慢性乙型肝炎抗病毒治疗的现状及

1、慢性乙型肝炎抗病毒治疗的现状及慢性乙型肝炎抗病毒治疗的现状及第1页2022/9/42慢性乙型肝炎抗病毒治疗现实状况及展望慢性乙型肝炎抗病毒治疗的现状及第2页2022/9/43内容摘要多年来慢性乙型肝炎（CHB）治疗发生了许多改变，包含病原治疗（抗病毒）、免疫调整、抗炎保肝、抗纤维化和对症治疗，其中抗病毒治疗是关键。当前获准用于治疗CHB 药品包含：干扰素-2b 、拉米夫定、阿德福韦酯、恩替卡韦、聚乙二醇干扰素-2a /-2b 和替比夫定。含有抗HBV 效能、当前正在进行临床试验或已在国外取得同意用于治疗CHB 药品包含：替诺福韦、恩曲他滨和替诺福韦恩曲他滨复合制剂（Truvada）。 慢性乙型

2、肝炎抗病毒治疗的现状及第3页2022/9/44目 录1、乙肝病毒复制影响 2、抗病毒治疗时机与适应症选择3、抗病毒治疗方案选择4、抗病毒治疗疗程选择5、核营类药品耐药问题6、核苷类药品安全性问题7、结 语附：乙型肝炎病毒试验诊疗与临床分析慢性乙型肝炎抗病毒治疗的现状及第4页2022/9/45乙肝病毒复制影响一、乙肝病毒连续复制是影响慢性乙型肝炎预后关键原因。慢性乙肝是一个进展性疾病，病毒复制是慢性乙肝疾病进展主要病因。研究显示，HBV DNA水平越高，发生肝硬化和原发性肝癌机率越高，HBV DNA水平越低，肝纤维化评分越好，发生肝硬化和原发性肝癌机率越低。提醒HBV DNA 水平预测乙肝病人预

3、后最主要风险因子。一项包含11893 例台湾男性调查研究（平均随访8.5年）显示，HBeAg 和HBsAg均阳性患者，其HCC （肝细胞癌）累积发生率显著高于单纯HBsAg 阳性或二者均阴性人群（图1）。慢性乙型肝炎抗病毒治疗的现状及第5页2022/9/46图1 情况与肝细胞癌关系慢性乙型肝炎抗病毒治疗的现状及第6页2022/9/47一项台湾队列研究对3851 例HBsAg 阳性者进行了长达13 年随访，结果显示，HBV DNA 水平105者，肝细胞癌累积发生率就越高。提醒HBV DNA 高负荷是肝癌发生主要相关原因（图2）。慢性乙型肝炎抗病毒治疗的现状及第7页2022/9/48所以，当前AA

4、LSD、EASL、APARSL以及我国乙肝治疗指南都把最大程度地长久抑制HBV DNA复制或去除HBV 作为慢乙肝抗病毒治疗目标，从而减轻肝细胞炎症坏死及肝纤维化，延缓解阻止疾病进展，降低和预防肝脏失代偿、肝硬化、HCC 及其并发症发生，从而改进生活质量和延长存活时间。二、抗病毒治疗时机就当前抗病毒药品疗效而言，把最大程度地长久抑制HBV DNA 复制作为首要目标，大约7090接收治疗慢乙肝患者能够到达此目标，把HBeAg阴转或血清学转换作为第二目标，约2040左右接收治疗患者可能到达，把HBsAg阴转慢性乙型肝炎抗病毒治疗的现状及第8页2022/9/49 或血清学转换或彻底消除HBV作为终极

5、目标，其可能到达机率大约10左右。为了尽可能到达慢乙肝抗病毒治疗很好疗效，怎样优化抗病毒策略是临床医师必须认真研究问题。优化策略主要包含：治疗时机与适应症选择、治疗方案选择、怎样监测应答和耐药、以及疗程确实定。 慢性乙型肝炎抗病毒治疗的现状及第9页2022/9/410抗病毒治疗时机与适应症选择理论上全部慢性HBV 感染者都应接收抗病毒治疗。但实际上，当前临床上使用抗病毒药品对于HBV 携带者（即肝功效一直正常慢性HBV 感染者）疗效均不佳，且存在价格昂贵、变异和耐药以及长久安全性未明等风险，因而普通都把这些处于免疫耐受期慢性HBV 感染者排除在治疗适应症之外。另外，研究发觉40岁前实现HBeA

6、g血清学转换患者肝硬化发生率显著降低（图3）。慢性乙型肝炎抗病毒治疗的现状及第10页2022/9/411图3 HBeAg 血清学转换年纪与肝硬化发生关系慢性乙型肝炎抗病毒治疗的现状及第11页2022/9/412由此，抗病毒治疗适应症和时机选择就变得十分主要了。当然，伴随科技进步，未来可能研发出新、疗效更为强大、适合用于全部慢性HBV 感染者药品，因而全部HBV 携带者都是潜在治疗对象。依据我国外乙肝治疗指南条件，以下能够作为抗病毒治疗适应症：血清HBV DNA 高ALT异常老年、活动性炎症或活体组织学检验中发觉高度纤维化、肝硬化临床证据ALT或HBV DNA处于临界值：监测，假如连续存在，考虑

7、肝活检处于免疫耐受期慢性HBV 感染者，尤其是年轻者，普通不推荐进行抗病毒治疗。可先对其进行监测，待出现治疗指征后再开始治疗。必要时可进行慢性乙型肝炎抗病毒治疗的现状及第12页2022/9/413 肝组织活检，假如存在活动性炎症或纤维化，则应进行治疗。对于有乙肝家族史免疫耐受期慢性HBV 感染者，尤其是家族中多发肝硬化或肝癌者，预计其在未来102O年间发生肝硬化或肝细胞癌风险极高，应考虑给予治疗。慢性乙型肝炎抗病毒治疗的现状及第13页2022/9/414抗病毒治疗方案选择慢乙肝抗病毒治疗是一个长久过程。所以从长久治疗需要考虑，平衡长久利益（抗病毒效能和应答持久性）与风险（副作用和耐药性），以及

8、经济承受力和患者依从性是非常主要。当前获批用于慢乙肝抗病毒治疗二大类药品各有优缺点（表1) ，应依据患者详细病情来选择，实施个体化治疗方案。表1 二类抗乙肝病毒药品比较慢性乙型肝炎抗病毒治疗的现状及第14页2022/9/415慢性乙型肝炎抗病毒治疗的现状及第15页2022/9/416普通而言，在抑制HBV DNA 方面，干扰素疗效不如核苷类似物，但干扰素联合应用拉米夫定能促进病毒抑制。在HbeAg血清学转换方面，聚乙二醇化干扰素应答率最高，且停药后可深入升高，但联合拉米夫定并不增加血清转换率。假如选择基线高ALT（基线ALT510 xULN 以内）和低HBV DNA （1010）亚洲病人，PE

9、G-IFN-alfa-2a 治疗后HbeAg血清学转换率可达36 一52 % ，且其中有10左右患者可实现HbsAg 阴转或血清学转换。这是当前其它抗病毒药品都达不到。所以，假如初治患者年纪较轻（40岁以内）、基线ALT510 xULN以内）、HBV DNA1010 、无其它慢性疾病、且对干扰素耐受良好，应首选干扰素治疗。假如经济条件能够承受，应首选聚乙二慢性乙型肝炎抗病毒治疗的现状及第16页2022/9/417 醇化干扰素。当患者存在干扰素治疗无效、不能耐受干扰素、含有干扰素使用禁忌症、年纪偏大、肝功效失代偿等情况时，就要选择核苷类药品治疗。因为核苷类似物服药期通常超出1 年，即使长疗程治疗

10、可在一定程度上增加HbeAg血清转换率，比如：阿德福韦酯治疗5 年后，其HbeAg血清转换率可达48，假如选择适当患者（基线ALT2xULNHbeAg阳性患者），替比夫定治疗104 周时HbeAg 血清转换率可达36%，但伴随治疗时间延长，这些药品引发变异和耐药问题是影响其长久应用主要原因。即使恩替卡韦耐药率最低（5 年数据显示其耐药率仅1.2%)，但长疗程治疗并未显著增加其HbeAg 血清转换率。慢性乙型肝炎抗病毒治疗的现状及第17页2022/9/418所以，对于初治患者，最好选择强效、低耐药、安全性好药品。为了降低耐药风险，应注意核苷类药品早期应答情况，即：阿德福韦酯治疗6 12 个月、拉

11、米夫定替比夫定恩替卡韦治疗36个月应答情况。如早期应答不理想，应及时调整改疗方案，加用第二种药品或换用其它抗病毒药品，以提升疗效，防止或降低耐药风险。慢性乙型肝炎抗病毒治疗的现状及第18页2022/9/419抗病毒治疗疗程选择 开始抗病毒治疗以后，临床医生就面临着疗程选择问题，即何时停顿治疗。这必须依据选择药品和患者详细情况而定。1 干扰素干扰素免疫调整效果在治疗停顿后仍连续存在，即所谓后效应。但干扰素需要注射给药，副作用较多，且费用较高。对于干扰素耐受性及应答均很好HBeAg 阳性患者：常规干扰素疗程普通主张为1824个月，聚乙二醇化干扰素alfa-2a 疗程普通为1218个月，也有主张更长

12、疗程者。慢性乙型肝炎抗病毒治疗的现状及第19页2022/9/420对于干扰素耐受性及应答均很好HBeAg 阴性患者：常规干扰素疗程普通主张使用最少24个月，聚乙二醇化干扰素alfa-2a 疗程为18个月以上，是否更长疗程疗效更加好，当前尚无定论。对于干扰素耐受性良好，且发生HBeAg阴转或血清学转换患者，宜继续巩固治疗6个月以上。2 核苷类药品核苷类药品病毒抑制效应多数在治疗停顿后消失，仅在少数患者可维持应答。所以，核苷类药品治疗终点极难制订，普通应依据患者详细情况而有所不一样。普通而言，病毒学应答越早，即在治疗开始后1224 周内出现HBV DNA阴转和或HBeAg血清学转换者，其远期疗效也

13、很好，停药后病情反弹率较低。慢性乙型肝炎抗病毒治疗的现状及第20页2022/9/421HBeAg 阳性患者：当患者出现HBeAg 血清转换后继续给予核苷类药品巩固治疗12个月以上，7090患者可到达持久病毒抑制，假如患者只出现HBV DNA 阴转而无HBeAg 消失，则90 患者将出现病毒复发和肝炎病情反弹风险。所以，当前HBeAg 阳性患者治疗终点推荐为HBeAg 血清学转换。但即使如此，仍有个别患者可发生HBV DNA 再复制或病情反弹。所以，HBeAg 血清学转换是否是核苷类似物治疗理想终点，当前仍无定论。要不发生变异和耐药就应终生使用。HBeAg 阴性患者：不一样乙肝治疗指南都认为HB

14、eAg 阴性患者核苷类药品治疗时间比HBeAg 阳性患者应更长，当前对HBeAg 阴性患者治疗终点推荐为HBeAg消失。但HBeAg 阴性患者接收核慢性乙型肝炎抗病毒治疗的现状及第21页2022/9/422 苷（酸）类似物治疗5 年，到达HBsAg 消失可能性约为5。所以，HBeAg阴性患者只要不发生HBsAg 阴转或血清学转换，就应继续治疗。当然，应答不好或发生变异耐药者另当别论。已发生肝硬化患者：治疗终点尚不清楚。对于失代偿性肝硬化者，普通推荐终生治疗。慢性乙型肝炎抗病毒治疗的现状及第22页2022/9/423核苷类药品耐药问题耐药问题是影响核苷类药品抗病毒疗效主要原因。与耐药相关主要原因

15、包含：病毒原因、宿主原因和治疗原因。病毒原因包含：HBV 高复制率、HBV 复制过程中逆转录酶缺乏校正功效、以及现有抗病毒药品都对HBVcccDNA 没有作用，这三个原因决定了HBV 耐药是必定。宿主原因包含：年纪、依从性等。治疗原因包含：治疗时机和适应症选择、药品选择及治疗方法等。因为核苷类药品作用机制是抑制乙肝病毒复制，因而停药后都有不一样程度病情反弹，故当前倾向于延长治疗时间。但伴随治疗时间延长，这类药品都会引发出现不一样程度病毒变异和耐药。依据当前临床慢性乙型肝炎抗病毒治疗的现状及第23页2022/9/424 研究资料，在核苷类似物初治患者中，拉米夫定耐药率最高，治疗l 年后为1530

16、, 5 年后可高达70 % ；替比夫定耐药率次之，l年后为4% , 2 年后为922 ；阿德福韦酯耐药率较低，但治疗5 年后仍可达30；恩替卡韦耐药率最低，5 年后大约1.2 。而拉米夫定耐药患者，再接收恩替卡韦治疗，其耐药率可大大提升，恩替卡韦治疗2 、3 、4 年后耐药率分别为11 、27 和39 。这是因为拉米夫定、替比夫定和恩替卡韦都有M204V/I和L180M 变异位点，存在交叉耐药情况（表2）。只有阿德福韦酯与它们没有交叉耐药位点。所以，当这三个药品中任何一个药品发生耐药时候，均不或改用任何其它二个药品，只能选择阿德福韦酯、替诺福韦或者干扰素。 慢性乙型肝炎抗病毒治疗的现状及第24

17、页2022/9/425表2 当前临床使用核苷类药品耐药位点慢性乙型肝炎抗病毒治疗的现状及第25页2022/9/426核苷类药品安全性问题核苷类似物安全性很好，副作用较为罕见。临床研究显示，拉米夫定、阿德福韦酯、恩替卡韦和替比夫定不良事件发生率与抚慰剂相同。即使在治疗HIV患者文件报道表明拉米夫定可安全用于妊娠早期（前3个月）妇女，但当前普通不推荐核苷类药品用于妊娠妇女，因为妊娠妇女是否可接收核苷类似物治疗仍需深入研究。阿德福韦酯在剂量为10mg时，肾毒性发生率罕见，5年连续治疗中肾毒性发生率仅为3。但在失代偿肝硬化或肝移植患者，肾毒性发生率增加，可能与合并使用了其它含有肾毒性药品或发生肝肾综合

18、征相关。 慢性乙型肝炎抗病毒治疗的现状及第26页2022/9/427替比夫定偶有肌病或周围神经炎病例汇报，尤其是与干扰素联合应用时发生率较高。所以普通不推荐二者联合应用。动物试验显示接收较高剂量恩替卡韦（3040倍）含有致癌作用，即使不能代表与人类相关性，但值得警觉。总之，即使当前资料均提醒核苷类药品安全性很好，但许多药品毒副作用是在进入临床使用多年后才显现出来。伴随核苷类药品在临床使用越来越普及、时间越来越长，其造成病毒基因变异和耐药情况，其对人体生殖影响、对人体健康影响，其与其它药品相互影响等等，都是值得咱们临床医师注意和警觉。慢性乙型肝炎抗病毒治疗的现状及第27页2022/9/428结

19、语即使迄今HBV 抗病毒治疗取得重大进展，但治疗时机和适应症选择、治疗方案选择、治疗疗程确实定、耐药问题等等均需要每一个临床医生慎重考虑、三思而行。以使患者取得最正确疗效、尽可能躲避治疗带来风险，无愧于医生职责。以下几点尤其值得引发重视：除非有适应症，不要随意使用抗病毒药品，尤其是核苷类似物。慎重选择抗病毒药品，个体化方案。对于疗效欠佳或出现耐药患者，后续抗病毒药品选择尤其主要。多药耐药者应停用全部抗病毒药品，有条件者可做多靶位基因检测，找出变异位点。护肝治疗一段时间，等候时机。慢性乙型肝炎抗病毒治疗的现状及第28页2022/9/429最新美国乙肝治疗指南慢性乙肝（CHB）治疗目标 主要目标：

20、尽可能地降低和保持血清HBV DNA在最低水平（即HBV DNA连续抑制），到达肝脏疾病缓解1、2。 最终目标：预防疾病进展为肝硬化、肝衰竭及 HCC 1、2。慢性乙型肝炎抗病毒治疗的现状及第29页2022/9/430美国乙肝治疗指南对HBeAg阳性、 HBeAg阴性慢性乙肝患者治疗推荐 美国消化学会慢性乙肝治疗规范1 AASLD指南.不需要治疗 HBV DNA ALT2ULN 观察:当ALT升高后考虑治疗 .每6-12个月监测一次 ALT正常 20,000 IU/ML 对于40岁,ALT连续升高,介于正常值和2倍.有显著组织学病变患者考虑治疗 ( 105COPIES/ML) ULN之间,或有

21、HLL家族史者考虑肝活检 肝活检显示组织学中有重度炎症或显著纤维.考虑肝活检,尤其是年纪35-40岁者 ALT正常 HBeAg阳性 化需治疗 如出现病变或ALT升高则治疗 观察3-6个月,如无自发e抗原消失则治疗 HBV DNA ALT2ULN 代偿期治疗前考虑肝活检 20,000 IU/ML HBV DNA 20,000 IU/ML 如出现黄疸或肝脏代偿马上治疗.ADV,ETV或pegIFN-a 是优先选择 (105COPIES/ML) ( 105COPIES/ML) 可用于初始治疗药品:IFN-a /pegIFN-a , 一线药品 ALT升高 LVD, ADV,ETV或LDT.如HBV D

22、NA 水平很高,ADV或ETV LVD和LDT因为高耐药率不推荐优先选择应比pegIFN-a优先使用 IFN-a无应答或有禁忌者换用ADV/ETV ALT1ULN HBV DNA IU/ML 观察,假如HBV DNA 或ALT升高则治疗.不需要治疗 HBV DNA (104 COPIES/ML) .每6-12个月监测一次 ALT正常 IU/ML .有显著组织学病变患者考虑治疗 ( IU/ML 考虑肝活检,显示有中重度炎症或显著纤 (104 COPIES/ML) 维化则治疗.考虑肝活检,如出现病变或ALT升 ALT正常 HBeAg阴性 高则治疗 HBV DNA IU/ML ALT2ULN IFN

23、-a /pegIFN-a , LVD, ADV,ETV或LDT.ADV,ETV或pegIFN-a 是优先选择 ( 104 COPIES/ML) HBV DNA 20,000 IU/ML 初始治疗 一线药品 ALT升高 ( 105COPIES/ML) LVD和LDT因为高耐药率不推荐优先选择.长久治疗需选择口服药品 IFN-a无应答或有禁忌者换用ADV/ETV 慢性乙型肝炎抗病毒治疗的现状及第30页2022/9/431美国乙肝治疗指南对慢性乙肝肝硬化患者治疗推荐.能够选择治疗或者观察 HBV DNA IU/ML HBV DNA可测,但 .考虑治疗 .治疗优先选择ADV或ETV (104 COPI

24、ES/ML) IU/ML ( IU/ML .治疗,LVD(或LDT), ADV,.需要长久治疗,能够选择 (104 COPIES/ML) (104 COPIES/ML) ETV可用于初始治疗; LVD 联合治疗 和LDT因为高耐药率不推 荐优先选择 .LVD(或ETV)+ADV 不论HBV DNA或200 IU/ML HBV DNA不可测 .接收肝移植 联合治疗 (或 103 COPIES/ML).需要长久治疗 失代偿肝硬化.等候肝移植 .接收肝移植,与移植中心 HBV DNA可测 协调治疗,优先选择LVD (或LDT)+ADV,ETV LVD1、2和LDT2因为高耐药率不推荐优先选择慢性乙型

25、肝炎抗病毒治疗的现状及第31页2022/9/432美国乙肝治疗指南内容精选慢性乙型肝炎抗病毒治疗的现状及第32页2022/9/433乙型肝炎病毒试验诊疗与临床分析一、乙肝免疫学指标检测意义临床上常将HBsAg 、HBeAg 、抗-HBc 三项阳性称之为“大三阳”。这类患者病毒复制活跃，传染性强。多见于急性肝炎、慢性肝炎、肝硬化、乙肝潜伏期、无症状乙肝表面抗原携带者。临床表现错综复杂，在每个个体中都有其固有特征。诊治需综合判断，采取不一样办法。HBsAg 、抗-HBe 和抗-HBc 三项阳性就叫做“小三阳”。这类患者病毒复制基础处于低水平，传染性较弱，临床大多表示疾病在好转。不过，临床上“小三阳

26、”也常出现各型慢性肝炎、肝硬化者，这可能是因为体内病毒出现不停变异，原产生抗体不能阻止慢性乙型肝炎抗病毒治疗的现状及第33页2022/9/434 病毒复制，或感染了其它亚型乙肝病毒，或体内猛烈免疫紊乱，对这类患者需深入深人全方面诊治。多年来又在乙肝表面抗原中分离出前S1 抗原与对应前S1 抗体、前S2 抗原与前S2 抗体，通称“三对半”、“四对半”；在临床上阳性多见于慢活肝病人。二、HBV DNA 检测意义HBVDNA 称为乙肝病毒脱氧核糖核酸。病毒从结构上分为两类一类是RNA 病毒（核糖核酸病毒），另一类是DNA 病毒（脱氧核糖核酸病毒），乙肝病毒属于后者。病毒与细菌不一样，细菌体内含有两种

27、核酸（RNA 和DNA ) ，而病毒体内只含有一个核酸，或RNA 或DNA 。核酸是病毒关键个别、病毒慢性乙型肝炎抗病毒治疗的现状及第34页2022/9/435 基因都在这里，没有核酸，病毒就不能复制。所以，检测HBVDNA 是判断乙肝病毒有没有复制“金指标”。其临床意义以下：1 假如乙肝病人是“小三阳”，普通说这是乙肝病毒进入非复制状态，传染性消失或很低，病情也应该趋于稳定。但实际情况并非如此，有时病人转氨酶依然重复波动，甚至出现黄疽，经检测HBVDNA 发觉其为阳性，说明病毒仍复制活跃、病情不稳定与乙肝病毒活跃相关。“小三阳”乙肝因其HBeAg 阴性，医生应考虑病毒是否发生变异，因为病毒“

28、变异”造成，故也称“异型乙型肝炎”。对此型乙肝不能掉以轻心，病情可能更重。 慢性乙型肝炎抗病毒治疗的现状及第35页2022/9/4362 在检测病人“二对半”时，仅发觉其中1 项阳性，如HBsAg 阳性或单一抗-HBC 阳性，这并不能说明病人体内病毒有没有复制，必需检测HBVDNA，一旦阳性、就可必定仍有病毒复制、也有传染性。3 有一些肝炎病人“二对半”5 项全部阴性，甚至甲、丙、丁、成型肝炎病毒标志物也是阴性，但病人转氨酶却很高，有黄疽，肝功效损伤显著、这是怎么回事呢？经过测HBVDNA 后，可能发觉为阳性，就此可断定这种肝炎叫“慢性隐匿性乙肝”，在不明原因肝炎中，这类型肝炎约占3060。4

29、 有乙肝病人竟被检测到抗-HBS ，这是保护性抗体，它阳性说明感染结束，但为何病人病情依旧，并无好转迹象？如HBVDNA 阳性，问题又处理了，这叫 “抗-HBS 阳性乙肝”。慢性乙型肝炎抗病毒治疗的现状及第36页2022/9/437三、 HBV cccDNA 定量检测意义乙肝病毒（HBV ) cccDNA 全称是乙肝病毒共价闭合环状DNA ，是乙肝病毒前基因组RNA 复制原始合成模板，是乙肝病毒连续感染关键原因，也是乙肝病毒复制“发动机”，即使其含量较少，每个肝细胞内只有约550个拷贝，但对于乙肝病毒复制以及感染状态建立含有十分主要意义。HBVcccDNA 是乙肝病毒复制最特异指标，其灵敏性和

30、准确性都要超出当前常见HBVDNA 检测。以往最为权威检测乙肝病毒指标是HBVDNA ，不过临床和试验发觉，一些乙肝病人血液检验HBVDNA已经呈阴性，不过病情并未缓解，患者病毒复制并未停顿，原因在于患者病毒关键“发动机”并未捣毁。要想真正了解乙肝病毒复慢性乙型肝炎抗病毒治疗的现状及第37页2022/9/438 制情况、传染性和抗病毒治疗效果，最为权威指标应该是HBVcccDNA ，乙肝治疗只有去除了细胞核内cccDNA ，才能彻底消除乙肝患者病毒携带状态。当前经过抽血化验检测出外周血单个核细胞内和肝组织HBVcccDNA ，这么能够防止和克服以往乙肝病毒指标检测不足，cccDNA 检测是当前

31、诊疗乙肝病情和判断疗效最有潜力和价值指标。检测HBVcccDNA 有以下意义：1 . cccDNA 可作为评价抗乙肝病毒药品新指标。当前临床上评价干扰素、核苷类似物这些抗乙肝病毒药品疗效，主要依靠检测乙肝病毒e 抗原和乙肝病毒DNA水平高低、肝功效改变情况以及肝组织病理学改变等，这些指标对临床医师判断患者病情而言非常主要和实用，也是临床医师选取抗乙肝 慢性乙型肝炎抗病毒治疗的现状及第38页2022/9/439 病毒药品依据。然而对于乙肝治疗是否取得实质性结果，乙肝病毒是否真正得到抑制，尚缺乏可靠指标；对于乙肝患者何时停用抗病毒药品、停用抗病毒药品后乙肝病毒是否会重新复制活跃造成乙肝复发，则缺乏

32、客观而有效指标。开展外周血及肝细胞内HBVcccDNA 动态定量监测能够处理这个问题。治疗前后肝细胞内HBVcccDNA含量改变应该纳入到抗乙肝病毒药品评价指标体系中来，从一定意义上说，只有能够彻底去除HBVcccDNA 药品，才能算是真正“有效”抗病毒药品。2 检测HBVcccDNA 可作为评价抗乙肝病毒是否能感染肝外组织客观指标之一。乙肝病毒不但仅是一个嗜肝病毒，它也有一定泛嗜性，一些肝外慢性乙型肝炎抗病毒治疗的现状及第39页2022/9/440 组织中也叫检测到乙肝病毒DNA ，如肾脏、胰腺以及外周血单个核细胞（PBMC）等。经过对人体其它组织器官cccDNA 检测，能够了解到肝外组织乙

33、肝病毒感染情况。3 检测HBVcccDNA 可评价乙肝患者病情和传染性大小。临床研究发觉，70以上中度或重度乙肝患者血清cccDNA都呈阳性，说明乙肝患者病情轻重和乙肝病毒复制强弱有一定关系。从理论上推测，当肝脏组织处于炎症活动阶段时，存在于肝细胞胞质和线粒体中转氨酶等酶类在肝细胞被破坏时能释放到血液中，那么存在于肝细胞核内cccDNA 分子在肝细胞变性、坏死时应该也能够释放到血液中，而且病情越严重、变性坏死细胞越多，对于同一位患者而言，在某一时间段内，其血液中cccDNA 水平应该也对应地越高。所以HBVcccDNA 水平对判断病情有意义。当前经过肝慢性乙型肝炎抗病毒治疗的现状及第40页20

34、22/9/441 活检来监测乙肝患者肝组织中cccDNA 水平改变存在着一定困难，因而监测外周血cccDNA 动态改变，更含有现实意义。四、HBV序列分析意义HBV 感染临床治疗不能仅限于野生型病毒。详细病人病毒类型分子信息显然是很主要，也是临床个体化治疗实现基础。多年研究表明，对乙型肝炎核酸测序分析很可能成为常规病毒药品基因组学“金标准”，它是一个准确、有效技术，能为慢性HBV 感染病人实施治疗及管理提供关键分子信息。1.HBV 耐药突变点检测意义：在卫生部和中华医学会领导下，由中华医学会肝慢性乙型肝炎抗病毒治疗的现状及第41页2022/9/442 病学分会和中华医学会感染病学分会，中国肝炎

35、防治基金会联合制订慢性乙肝防治指南已经公布。该指南中明确指出慢性乙型肝炎治疗主要包含抗病毒、免疫调整、抗炎保肝、抗纤维化和对症治疗，其中抗病毒治疗是关键，只要有适应症，且条件允许，就应进行规范抗病毒治疗。伴随抗病毒药品治疗广泛开展，病毒变异和耐药株在不停出现，即使是对同一个药品，不一样耐药病人，变异位点也能够是不一样。如：常见拉米夫定治疗中产生耐药株包含v173L , L18OM 和M2O4I/V。同其它方法相比，基因序列测定，在技术上和经济上含有显著优势。首先，基因序列测定是公认分型和突变检测金标准。其次，基因序列测定检测是易突变区域完整序列，医生可依据病人对药慢性乙型肝炎抗病毒治疗的现状及

36、第42页2022/9/443 物应答情况与基因序列进行横向和纵向比较，从而确定病原体类型和相关耐药突变，可作出及时准确分析和治疗，并有可能发觉新未报道耐药突变。现在新治疗药品不停涌现，新耐药位点也不停被报道。因为基因序列分析法检测是易突变区完整序列，对于已报道属于被测区新点突变，医生能够直接与原测序结果进行对比，指导用药和后续治疗，无需再重新研发设计新试剂，从而极大节约了社会资源。 2 . HBV基因型分型检测意义：相关研究表明，HBV 基因有着各种类型，不一样基因型之间存在着致病性上差异，据了解，当前我国外传统临床诊疗方法无法检测病毒基因型，以致于难以全方面快速地反应HBV在患者体内感染慢性

37、乙型肝炎抗病毒治疗的现状及第43页2022/9/444 情况，在临床上会表现为漏诊、盲日用药和延误治疗。当前，按HBV基因组核苷酸序列将HBV 分为A-F6 型，其中A型主要见于北欧，B型和C型见于东亚和远东，D型见于世界各地，但以地中海区域、近东、中东和南亚多见，E 型主要见于撤哈拉沙漠以南西部地域，F型主要见于美州人，G型发觉于法国和美国。我国A,B,C,D等4 个基因型都存在，北方城市以基因C 型流行为主，由北方至南方，基因B 型感染率逐步增高，深圳基因B 型和C 型感染率百分比相当，少数民族地域基因D 型有较高感染率，西藏则以D 型为主不一样基因组可能有不一样致病性在台湾1 个调慢性乙型肝炎抗病毒治疗的现状及第44页2022/9/445 查中检测了100 例无症状HBV携带者和170 例组织学证实为慢性乙型肝炎肝细胞癌患者，结果表明C 型在迁延性HBV 感染免疫去除阶段滞留较长时间，而且造成较重肝脏炎症损害；而B 型病毒感染和50 岁患者较早发生肝癌