缺血与再灌注损伤

1、缺血与再灌注损伤缺血与再灌注损伤第1页一、问题提出 缺血是临床上常见一个病理过程。缺血一定时间和一定程度会引发组织细胞损伤。 临床上处理缺血性损伤标准是尽早恢复血流，使缺血组织器官重新得到氧、营养物并去除代谢产物。 临床上对缺血治疗伎俩开展，使许多疾病治疗提升到了一个新水平。 这些疗法都使对应器官组织经历了一个一样性质过程，缺血后重新恢复血流灌注。 及时地恢复血液灌流以减轻或防止缺血性损伤，原来就是治疗目标所在，而且大多数情况下也确实收到了显著疗效。但多年来发觉，在有些情况下恢复血流灌注后，缺血深入加重、器官功效愈加恶化。缺血与再灌注损伤第2页二、IR损伤概念 在缺血基础上，恢复血流后引发更为

2、严重损伤。缺血与再灌注损伤第3页三、临床和试验室依据 （一）临床 （二）试验室 1钙反常（calcium paradox） 1966年Zimmerman在研究心肌兴奋收缩时偶然发觉： 无钙生理溶液灌注大鼠离体心脏25分钟，再以正常含钙生理溶液灌注引发： (1)心严重功效障碍：心电消失；收缩停顿。 (2)心结构改变：收缩带形成（肌纤维过分收缩；肌节明暗带不清；粗细肌丝过分重合）；闰盘分离，肌膜破裂；细胞内钙大量沉积。 缺血与再灌注损伤第4页 (3)代谢改变：高能磷酸化合物耗竭；心肌酶、肌红蛋白、钾离子释出。 钙反常对组织细胞损伤程度与以下两点相关： 与无钙溶液灌注时间呈正相关； 与细胞内钙沉积呈

3、正相关。缺血与再灌注损伤第5页 2、氧反常（oxygen paradox） 1973年Hearse提出，在大鼠离体心脏为模型进行缺氧试验时发觉： 用缺氧灌注液灌流心脏一定时间后，再用富氧灌流液灌注时心肌损伤不 仅未能恢复，反而更趋加重。此现象即为氧反常。 这种现象陆续为多人证实。其功效、结构损伤类似钙反常，但不如钙反常那样急剧。 氧反常损伤程度与缺氧时间、灌流液温度和pH、重给氧时氧分压相关。缺氧时间长、温度、pH、氧分压越高，氧反常性损伤愈重。 缺血与再灌注损伤第6页四、影响原因 1、缺血时间 缺血时间过短或过长都不易发生再灌注损伤。 2、侧支循环 缺血后侧支循环易形成者，因可缩短缺血时间和

4、减轻缺血程度，不易 发生再灌注损伤。 3、需氧程度 对氧需求量高组织器官，如心、脑等易发生再灌注损伤。 4、再灌注条件 低压、低温、低pH、低钠、低钙溶液灌流，可使心肌再灌注损伤减轻， 心功效快速恢复。反之，可诱发或加重再灌注损伤。缺血与再灌注损伤第7页五、IR损伤发生机制（一）自由基作用 1、自由基概念与类型 （1）概念：是含有一个不配对电子原子、原子团和分子总称。 （2）类型 1）氧自由基 2）脂性自由基 3）其它 2、氧自由基生成增多机制 (1)黄嘌呤氧化酶形成增多 A缺血阶段次黄嘌呤生成过多和被去除降低； B再灌时胞内钙增加使XD转化为XO； C再灌时给氧过程产生氧自由基缺血与再灌注损

5、伤第8页（2）中性粒细胞形成氧自由基 2O2+NADPHNADP+2O2+H+ 2O2+NADHNAD+2O2+H+ SOD O2+O2+2H+H2O2+O2 MPO H2O2+Cl-+H+HOCl+H2O （3）线粒体电子泄漏 e- e-+2H+ e-+H+ e-+H+ O2 O2 H2O2 OH H2O H2O（4）儿茶酚胺自氧化缺血与再灌注损伤第9页3、自由基损伤作用 1）膜脂质过氧化 （1） 破坏膜正常结构，其液态性、流动性下降，通透性增加，细胞外钙内流增加。 （2）间接抑制膜蛋白功效，造成细胞肿胀和钙超载以及细胞信号转导功效障碍。 （3）激活磷脂酶C产生PG、TXA2和LTs，促再灌

6、注损伤。 （4）线粒体功效抑制，降低ATP生成。缺血与再灌注损伤第10页 2）蛋白质功效抑制 （1）酶巯基氧化 （2）离子通道功效抑制 （3）损伤肌纤维蛋白 （4）肌浆网钙转运蛋白受损，钙调整功效异常。 3）破坏核酸及染色体缺血与再灌注损伤第11页（二）钙超载 各种原因引发细胞内钙含量异常增多并造成细胞损伤和功效、代谢 障碍现象。严重者可造成 细胞死亡。 1、正常细胞钙转运模式 1）细胞膜电压依赖性钙通道；2）细胞膜钙泵；3）细胞膜钠钙交换；4）线粒体和肌质网储钙；5）胞浆结合钙；6）细胞膜结合钙。缺血与再灌注损伤第12页 2、细胞内钙超载机制 1）Na+Ca+交换异常 （1）细胞内高Na+对

7、Na+ Ca+交换蛋白直接激活； （2）细胞内高H+对Na+Ca+交换蛋白间接激活； （3）蛋白激酶C（PKC）活化对Na+Ca+交换蛋白间接激活。 2）生物膜损伤 （1）细胞膜损伤 （2）线粒体及肌浆网膜损伤缺血与再灌注损伤第13页 3、钙超载引发缺血再灌注损伤机制 1）线粒体功效障碍 2）激活磷脂酶 3）促氧自由基生成 4、肌原纤维过分收缩缺血与再灌注损伤第14页（三）白细胞作用 1、缺血再灌时白细胞增多原因 2、白细胞介导缺血再灌损伤机制 1）阻塞微血管 2）增加血管通透性 3）组织细胞溶解 4）产生氧自由基 3、白细胞在缺血再灌损伤中作用地位缺血与再灌注损伤第15页（四）无复流现象（n

8、o-reflow phenomenon） 1、概念：缺血组织恢复血流后，血流不但没有恢复而且引发了愈加严重缺血。 2、试验 3、产生原因(以心肌为例) 1）心肌细胞肿胀 缺血ATP膜Na+泵钠水在胞内潴留再灌时缺血区心肌细胞肿胀压迫微血管。 2）心肌细胞收缩 缺血心肌细胞收缩形成收缩带压迫微血管。 缺血与再灌注损伤第16页 3）血管内皮细胞肿胀 与1）相同。同时在再灌时产生氧自由基损伤血管内皮细胞膜，使钠水入内皮细胞而引发肿胀造成血管腔狭窄。 4）微血管堵塞 缺血使血管内血小板沉积、中性粒细胞聚集使微血管堵塞。 5）PGI2TxA2失平衡 血管内皮受损PGI2生成扩血管 缺血 和解血小板聚集作

9、用 血小板在血管内聚集TxA2生成血管 收缩 ,血小板强烈聚集， 缺血与再灌注损伤第17页（五）高能磷酸化合物缺乏 1、试验 2、产生原因 1）线粒体受损，氧利用障碍 缺血线粒体受损心肌细胞利用氧能力有氧代谢严重障碍再灌 时线粒体受损加重氧利用更降低。 2）ATP合成前体物质降低 ATP合成 前体物质在再灌时被冲洗出去，使心肌失去再合成高能磷酸化合物物质基础。 3）线粒体受损自由基产生过多 线粒体膜发生氧自由基诱发脂质过氧化使其受损。缺血与再灌注损伤第18页六、主要器官缺血再灌注损伤（一）心肌 1、试验与临床 2、表现 1）心律失常 2）舒缩功效障碍 3）生化代谢 4）结构改变缺血与再灌注损伤第19页（二）脑 1、试验与临床 2、表现 1）生化改变 2）脑电改变 3）结构改变 3、脑易发生缺血再灌注损伤原因 1）脑磷脂多 2）Fe2+多，转Fe2+蛋白 3）SOD、CatOH（三）肠 1试验与临床 2表现 主要为粘膜病变、吸收功效障碍、屏障功效降低，通透性增加。缺血与再灌注损伤第20页七、防治缺血再灌注损伤病理生理学基础（一）减轻缺血性损伤，控制再灌注条件 1、尽早恢复血流，尽可能缩短缺血时间。 2、注意再灌时低压、低流、低温。（二）改进缺血组织代谢 1、供给核苷类物质 2、供给ATP 3、应用氢醌、细胞色素C 4、磷酸己糖（1，6-二磷