺损症状阶梯式或渐进式加重1。进展性脑梗死发病率为9.8%37%，且具有较高致残性和致死率2。目前临床治疗进展性脑梗死缺乏特效手段，虽然抗血小板药物是临床治疗脑梗死及预防其进展或复发的基石，但口服抗血小板药物无法完全覆盖血栓形成的全部环节，特别是对阿司匹林或氯吡格雷抵抗者而言，合理选取抗血小板药物对预防脑梗死进展及复发非常关键。本研究对1例进展性脑梗死患者抗血小板药物治疗过程进行分析和探讨，旨在为临床治疗进展性脑梗死提供参考。1病例资料患者，男性，45岁，因“言语含糊、右侧肢体力弱11h余”于2021年

3、3月9日入院。查体：体温36.7，脉搏72次min1，呼吸20次min1，血压171/86mmHg（1mmHg0.133kPa）。神志清、精神较差、言语含糊，右侧肢体肌力4级，闭目难立征阳性，右侧指鼻试验睁眼可疑阳性，走一字步不稳，饮水试验阴性。美国国立卫生研究院卒中量表（NIHSS）评分2分。辅助检查：急诊头颅CT未异常，右肺中叶纤维灶。头颅磁共振检查示：左侧基底节区急性期脑梗死，轻微脑白质变性；右侧上颌窦黏膜下囊肿；右侧大脑前动脉A1段无异常；右侧胚胎型大脑后动脉；左侧优势型椎动脉。入院诊断：急性脑梗死；高血压3级（很高危组）。2治疗过程患者入院诊断为急性脑梗死，结合患者病情予以阿司匹林肠

4、溶片100mgpoqd联合氯吡格雷片75mgpoqd抗血小板聚集，同时予以降脂、改善微循环及脑功能代谢等常规治疗。入院第2日16：25患者诉出现胸闷、气促，言语含糊症状较前加重，考虑卒中进展，暂停使用阿司匹林、氯吡格雷，改用盐酸替罗非班氯化钠注射液持续泵入，并行阿司匹林、氯吡格雷相关药物基因组学检测。入院第10日，基因检测结果回报：阿司匹林GP1BA、PTGS1、LTC4S检测结果提示抵抗风险低；氯吡格雷CYP2C19检测结果提示中间代谢，血小板抑制作用降低，残余血小板聚集率较高，心血管不良事件风险较高。临床药师根据基因检测结果建议药物改为阿司匹林肠溶片100mgpoqd联合替格瑞洛90mgp

5、obid。经过14d治疗，患者言语含糊显著改善、未有明显左侧肢体活动障碍，病情好转出院。出院后继续予以阿司匹林肠溶片100mgpoqd联合替格瑞洛片90mgpoqd治疗，共用21d（加上住院用药时间），随后改为阿司匹林100mgpoqd长期抗血小板。3抗血小板药物治疗方案分析及药学监护根据患者临床症状和辅助检查结果，急性脑梗死诊断明确，患者既往未有风湿性心脏病史、心房纤颤等心源性疾病，且根据TOAST分型，需考虑为大动脉粥样硬化型。国内外指南3-4推荐，对未接受溶栓治疗的急性脑梗死患者，应尽早予以抗血小板聚集药物治疗，有表1中适应证的可予以阿司匹林联合氯吡格雷治疗。临床药师认为患者为急性脑梗死

6、患者，NIHSS评分2分，且未接受溶栓治疗，予以阿司匹林、氯吡格雷联合治疗合理。同时临床药师为患者制订抗血小板药物治疗监护计划：患者诊断为急性脑梗死，具有诱发应激性溃疡的应激源，同时有抗血小板治疗的危险因素，因此临床药师告知患者服用双联抗血小板治疗的益处和风险，并密切监测患者是否有皮肤瘀斑、牙龈出血和胃肠道出血等不良反应。患者入院第2日下午，出现胸闷、气促，言语含糊症状较前加重，考虑为进展性脑梗死。虽然抗血小板治疗是目前临床治疗脑梗死的基本策略，然而有部分患者在使用抗血小板药物后仍可见病情进展或复发。上述现象需考虑两方面，一方面是现有抗血小板药物，如阿司匹林及噻吩吡啶类（氯吡格雷）未完全作用于

7、血小板聚集的所有信号通路5；另一方面，患者对阿司匹林或氯吡格雷存在药物抵抗。而血小板糖蛋白（glycoprotein，GP）b/a受体是血小板聚集及血栓形成的最终通路，其通过占据受体位点，使之不能与黏附蛋白结合，从而特异且快速抑制血小板聚集，其中替罗非班是国内应用最广泛的GPb/a受体拮抗剂6。替罗非班在动脉粥样硬化性脑血管疾病中临床应用专家共识5建议，对于动脉闭塞型的进展性缺血性脑卒中患者，替罗非班可有效改善其神经功能状态。该患者使用阿司匹林、氯吡格雷抗血小板治疗，仍发生进展性卒中，考虑可能存在阿司匹林、氯吡格雷抵抗，故临床药师建议暂停硫酸氢氯吡格雷片、阿司匹林肠溶片，加用盐酸替罗非班氯化钠

8、注射液持续泵入，并行阿司匹林、氯吡格雷药物基因组学检测，临床医师采纳。入院9d以来患者神经功能受损得到改善，疾病未再进展。入院第10日，药物基因组学检测结果回报：阿司匹林GP1BA、PTGS1、LTC4S检测结果提示抵抗风险低；氯吡格雷CYP2C19检测结果提示中间代谢，血小板抑制作用降低，残余血小板聚集率较高，心血管不良事件风险较高。研究报道提示，替格瑞洛自身具有活性，无需经肝脏代谢即可直接发挥疗效，同时该药受基因多态性的影响较小，其代谢产物活性与替格瑞洛相近，使其临床疗效进一步增强7。周丽娟等8研究发现，对氯吡格雷抵抗患者而言，替格瑞洛能明显降低血小板聚集率。Wang等9研究发现，予氯吡格

9、雷75mgd1（负荷剂量300mg）联合阿司匹林100mgd1（负荷剂量100300mg）治疗21d后改为氯吡格雷75mgd1（60d）相比，替格瑞洛90mgbid（负荷剂量180mg）联合阿司匹林100mgd1（负荷剂量100300mg）21d后改为替格瑞洛90mgbid（60d），可显著降低非致残性缺血性脑血管事件患者的血小板高反应性（RR0.4，95%CI0.280.56，P0.001）。多项高质量临床研究均证实，替格瑞洛联合阿司匹林能减少急性缺血性脑卒中患者90d内卒中再发及死亡风险10-14。2021AHA/ASA指南：卒中和短暂性脑缺血发作患者的卒中预防4推荐，24h内发生小卒中或

10、短暂性脑缺血发作或合并同侧颅内大动脉有30%的狭窄的患者，阿司匹林联合替格瑞洛30d可降低卒中复发风险。临床药师根据患者药物基因组学检测结果及相关循证学依据，并鉴于双抗30d会增加患者出血风险，建议抗血小板治疗方案改为阿司匹林肠溶片100mgpoqd联合替格瑞洛90mgpobid，继续服用10d后改为阿司匹林肠溶片100mgpoqd长期二级预防治疗，临床医师采纳。后临床药师对患者进行3个月随访，未发现有脑梗死复发及出血事件。4小结国内外指南推荐，发病在24h内的轻型缺血性脑卒中患者（NIHSS评分3分），可予阿司匹林与氯吡格雷联合治疗，疗程2190d，后改为阿司匹林或氯吡格雷进行二级预防。小动脉硬化进展